Rola nowych czynników hipertensyjnych w patogenezie

Rola nowych czynników hipertensyjnych w patogenezie

Kliniczna Perinatologia i Ginekologia, tom 43, zeszyt 3, 48-51, 2007
Rola nowych czynników hipertensyjnych
w patogenezie nadciśnienia indukowanego ciążą
IZABELA ULMAN-WŁODARZ, ANETA PORĘBA, EWA GALBIERZ-KWIATKOWSKA
Role of new hypertensive factors in pathogenesis of
pregnancy induced hypertension
Paper presents review of selected factors including arterial blood hypertension in pregnancy. Their structure, origin and biological
activity have been represented. Basing on literature and own works the influence of leptin, neuropeptide Y, adrenomedulline, atrial
natriuretic factor as well as of newly discovered ghrelin and resistine on reaction of arterial blood pressure during physiological
pregnancy and pregnancy complicated with arterial hypertension has been described.
: pregnancy, hypertension, leptin, neuropeptide Y, medullary, ghrelin, resistin
Key words
Patogeneza nadciśnienia tętniczego pozostaje nadal,
pomimo wielu lat badań niewyjaśniona. W etiopatogenezie
nadciśnienia tętniczego dużą rolę odgrywa działanie
układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) układu
współczulno-nadnerczowego, peptydów natriuretycznych,
substancji presyjnych (angiotensyna II, katecholaminy, neuropeptyd Y, endotelina, wazopresyna, insulina, czynniki
wzrostowe i inne) oraz substancji hipotensyjnych, peptydów natriuretycznych, adrenomeduliny, tlenku azotu, prostaglandyny, ghreliny i rezystyny.
Ich działanie jest ściśle ze sobą powiązane na zasadzie
sprzężenia zwrotnego. Zaburzenia na poziomie działań
poszczególnych czynników powodują zaburzenia wartości
ciśnienia tętniczego krwi. W pracy przedstawiamy wpływ
wybranych czynników na kształtowanie się ciśnienia tętniczego w ciąży .
Neuropeptyd Y i leptyna
Istotną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego krwi
odgrywa neuropeptyd Y. Jest to substancja o silnych właściwościach presyjnych, została wykryta w ośrodkowym
i obwodowym układzie nerwowym, mięśniu serca, tkance
płucnej oraz rdzeniu nadnerczy.
W 1982 r. Tatemoto i wsp. wyizolowali z tkanki mózgowej świni 36-aminokwasowy peptyd, jako że posiadał on 5
cząsteczek tyrozyny w pozycji 1 i 36 nazwano go neuropeptydem tyrozynowym lub też neuropeptydem Y, ponieważ zwyczajowo tyrozynę oznacza się literą Y [1, 10, 11].
Działanie neuropetydu Y odbywa się poprzez wpływ
na swoiste dla niego receptory określane jako Y1, zlokalizowane w postsynaptycznej części układu współczulnego
oraz Y2, zlokalizowane w części presynaptycznej obwodowego układu nerwowego. NPY jest gromadzony w zakończeniach nerwowych układu współczulnego i uwalnia się
razem z noradrenaliną i angiotensyną. Na tej drodze NPY
uczestniczy w regulacji oporu naczyniowego oraz ciśnienia
tętniczego krwi.
Leptyna jest niedawno odkrytym hormonem wytwarzanym przez adipocyty białej tkanki tłuszczowej oraz
w mózgu. Sądzono, że leptyna uczestniczy jedynie w regulacji łaknienia (jest hormonem anorektycznym) oraz
wydatkowaniu energii. Ostatnio wykazano jednak, że przewlekłe dożylne podawanie leptyny lub też podawanie
leptyny zwierzętom doświadczalnym bezpośrednio do
komór mózgowych powoduje wzrost ciśnienia tętniczego
krwi. Takie działanie leptyny jest następstwem aktywacji
współczulnego układu nerwowego oraz pośrednio również
wzrostu insulinooporności. Leptyna zmniejsza apetyt oraz
nasila wydatkowanie energii przez hamowanie uwalniania
neuropeptydu Y (NPY) w podwzgórzu i aktywację układu
sympatycznego.
