Badanie wpływu kwasu acetylosalicylowego na przebieg ciąży i

Badanie wpływu kwasu acetylosalicylowego na przebieg ciąży i

&ARM0RZEGL.AUK†
"ADANIEWPŒYWUKWASUACETYLOSALICYLOWEGO
NAPRZEBIEGCI’˜YIROZWÌJPŒODUSZCZURZEGO
%FFECTOFACETYLSALICYLICACIDONPREGNANCYANDEMBRYOGENESIS
OFTHERATFOETUS
-AGDALENA7YSZYÊSKA%WA3ZAFLARSKA†3TOJKO-IROSŒAW0ARTYKA
!LEKSANDRA-OxDZIERZ%DYTA+OKOSZKA!NNA2ZEPECKA†3TOJKO*ERZY3TOJKO
+ATEDRAI:AKŒAD0ATOLOGII7YDZIAŒ&ARMACEUTYCZNYZ/DDZIAŒEM-EDYCYNY,ABORATORYJNEJ
gL’SKIEGO5NIWERSYTETU-EDYCZNEGOW+ATOWICACH
:AKŒAD(IGIENY"IOANALIZYI"ADANIAgRODOWISKA7YDZIAŒ&ARMACEUTYCZNY
Z/DDZIAŒEM-EDYCYNY,ABORATORYJNEJgL’SKIEGO5NIWERSYTETU-EDYCZNEGOW+ATOWICACH
+ATEDRAI:AKŒADˆYWNOuCIIˆYWIENIA7YDZIAŒ&ARMACEUTYCZNY
Z/DDZIAŒEM-EDYCYNY,ABORATORYJNEJgL’SKIEGO5NIWERSYTETU-EDYCZNEGOW+ATOWICACH
Streszczenie
Ciąża jest okresem wymagającym znacznej ostrożności
w zakresie stosowanych leków. Każdy przyjmowany
przez ciężarne kobiety lek niesie za sobą potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu poprzez działanie teratogenne,
mutagenne, onkogenne. Wrażliwość płodu na ksenobiotyk
determinowana jest brakiem mechanizmów detoksykacyjnych oraz podatnością materiału genetycznego zarodka na
mutacje prowadzące do wystąpienia wad i anomalii rozwojowych. Związkiem negatywnie wpływającym na płód
jest kwas acetylosalicylowy uznany przez WHO za standardowy związek o działaniu embriotoksycznym. Jako
model do badań nad embriotoksycznością wykorzystano
ciężarne samice szczura Wistar. Samice podzielono na
dwie grupy- kontrolną K przyjmującą sondą dożołądkową sól fizjologiczną i doświadczalną D otrzymującą kwas
acetylosalicylowy. Dla określenia wpływu, jaki badany
związek wywiera na przebieg ciąży oraz rozwój płodu
dokonano pomiarów morfologicznych oraz przeprowadzono badania sekcyjne płodów oraz matek. Uzyskane w
trakcie eksperymentu wyniki pomiarów morfometrycznych i danych hodowlanych wskazują na embriotoksyczne działanie kwasu acetylosalicylowego wynikające
z narażenia prenatalnego.
Słowa kluczowe: embriotoksyczność; kwas acetylosalicylowy; ciąża; płód
Abstract
Pregnancy is a period of time which requires an increased
amount of care with regards to taking medicines. Each
medicine taken by a pregnant woman carries with itself
a potential risk of damaging the foetus through teratogenic, oncogenic and mutogenic properties. The foetus`
sensitivity to xenobiotic determined is by a lack of detoxifying mechanisms and susceptibility of embryo`s genetic material to mutations, leading to defects and developmental anomalies. The substance with a negative effect
on the foetus is acetylsalicylic acid, which is recognised
by the WHO as a standard substance with embryotoxic
properties. The embryotoxic research was carried out
on pregnant females of Wistar Rats. The females were
divided into two groups, a control group called K, subjected to a saline solution being pumped through a stomach probe and an experimental group called D, receiving
acetylsalicylic acid. To determine the influence of the
researched substance on pregnancy and development of
the foetus morphological measurements were taken and
postmortem examinations carried out on the foetuses and
their mothers. The results of the morphometric measurements obtained during the research and information provided by breeders clearly indicate embryotoxic properties
of acetylsalicylic acid resulting from prenatal exposure.