W ostatnich latach stwierdzono, że zarówno NPY, jak
i leptyna mogą uczestniczyć w patogenezie pierwotnego
nadciśnienia tętniczego. Zarówno w badaniach własnych,
jak i innych autorów stwierdzono znamiennie wyższe stężenia leptyny w osoczu i nieco obniżone stężenie NPY w osoczu u kobiet ciężarnych w porównaniu z kobietami nieciężarnymi. Wykazano występowanie u kobiet ciężarnych
z EPH gestozą znamiennie wyższej leptynemii w porównaniu ze zdrowymi kobietami ciężarnymi. Zarówno u zdrowych kobiet ciężarnych, jak i u kobiet nieciężarnych stwierdzono znamiennie dodatnią korelację między leptynemią
a wskaźnikiem masy ciała (BMI). Stwierdzono, że leptyna
może uczestniczyć w regulacji ciśnienia tętniczego krwi
u kobiet ciężarnych zdrowych i z preeklampsją oraz wykazano prawdopodobny udział NPY w patogenezie nadciśnienia tętniczego u kobiet ciężarnych z EPH gestozą [9-11].
Peptydy natriuretyczne
Już od wielu lat trwają poszukiwania mechanizmów
regulujących gospodarką wodno-elektrolitową ustroju. Badania wskazują na istnienie w organizmach ludzi i zwierząt
substancji sodopędnych. Jedną z nich jest hormon natriuretyczny (HN) – jest on prawdopodobnie inhibitorem
ATP-azy sodowo-potasowej, enzymu odpowiedzialnego za
transport sodu przez błony komórkowe. Drugą substancją
jest ANP – przedsionkowy peptyd natriuretyczny (atrial
natriuretic peptyde).
Katedra i Oddział Kliniczny Położnictwa i Ginekologii, Śląska Akademia Medyczna w Tychach
Rola nowych czynników hipertensyjnych w patogenezie nadciśnienia indukowanego ciążą
Przełomem w badaniach na ANP było wykazanie
w miocytach lewego przedsionka ziarnistości wydzielniczych zawierających substancje o działaniu natriuretycznym. Następnie udowodniono, że ANP działa rozszerzająco na naczynia krwionośne. Wkrótce wykryto receptory ANP w nadnerczach, przedsionkach serca, podwzgórzu, aorcie, mięśniach, niektóych naczyniach krwionośnych oraz w śliniankach. Wydzielanie ANP zależne jest
głównie od stopnia napięcia kardiomiocytów przedsionkowych i ciśnienia śródprzedsionkowego. Pobudza je
wzrost ciśnienia śródprzedsionkowego lub napięcia mięśniówki przedsionków. Po uwolnieniu do krwi ANP szybko
znika z krążenia (okres półtrwania wynosi około 3 min).
Czynnikami zwiększającymi wydzielanie ANP są hiperwolemia oraz nagły wzrost ciśnienia tętniczego indukowany
podaniem amin katecholowych. Natomiast czynnikami obniżającymi wydzielanie ANP są hipowolemia i spadek
ciśnienia śródprzedsionkowego. Fizjologiczna rola ANP
jest ściśle związana z homeostazą wodno-elektrolitową
i przestrzeni wodnych. Współdziała wówczas z układem
RAS, wazopresyną oraz z naparstnicopodobnym czynnikiem natriuretycznym w utworzeniu wolemii i co za tym
idzie ciśnienia tętniczego. Sugeruje się, że ANP ma istotny
udział w patogenezie gestozy. Stwierdzono, że zarówno
u ciężarnych zdrowych, jak i u ciężarnych z gestozą EPH
reaktywność sekrecji ANP na hiperwolemię centralną jest
mniejsza niż u nieciężarnych. Można wnioskować, że zarówno w ciąży fizjologicznej, jak i powikłanej gestozą EPH
występuje zmieniony mechanizm regulacji sekrecji ANP
[19].