Key words: embryotoxicity, acetylsalicylic acid, pregnancy, fetus
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
'˜ ւ
Życie człowieka we współczesnym świecie, a więc i stan
jego zdrowia są ściśle związane ze środowiskiem zewnętrznym, jak również powszechnym stosowaniem preparatów
farmakologicznych. Części składowe leków mogą stanowic
związki niebezpieczne dla organizmu, odpowiedzialne ze
szereg efektów niepożądanych. Najbardziej wrażliwy na
działanie substancji toksycznych jest organizm ciężarnej
matki i rozwijający się w jej łonie płód. Coraz więcej uwagi
poświęca się, zatem badaniom dotyczącym wpływu ekotoksyn na stan zdrowia matki oraz prawidłowy rozwój i morfologię płodu. Podyktowane jest to stale wzrastającą liczbą
notowanych wad wrodzonych u noworodków, co nierzadko
może być wynikiem niewłaściwego, czy też niekontrolowanego przyjmowania leków przez ciężarne, bowiem każdy
przyjmowany w tym okresie lek niesie za sobą potencjalne
ryzyko uszkodzenia płodu poprzez swoje działanie teratogenne, mutagenne czy onkogenne [1,2].
Duża wrażliwość płodu na działanie ksenobiotyków wynika z braku wykształcenia niezbędnych mechanizmów detoksykacyjnych oraz z faktu, iż łożysko nie stanowi szczelnej bariery dla środków farmakologicznych. Pod wpływem
ksenobiotyków materiał genetyczny płodu może ulegać
uszkodzeniem, czego następstwem jest wystąpienie aberracji chromosomalnych i wad rozwojowych manifestujących
się nieprawidłowościami w budowie i funkcjonowaniu poszczególnych narządów czy układów [3-5].
Wśród związków negatywnie wpływających na rozwój
płodu znajduje się kwas acetylosalicylowy. Zgodnie z definicją,
embriotoksyczność oznacza zdolność substancji chemicznej
do wywołania u potomstwa patologicznych zmian będących
wynikiem narażenia matki na daną substancję w początkowym
okresie trwania ciąży, czyli od poczęcia do stadium płodowego
[1,5]. Zagrożenie związane z przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego przez kobiety w ciąży wynika z faktu, iż jest to
lek, który z łatwością przenika barierę łożyskową i może podlegać kumulacji w organizmie płodu. Nawet kilkudniowe jego
stosowanie przez ciężarne kobiety powoduje wyraźne działanie
w stosunku do płodu. Rezultatem tego mogą być obserwowane
zaburzenia prowadzące nawet do obumarcia płodu [6,7].
Mając na uwadze powyższe uwarunkowania obecnie
dynamicznie rozwijającą się nauką jest farmakologia okresu
perinatalnego, która wywiera coraz większy wpływ na taktykę postępowania w sytuacjach powikłań ciąży i porodu.
- R–l-tŸlŸuR |J¬Ÿ
Eksperyment na zwierzętach po uzyskaniu zgody Okręgowej Komisji Etyki ds. Doświadczeń na Zwierzętach przeprowadzono w Centrum Medycyny Doświadczalnej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, natomiast
badania prowadzono w Katedrze i Zakładzie Patologii Wydziału Farmaceutycznego z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Sosnowcu.
Materiał do badań stanowiło 20 samic szczepu Wistar.
Dobór zwierząt determinowany był ich dojrzałością płciową i fizyczną, jak również przydatnością do rozrodu hodowlanego. Wykorzystane w eksperymencie zwierzęta osiągały
wiek około 80 dni.
Ciężarne samice podzielone zostały na dwie grupy
– kontrolną K oraz doświadczalną D.
Grupę kontrolną K stanowiło 10 samic, którym przy pomocy sondy żołądkowej w 4, 10 i 14 dniu trwania ciąży
podawano sól fizjologiczną, aby sprawdzić wpływ takiej
ingerencji na przebieg ciąży.
Grupę doświadczalną D stanowiło 10 samic, które sondą
żołądkową otrzymywały kwas acetylosalicylowy w dawce
180mg/kg masy ciała w 4, 10 i 14 dniu trwania ciąży.
Przed planowanym rozwiązaniem, w 21 dniu trwania
ciąży zwierzęta uśpiono i poddano sekcji.
U matek dokonano oceny: liczby ognisk wczesnych resorpcji, liczby ciałek żółtych w każdym jajniku jak również
liczby płodów w każdym z rogów macicy.
U płodów z kolei oznaczono: wagę z łożyskiem i bez łożyska,
długość płodu od pyska do nasady ogona, od pyska do końca ogona. U 1/3 płodów każdej samicy przeprowadzono mikrosekcje.
'¬ylpl
Na podstawie przeprowadzonych badań doświadczalnych uzyskano następujące wyniki.
Badania sekcyjne matek
Badanie to sprowadza się do oceny zmian makroskopowych w obrębie poszczególnych narządów ciężarnych samic.
W grupie kontrolnej K, na którą składało się 10 samic
otrzymujących dootrzewnowo w 4, 10 i 14 dniu trwania ciąży
sól fizjologiczną, badania anatomopatologiczne nie wykazały
żadnych zmian patologicznych oraz potwierdzono obecność fizjologicznej, zaawansowanej ciąży. Sugeruje to, że ingerencja
taka nie wykazuje negatywnego wpływu na przebieg ciąży.
W grupie doświadczalnej D, obejmującej 10 ciężarnych
samic, którym w 4, 10 i 14 dniu trwania ciąży podano kwas
acetylosalicylowy w dawce 180mg/kg masy ciała, badania sekcyjne matek nie wykazały zmian morfologicznych
w obrębie poszczególnych narządów. Podobnie jak w grupie kontrolnej zaobserwowano obecność fizjologicznej, zaawansowanej ciąży. W przeprowadzonym doświadczeniu,
podany ksenobiotyk nie spowodował zmian patologicznych
narządów wewnętrznych ciężarnych szczurzyc.
Parametry hodowlane
Podczas prowadzenia prac doświadczalnych dokonano
analizy parametrów hodowlanych. Możliwa w ten sposób
staje się ocena wpływu podanego związku na plenność
i płodność badanych zwierząt.
W grupie kontrolnej K nie wykazano zaburzeń w przebiegu ciąży szczura. Średnia plenność wynosiła 11,0 rozrzut 4-15, bez widocznych ognisk resorpcji płodów, z kolei
średnia ilość ciałek żółtych w jajniku lewym wynosiła 5,30
rozrzut 2-10, w prawym 5,40 rozrzut 3-7.
Z kolei w grupie doświadczalnej D, narażanej na kwas
acetylosalicylowy uzyskano następujące wyniki:
Średnia plenność wynosiła 11,4 rozrzut 6-15.
Średnia liczna ognisk resorpcji 0,4 rozrzut 0-2
Średnia liczba ciałek żółtych w jajniku lewym 5,80
rozrzut 4-8, w prawym 6,40 rozrzut 4-8.
&ARM0RZEGL.AUK
Oględziny zewnętrzne płodów
¬˜p¥˜o-
Dokonanie oględzin ciał płodów ma na celu ujawnienie
obecności ewentualnych wad wrodzonych.
W grupie kontrolnej K liczącej 110 płodów pochodzących od samic otrzymujących sól fizjologiczną w 4, 10 i 14
dniu trwania ciąży, stwierdzono u trzech płodów pojedyncze
wylewy krwawe o różnej lokalizacji. Nie wykazano z kolei
obecności wad wrodzonych.
W grupie doświadczalnej D liczącej 114 płodów, narażanych prenatalnie na działanie kwasu acetylosalicylowego
stwierdzono u wszystkich płodów obecność licznych podskórnych wylewów krwawych o różnej lokalizacji. Z kolei u żadnego z płodów nie zaobserwowano obecności wad wrodzonych.
Zdrowie populacji ludzkiej stanowi wypadkową wpływów czynników środowiskowych oraz farmakoterapii.
Oddziaływanie to obserwowane jest przez cały okres życia
człowieka już od momentu zapłodnienia, dlatego na szczególną uwagę zasługują w równym stopniu stan zdrowia ciężarnej matki oraz bezpieczeństwo rozwijającego się w jej łonie płodu. Obserwowany w ostatnim trzydziestoleciu postęp
naukowo-techniczny pozwala na poddanie płodu licznym
procedurom diagnostycznym i stałemu monitorowaniu jego
rozwoju. Mimo to niebezpieczeństwo niekorzystnego wpływu środowiska na stan zdrowia społeczeństw, zdolności rozrodcze, przebieg ciąży oraz zdrowie rozwijającego się płodu
wzbudza niepokój, bowiem medycyna staje się bezradna
wobec wielu chorób. Jednym z wielu związków negatywnie
wpływających na rozwój płodu jest kwas acetylosalicylowy.