Adrenomedulina
Adrenomedulina (AM) to 52-aminokwasowy polipeptyd, wyizolowany z tkanki guza chromochłonnego nadnerczy. Działanie biologiczne tego peptydu jest efektem
połączenia ze swoistym receptorem należącym do rodziny
receptorówsprzężonychz białkiem G. Hipotensyjny wpływ
AM jest efektem działania wazodylatacyjnego, diuretycznego i natriuretycznego [6, 7]. Wiadomo, że dożylna infuzja AM ma silne działanie obniżające ciśnienie tętnicze
krwi. Wielkość hipotensyjnego wpływu AM zależy od podanej dawki – duże powodują znaczne i długotrwałe obniżenie ciśnienia krwi. Daje to możliwość wykorzystania AM
jako związku obniżającego ciśnienie tętnicze krwi. Jej
naczyniorozkurczowe działanie wykazano w badaniach
doświadczalnych, np. krezkowym łożysku naczyniowym
u szczurów, gdzie przeciwdziała wazokonstrykcyjnemu
wpływowi metoksaminy oraz w płucnym łożysku naczyniowym kotów, w którym ludzka AM wywołuje silny, ale
krótki efekt wazodylatacyjny. W badaniach własnych dokonano oceny jaką adrenomedulina odgrywa u kobiet ciężarnych w zakresie regulacji krążenia matczynego i płodowo-łożyskowego. Stwierdzono występowanie znamiennie wyższej adrenomedulinemii zarówno u ciężarnych
zdrowych, jak i u ciężarnych z gestozą niż u kobiet nieciężarnych. Sugeruje to udział adrenomeduliny w zmia-
49
nach hormonalnych specyficznych dla przebiegu ciąży.
Występowanie tylko w grupie kobiet z nadciśnieniem
ujemnej korelacji pomiędzy stężeniem AM w krwi żylnej
a ciśnieniem skurczowym, rozkurczowym i średnim sugeruje istotny udział AM w kształtowaniu się ciśnienia tętniczego w tej grupie [16, 18].
Ghrelina
Ghrelina jest nowym endogennym hormonem, wyizolowanym pierwotnie z żołądka szczurzego w grudniu
1999 roku przez grupę japońskich badaczy pod kierunkiem
Kojima. Po zastosowaniu komplementarnego DNA szczurzej ghreliny udało się wyizolować ghrelinę także z ludzkiego żołądka. Następnie użyto przeciwciał skierowanych przeciwko N- i C- końcowemu fragmentowi cząsteczki
ghreliny i wykazano obecność mRNA u ludzi także w obrębie jelita cienkiego. Ghrelina jest 28-aminokwasowym polipeptydem zawierającym serynę w pozycji 3. o masie cząsteczkowej 3314. Aby była utrzymana aktywność biologiczna, ghreliny musi ona zawierać n-oktaacetylową grupę
seryny [4, 5]. Gen ludzkiej ghreliny zlokalizowano na 3.
chromosomie (3p25-26), a różni się on od genu szczurzego
2 aminokwasami. U szczurów gen ghreliny koduje 117aminokwasowy peptyd, preproghrelinę, która wykazuje
82% homologii z preproghreliną ludzką [4, 5].
Badania na ciężarnych szczurach wykazały, że w okresie płodowym to właśnie trzustka jest głównym źródłem
ghreliny. Sugeruje się, że ghrelina może odgrywać znaczną
rolę w rozwoju komórek β wysp trzustki. Sekrecję ghreliny
oraz ekspresję mRNA zwiększa obniżenie masy ciała, ograniczenie dostarczania kalorii oraz wywołana insuliną hipoglikemia [12-14].
Wydzielanie ghreliny w okresie ciąży przez łożysko
i jej obecność w surowicy krwi noworodków sugeruje, że
może ona wpływać na wzrost i dojrzewanie płodu w czasie
rozwoju wewnątrzmacicznego. W ludzkim łożysku ghrelinę
wykryto tak w pierwszym trymestrze ciąży, jak i po porodzie. Prawdopodobnie ghrelina jest zaangażowana w lokalną modulację uwalniania GH u matki i płodu podczas
rozwoju wewnątrzmacicznego.