Został on uznany przez Światową Organizację Zdrowia za
modelowy związek o działaniu embriotoksycznym.
Embriotoksyczne działanie kwasu acetylosalicylowego
wykazali już w latach pięćdziesiątych Takacs i Warkany.
Z analiz ich doświadczeń zebranych przez Scialli’ego [8]
wynika, że ASA podawany ciężarnym prowadzi do wystąpienia wad rozwojowych w obrębie ośrodkowego układu
nerwowego, a także nieprawidłowości w budowie układu
kostno-stawowego. Dotyczy to głównie zmniejszenia liczby widocznych punktów kostnienia w śródręczu, śródstopiu
i mostku. Zaburzenia strukturalne w rozwoju układu kostnostawowego zanotowali w swoich pracach doświadczalnych
Mitala i Boardman [9]. Wykazali oni, że podanie ciężarnym
samicom kwasu acetylosalicylowego jest przyczyną powstawania dodatkowych struktur kostnych u płodów, zlokalizowanych pomiędzy kośćmi nosowymi i czołowymi. Zjawisko
to wiązane jest z obniżeniem poziomu wapnia stanowiącego
następstwo niedoczynności przytarczyc. Zależne od dawki
kwasu acetylosalicylowego wady w budowie układu kostno-stawowego wykazali także Hamed i wsp. [10].
Przeprowadzenie mikrosekcji płodów oraz zewnętrznych
oględzin również potwierdziło działania embriotoksyczne
kwasu acetylosalicylowego. Zaobserwowano występowanie
licznych podskórnych wylewów krwawych o różnej lokalizacji oraz obecność płynu przesiękowej w jamie otrzewnej.
Z przeprowadzonych pomiarów morfometrycznych ciała płodów wynika, iż podawanie kwasu acetylosalicylowego
ciężarnym samicom nie wpływa w znaczącym stopniu na parametry morfometryczne płodu. Istnieją jednak doniesienia,
że prenatalna ekspozycja na ASA prowadzi do wystąpienia
u wcześniaków ciężkich krwawień do układu komorowego
mózgu do czego predysponuje niska masa urodzeniowa.
Ocena parametrów hodowlanych wykazała zwiększoną
liczbę ognisk resorpcji w grupie narażanej na działanie kwasu acetylosalicylowego. Nie odnotowano jednak wpływu
tego związku na ilość płodów w macicy oraz liczbę ciałek
żółtych w jajnikach. Wyniki badań przeprowadzonych przez
Kimmel’a i wsp. [11] również wskazują, iż skutkiem podawania ciężarnym samicom kwasu acetylosalicylowego jest
zwiększenie śmiertelności poimplanatcyjnej, zwiększenie
liczby ognisk resorpcji, a także liczby martwych płodów.
Podobne wyniki zostały także opublikowane przez Hamed’a i wsp. [10] oraz DePass’a i Weaver’a [12]. Stwierdzili
Mikrosekcje płodów
Głównym celem przeprowadzonych mikrosekcji, było
określenie stosunków anatomiczno-topograficznych ciała płodów oraz wykazanie obecności ewentualnych zmian
morfologicznych w obrębie narządów wewnętrznych, które
mogłyby wskazywać na toczący się proces patologiczny.
W grupie kontrolnej K mikrosekcje płodów nie ujawniły
żadnych zmian makroskopowych w budowie i położeniu poszczególnych narządów wewnętrznych. U trzech płodów odnotowano obecność wylewów krwawych o różnej lokalizacji.
W przypadku grupy doświadczalnej D u płodów pochodzących od samic, które w okresie ciąży narażone były na kwas
acetylosalicylowy, wykazano liczne podskórne wylewy krwawe o różnej lokalizacji. Ponadto w grupie tej zaobserwowano
także znaczne ilości płynu przesiękowego w jamie otrzewnej.
Pomiary morfometryczne płodów
Morfometryczne pomiary ciała płodów prowadzone są
w celu określenia stopnia ich dojrzałości. Pod uwagę brano
dwa parametry masy ciała płodów – masę z łożyskiem i bez
łożyska, a także długość ciała od pyska do nasady ogona i od
pyska do końca ogona. Parametry te są zgodne z procedurą
badawczą, która została wdrożona przez Światową Organizację Zdrowia w 1986 roku – „Segment II”.
W utworzonej przez samice otrzymujące dootrzewnowo sól
fizjologiczną grupie kontrolnej K, średnie wartości parametrów
morfometrycznych ciał płodów przedstawiały się następująco:
Średnia waga płodu z łożyskiem wynosiła 3,57g.
Średnia waga płodu beż łożyska wynosiła 2,93g.
Średnia długość ciała płodu od pyska do nasady ogona wynosiła 36,24mm.
Średnia długość ciała płodów od pyska do końca
ogona wynosiła 46,44mm.
W przypadku grupy doświadczalnej D średnie wartości
parametrów morfometrycznych ciała płodów kształtowały
się następująco:
Średnia waga płodu z łożyskiem wynosiła 3,80g.
Średnia waga płodu beż łożyska wynosiła 3,19g.
Średnia długość ciała płodu od pyska do nasady ogona wynosiła 37,97mm.
Średnia długość ciała płodów od pyska do końca
ogona wynosiła 48,60mm.
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
oni zwiększenie liczby ognisk resorpcji oraz obniżenie masy
urodzeniowej i długości ciał płodów.
Góras-Hetmańczyk i wsp. [13] w eksperymencie na ciężarnych samicach szczurzych, którym podawano w 4, 10 i 14 dniu
trwania ciąży sondą żołądkową kwas acetylosalicylowy, wyraźnie wskazują na wady występujące u płodów. Należą do nich
rozszczepienie podniebienia twardego, rozległe, podskórne
wylewy krwawe, przekrwienie bierne wątroby z cechami marskości miąższu. Z kolei Damasceno i wsp. [14] badali wpływ
minimalnej dawki terapeutycznej tego związku dla człowieka na ciężarne samice szczura. Zwierzęta otrzymywały kwas
acetylosalicylowy sondą żołądkową w dwóch kluczowych
okresach ciąży, tj. przed implantacją zarodka oraz w okresie
organogenezy. Badacze nie stwierdzili działania embriotoksycznego, ani wystąpienia wad wrodzonych u płodów, jednak
fakt rozpoznania poszerzenia moczowodów, sugeruje przeciwwskazanie stosowania u ciężarnych kobiet tego związku.
Jak podają Cappon i wsp. [15], kwas acetylosalicylowy
wykazuje zmienną, zależną od dawki toksyczność dla płodu
królika. W swoim eksperymencie badacze podawali zwierzętom ten związek od 7 do 19 dnia ciąży w dawkach 125,
250 i 350mg/kg m.c. dziennie oraz w pojedynczej dawce
500, 750 i 1000 mg/kg m.c. w dniu 9, 10 i 11. Toksyczność
dla matki ujawniała się w grupach otrzymujących dawkę 250
i 350 mg/kg m.c. dziennie poprzez zwiększoną śmiertelność
zwierząt, zmniejszenie apetytu i wagi ciała. W ostatniej grupie stwierdzono także znaczny spadek wagi płodu. W grupach otrzymujących pojedyncze dawki leku, toksyczność
w stosunku do organizmu matki obserwowana była przy
wszystkich zastosowanych dawkach w trzecim dniu po intoksykacji. Waga płodów była prawidłowa, nie stwierdzono
wystąpienia wad układu naczyniowego ani szkieletowego.
Należy zaznaczyć, że poznanie związków o działaniu
embriotoksycznym stanowi możliwość uzyskania świadomości na temat zagrożenia wynikającego z ich wpływu
na organizm ciężarnej matki oraz rozwijającego się płodu.
Wyniki uzyskane w doświadczeniu pozwalają uznać kwas
acetylosalicylowy za związek, który może wywołać szereg
zaburzeń w przebiegu ciąży. Oznacza to, że salicylany mogą
być podawane kobietom w ciąży jedynie w sytuacjach,
w których według opinii lekarza korzyści dla matki są ponad
potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Z kolei stosowanie ich
w trzecim trymestrze ciąży możliwe staje się tylko wówczas,
gdy stan matki bezwzględnie tego wymaga, a zastosowanie
leku alternatywnego jest niemożliwe bądź przeciwwskazane.