Cortelazzi i wsp. [4] badali poziom ghreliny w ciąży
prawidłowej i powikłanej wewnątrzmacicznym opóźnieniem wzrostu płodu, a także jej związek z płodowym GH,
kortyzolem i leptyną. Nie zaobserwowano żadnej znamiennej różnicy w wartościach stężeń ghreliny w zależności od czasu trwania ciąży. Stwierdzono, że poziom ghreliny u płodów z opóźnionym wewnątrzmacicznym wzrostem jest wyższy, niż u płodów z prawidłowym wzrostem
niezależnie od płci i wieku ciążowego i może on być tzw.
„sygnałem głodu” u tych płodów. Nie stwierdzono występowania ghreliny w żołądkach szczurzych płodów. Jej
ilość i aktywność wzrasta w 2. i 3. tygodniu po urodzeniu.
To może oznaczać, że odgrywa ona istotną rolę w prawidłowym wzroście noworodka, a wzrost jej produkcji po
urodzeniu może wiązać się z rozpoczęciem doustnego
odżywiania.
50
I. Ulman-Włodarz, A. Poręba, E. Galbierz-Kwiatkowska
Sugeruje to ważną rolę tego białka w określaniu przystosowań płodu do niesprzyjającego środowiska wewnątrzmacicznego. Nie wykazano znaczącej korelacji między poziomami ghreliny a GH, leptyną i kortyzolem u płodu.
Makino i wsp. [14] badali stężenie ghreliny u kobiet
ciężarnych z nadciśnieniem indukowanym ciążą, porównując je z grupą ciężarnych z prawidłowym ciśnieniem tętniczym oraz z grupą zdrowych nieciężarnych. Wykazali oni,
że nie ma znamiennych różnic w poziomie ghreliny u kobiet ciężarnych w porównaniu z grupą kobiet po porodzie.
Natomiast wyższy poziom ghreliny stwierdzono u ciężarnych z nadciśnieniem tętniczym.
Nagaya i wsp. wykazali, że po dożylnym podaniu ghreliny dochodzi do znacznego obniżenia obwodowego oporu
naczyniowego oraz obniżenia średniego ciśnienia tętniczego krwi, a także do wzrostu objętości wyrzutowej lewej
komory. Może to wskazywać na bezpośredni wpływ ghreliny na syntezę tlenku azotu i jej wazodylatacyjne działanie.
Rezystyna
Rezystyna jest nowopoznanym hormonem wydzielanym przez białą tkankę tłuszczową. Hormon ten jest białkową cząsteczką sygnałową o masie poniżej 10 kDa, zbudowaną z 94 aminokwasów z czego 12% stanowi cysteina.
Rezystyna należy do większej grupy protein nazywanych
cząsteczkami podobnymi do rezystyny, w skrócie oznaczanych jako RELMs (resistin-like molecules). W skład tej grupy poza rezystyną należą RELM " i RELM $. Cechą odróżniającą tę rodzinę protein jest wyżej wymieniona duża
zawartość w ich budowie cysteiny, głównie w C-końcu peptydu [20]. Rezystyna jest kodowana przez gen RETN zlokalizowany na 19. chromosomie, którego ekspresja ogranicza się do tkanki tłuszczowej. Jako białkowa cząsteczka
sygnałowa rezystyna jest indukowana w procesie adipogenezy, a następnie wydzielana przez adipocyty występujące również w ludzkim łożysku [8]. Ostatnie doniesienia
wskazują, iż tylko 2% adipocytów uczestniczy w wydzielaniu rezystyny, natomiast większa jej część jest uwalniana
z pozostałych komórek tkanki tłuszczowej. Zwiększone
wydzielanie rezystyny zaobserwowano u osób otyłych.
Wzrost poziomu mRNA rezystyny stwierdzono w grupie
pacjentów z otyłością dużego stopnia w porównaniu z grupą pacjentów szczupłych. Wysoki poziom mRNA rezystyny odnotowano w sieciowej i podskórnej brzusznej tkance
tłuszczowej w przeciwieństwie do kilkakrotnie niższego
jego poziomu w tkance tłuszczowej uda [8, 20].