'yl|˜plŸ
Uzyskane w trakcie eksperymentu wyniki pozwoliły na
sformułowane następujących wniosków.
1. Kwas acetylosalicylowy nie wykazuje toksycznego działania w stosunku do organizmu ciężarnych szczurzyc.
2. W przeprowadzonym eksperymencie nie zanotowano
wad rozwojowych u płodów narażanych na kwas acetylosalicylowy.
3. Prenatalne narażenia na kwas acetylosalicylowy spowodowało powstanie u płodów podskórnych wylewów krwawych
o różnej lokalizacji. Stanowi to wynik bezpośredniego oddziaływania kwasu acetylosalicylowego na śródbłonek naczyń krwionośnych oraz jego działania antyagregacyjnego.
Piśmiennictwo
1. Danysz A. Farmakologia i toksykologia. Wrocław: Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner; 2004: 89-101,
234-241.
2. Burdan F. Ocena bezpieczeństwa stosowania kwasu
acetylosalicylowego w okresie prenatalnym. Pol Merkuriusz Lek 2001; 11(62): 182-6.
3. Persky V, Piorkowski J, Hernandez E et al. Prenatal exposure
to acetaminophen and respiratory symptoms in the first year
of life. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 101(3): 271-8.
4. Vieira-Filho LD, Lucena-Júnior JM, Barreto IS et al. Repercussion of acetylsalicylic acid during fetal development on later renal hemodynamics of rats. Fundam Clin
Pharmacol. 2008; 22(4): 379-86.
5. Domenici C, Cuttano A, Nardini V et al. Drug addiction
during pregnancy: Correlations between the placental health and the newborn’s outcome - Elaboration of
a predictive score. Gynecol Endocrinol 2009; 15:1-7.
6. Pavek P, Ceckova M, Staud F. Variation of drug kinetics
in pregnancy. Curr Drug Metab 2009; 10(5): 520-9.
7. Gupta U, Cook JC, Tassinari MS, Hurtt ME. Comparison
of developmental toxicology of aspirin (Acetylsalicylic
Acid) in rats using selected dosing paradigms. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol 2003; 68(1): 27-37.
8. Scialli AR. 2005 Josef Warkany lecture: Clinicians. Birth
Defects Res A Clin Mol Teratol 2006; 76(1): 1-6.
9. Mitala JJ, Boardman JP, Carrana RA. Novel accessory
skull bone in fetal rats after exposure to aspirin. Teratology 1984; 30 (1): 95-98.
10. Hamed MR, Al-Assy YS, Ezzelidin E. Influence of protein malnutrition on teratogenicity of acetylsalicylic acid
in rats. Teratology 1987; 30 (1): 95-98.
11. Kimmel CA, Wilson JG, Schumacher J. Studies on metabolism and identification of causative agent in aspirin
teratogenisis in rats. Teratology 1971; 4 (1):15-24.
12. DePass LP, Weaver EV: Comparison of teratogenic effect
of aspirin and hydrohyurea in the fisher 344 and Wistar
strain. J Toxicol Environ Health 1982; 10 (2): 297-305.
13. Góras-Hetmańczyk L, Szaflarska-Stojko E, Kabała-Dzik
A, Stojko R. Obserwacje doświadczalne nad osłonowym
działaniem SEPOLU P w stosunku do płodu narażonego
na związki embriotoksyczne. Kwas acetylosalicylowy.
Ann Acad Med Siles 2002; 50-51: 25-34.
14. Damasceno DC, Volpato GT, Person OC, Yoshida A,
Rudge MV, Calderon IM. Efeito do acido acetilsalicilico
na performance reproductive e nap role de ratas wistar.
Rev Assoc Med Bras 2002; 48(4): 312-6.
15. Cappon GD, Gupta U, Cook JC, Tassinari MS, Hurtt
ME. Comparison of developmental toxicity of aspirin in
rabbits when throughout organogenesis or during sensitive windows of development. Birth Defects Res B Dev
Reprod Toxicol 2003; 68(1): 38-46.
Adres do korespondencji:
Dr n. med. Magdalena Wyszyńska
Katedra i Zakład Patologii
Ul. Ostrogórska 30; 41-200 Sosnowiec
tel. (32) 364 13 51
e-mail: [email protected]