Otyłość zalicza się do najważniejszych przyczyn rozwoju nadciśnienia tętniczego. Na podstawie badań eksperymentalnych, populacyjnych i klinicznych potwierdzono
znaczenie insulinooporności w rozwoju nadciśnienia. Przeprowadzone do tej pory badania w grupie osób otyłych
sugerują nie tylko prawdopodobny udział rezystyny w powstawaniu cukrzycy typu II, lecz także w indukowaniu
insulinooporności [8, 17, 20]. Wiele badań wskazuje z kolei
na znaczenie insulinooporności w rozwoju nadciśnienia
tętniczego. Powyższe fakty skłoniły badaczy do przeprowadzenia badań eksperymentalnych i klinicznych nad prawdopodobnym, bezpośrednim wpływem rezystyny na
kształtowanie się ciśnienia tętniczego krwi.
W nielicznych badaniach nad związkiem rezystyny
i nadciśnienia tętniczego wykazano wzrost jej stężenia
w grupie osób z nadciśnieniem w porównaniu do osób
z prawidłowymi wartościami ciśnienia tętniczego [15].
Wzrost rezystyny obserwowano również u pacjentów
z nadciśnieniem i z towarzyszącą cukrzycą [21].
W literaturze spotyka się pojedyncze doniesienia na
temat związku rezystyny z nadciśnieniem w przebiegu ciąży. W badaniach Chen i wsp. odnotowano wzrost poziomu
rezystyny w osoczu kobiet w ciąży fizjologicznej w III trymestrze ciąży w porównaniu z kobietami w I, II trymestrze
i nieciężarnymi. Ponadto obserwowano obniżenie poziomu tego hormonu w grupie ciężarnych z nadciśnieniem
w porównaniu ze zdrowymi ciężarnymi w III trymestrze
[3]. Badania eksperymentalne przeprowadzone na grupie
ciężarnych szczurzyc potwierdzają wzrost stężenia rezystyny w przebiegu ciąży. Ponadto w badaniach tych udowodniono, iż podanie dożylne gonadotropiny kosmówkowej grupie szczurzyc nieciężarnych powoduje wzrost osoczowego stężenia rezystyny [2].
Nieliczne doniesienia z literatury jedynie sugerują prawdopodobny wpływ rezystyny na powstawanie nadciśnienia w przebiegu ciąży i wskazują na potrzebę przeprowadzenia dalszych badań nad nowoodkrytym hormonem.
Patogeneza nadciśnienia tętniczego, choć od lat jest
przedmiotem zainteresowań położników nie została w pełni wyjaśniona z powodu licznych wywołujących ją czynników. Od wielu lat ten zespół wikłający ciąże nazywany jest
chorobą tysiąca teorii i wydaje się, że to stwierdzenie jest
do dziś aktualne. Ze względu na powikłania przebiegu
ciąży i porodu związane z rozwijającym się nadciśnieniem
badania nad tym zagadnieniem są przedmiotem zainteresowań wielu ośrodków naukowych zarówno w Polsce, jak
i na świecie. Wydaje się, że odkrycie nowych hormonów
pozwoli w części odkryć patomechanizm nadciśnienia wikłającego ciążę.
Piśmiennictwo
[1] Auwerx J., Staels B.(1998) Leptin. Lancet 351: 737-742.
[2] Caja S.,Martinez I., Abelenda M., Puerta M. (2005) Resistin
expression and plasma concentration peak at different
times during pregnancy in rats. J. Endocrinol. 185; 3: 551559.
[3] Chen D., Dong M., Fang Q., He J. et al. (2005) Alterations of
serum resistin in normal pregnancy and preeclampsia. Cin
Sci (Lond), Jan; 108;1: 81-84.
[4] Cortelazzi D., Cappiello V., Morpurgo P. et al. (2003) Circulating levels of ghrelin in human fetuses. Europ. J. Endocrinol., 2003; 149: 111-116.
[5] Cummings D., Purnell J.,Frayo R. (2001) A preprandial rise
in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in
humans. Diabetes, 50: 1714.
Rola nowych czynników hipertensyjnych w patogenezie nadciśnienia indukowanego ciążą
[6] Di Iorio R., Marinoni E., Letizia C. et al. (1998) Adrenomedullin, a new vasoactive peptide is increased in preeclampsia. Hypertension, 11: 758-763.
[7] Kaufman S., Deng Y. (1998) Adrenomedulin supresses atrial
natriuretic factor secretion from isollected atrial. Life Sci., 63;
12: 1017-1022.
[8] Kochan Z., Karbowska J. (2003) Rezystyna – nowy hormon
wydzielany przez tkankę tłuszczową (rola tkanki tłuszczowej w rozwoju insulinooporności). Przegl. Lek., 60: 17.
[9] Kokot F., Ulman I., Więcek A. et al. (1999) Czy leptyna oraz
neuropeptyd Y uczestniczą w regulacji ciśnienia tętniczego
u zdrowych kobiet ciężarnych oraz uciężarnych z EPH- gestozą. Pol. Arch. Med. Wewn., 51; 5: 385-390.
[10] Kokot F., Więcek A., Adamczak M. et al. (1999) Patopsychological Role of Leptin in patients with Chronic Renal Failure
in Kidney Transplant Patients, in Patients with Essential Hypertension and in Pregnant Women with Preeclampsia.
Artific. Organs 23(1): 70-74.
[11] Kokot F., Ulman I., Więcek A. et al. (1998) Concentartions of
Leptin and Neuropeptide Y in maternal plasma, umbilical
cord blood and in Amniotic Fluid in Pregnant Women with
EPH – Gestosis. Arch. Immunol. Therap. Experiment. 46:
311-316.
[12] Kojima M., Hosoda H., Date Y. et al. (1999) Ghrelin is a
growth hormone releasing acylated peptide from stomach.
Nature, 402: 656.
[13] Lee H., Wang G., Englanger E. (2002) Ghrelin, a new gastrointestinal endocrine peptide that stimulates insulin secretion:enteric distribution, ontogeny, influence of endocrine,
and dietary manipulations. Endocrinology 143: 185-190.
51
[14] Makino Y., Hosoda H., Shibata K. et al. (2002) Alteration of
plasma ghrelin levels associated with the blond pressure in
pregnancy. Hypertension, 39: 781-784.
[15] Papadopolous D., Makris T., Krespi P. et al. (2005) Adiponectin and resistin level in healthy individuals with prehypertension. J. Clin. Hypertens., 7; 12: 729-733.
[16] Richards A.M., Nichollis M.G., Lewis L., Lainchbury L.G.
(1996) Adrenomedullin. Clin. Sci., 91: 3-16.
[17] Szulińska M., Pupek-Musialik D., Bogdański P. (2004) Udział
produktów adipocytów w rozwoju insulinooporności u pacjentów z otyłością i nadciśnieniem tętniczym. Arteria Hypertens., 8(1): 33-40.
[18] Ulman I. (2001) Adrenomedulina w ciąży fizjologicznej i powikłanej gestozą. Rozprawa habilitacyjna. Śląska Akademia
Medyczna.
[19] Ulman I., Kokot F., Wambach G., Drab M. (1987) Water Immersion induced endocrine alterations in woman with EPH
gestosis. Clin. Nephrol. 28: 51-55.
[20] Zdrojewicz Z., Kwiecińska D. (2003) Rezystyna – nowy hormon tkanki tłuszczowej. Adv. Clin. Exp. Med., 12; 5: 665668.
[21] Zhamg JL., Qin YV., Zheng X. et al. (2003) Serum resistin level in essential hypertension patients with different glucose
tolerance. Diabet. Med., 20; 10: 828-831.
J Izabela Ulman-Włodarz
Katedra i Oddział Kliniczny Ginekologii i Położnictwa
Śląska Akademia Medyczna
43-100 Tychy, ul. Edukacji 102