Modelowe postacie wybranych środków znieczulenia miejscowego

Modelowe postacie wybranych środków znieczulenia miejscowego

&ARM0RZEGL.AUK†
-ODELOWEPOSTACIEWYBRANYCHuRODKÌW
ZNIECZULENIAMIEJSCOWEGO
#Z))/CENABIOFARMACEUTYCZNA
-ODELDRUGFORMULATIONSOFSELECTEDOFLOCALANAESTHETICS
0ART))"IOPHARMACEUTICALASSESSMENT
-ONIKA"ALCERKIEWICZ%DMUND'RZEuKOWIAK
0ASCAL,E#ORRE-AJA2ATAJCZAK†%NSELME!NNA7OLC
+RZYSZTOF3TEFANKIEWICZ
+ATEDRAI:AKŒAD&ARMACJI+LINICZNEJI"IOFARMACJI
5NIWERSYTET-EDYCZNYIM+AROLA-ARCINKOWSKIEGOW0OZNANIU
,ABORATOIREDE0HARMACIE'ALENIQUEET"IOPHARMACIE5NIVERSITÂDE2ENNES
+ATEDRA'ENETYKII0ODSTAW(ODOWLI:WIERZ’T
5NIWERSYTET0RZYRODNICZYW0OZNANIU
Streszczenie
W ostatnim okresie podejmowane są liczne próby dotyczące poszukiwania bezpieczniejszych i skuteczniejszych
leków, między innymi przez próby chemicznej syntezy
czystych izomerów optycznych wcześniej poznanych
substancji leczniczych.
Podobny kierunek badań w grupie anestetyków lokalnych
doprowadził do syntezy lewobupiwakainy i ropiwakainy.
Dzięki mniejszej lipofilności oraz słabszemu powinowactwu do kanałów sodowych i potasowych mięśnia sercowego, substancje te utraciły cechy, które w przypadku związku
macierzystego decydowały o jego wysokiej toksyczności.
Z myślą o osiągnięciu bezpieczniejszej oraz efektywniejszej analgezji, jak dotąd badano wiele nowoczesnych form
leku. Dobre rezultaty w badaniach przedklinicznych przyniosło wykorzystanie mikrosfer polimerowych. Wyniki
tych badań sugerują, że uzyskanie efektu przedłużonego
uwalniania leków inkorporowanych w mikrosferach pozwala na osiągnięcie przedłużonej analgezji oraz jednoczesne zmniejszenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.
W niniejszej pracy przeprowadzono badania mające na celu
ocenę przebiegu procesów kinetycznych jakim podlega substancja lecznicza po zastosowaniu jej w modelowej postaci
mikrosfer polimerowych.
Doświadczenie z wykorzystaniem zwierząt doświadczalnych przeprowadzono w dwóch etapach. W I etapie badań, grupie zwierząt zakwalifikowanych do grupy
kontrolnej podano domięśniowo roztwór chlorowodorku
ropiwakainy. W II etapie badań celem określenia farmakokinetyki ropiwakainy uwolnionej z mikrosfer polimerowych, grupie zwierząt podano lek w równoważnej
dawce w postaci iniekcji domięśniowej. Badaną substancję oznaczono w osoczu krwi królików zaadaptowaną
i zwalidowaną metodą HPLC UV-VIS. Na podstawie
przeprowadzonych oznaczeń oszacowano wartości wybranych parametrów farmakokinetycznych.
Abstract
Over the last years research in anaesthetic pharmacology
have been focused on increasing safety of anaesthetics
by synthesis of their optical isomers. Similar trend has
been noticed with local anaesthetics leading to synthesis
of levobupivacaine and ropivacaine. Due to decreased
lipid solubility and lower affinity to sodium- potassiumchannels located in heart muscle, these drugs lost those
properties, which, in case of the original compound, were
responsible for its high toxicity. To achieve safer and more
effective analgesia, up to now, many new drug formulations were evaluated. Good results in preclinical studies
were obtained with polymer microspheres. Those results
suggest that prolonged release of active substance form
incorporated microspheres allows to achieve sustained
analgesia and lower risk of adverse reactions. In our work
we analysed the impact of ropivacaine administration in
a form of model polymer microspheres on ropivacaine
pharmacokinetic.
In our two stage study we used animal model. In the first
stage to our control group we administered solution of
ropivacaine hydrochloride intramuscularly. In a second
stage to establish pharmacokinetic of ropivacaine incorporated in polymer microspheres we administered the
drug to a group of animals in an equivalent dose as an
intramuscular injection. Concentration of ropivacaine in
rabbit plasma was measured by validated and adapted
HPLC with UV VIS detection and primary pharmacokinetic parameters were calculated.
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Uzyskane wyniki pozwoliły na stwierdzenie, że domięśniowe podanie ropiwakainy w postaci mikrosfer polimerowych wpływa na modyfikację procesów farmakokinetycznych badanej substancji leczniczej. Podanie leku
w postaci mikrosfer polimerowych zmniejsza absorpcję
do krążenia ogólnego oraz wydłuża proces eliminacji
leku.
Słowa kluczowe: mikrosfery, ropiwakaina, znieczulenie
miejscowe, PLGA
Wstęp
Spośród środków znieczulenia miejscowego, najbardziej przydatna w niemal wszystkich rodzajach znieczulenia jest bupiwakaina (BP). Jej szczególne cechy farmakokinetyczno-farmakodynamiczne decydują o zastosowaniu BP
w uśmierzaniu bólu porodowego, około- i pooperacyjnego
oraz nowotworowego. Powszechną praktyką kliniczną jest
stosowanie tego leku w postaci ciągłego znieczulenia zewnątrzoponowego. Wykonywane jest ono techniką powtarzalnych dawek frakcjonowanych lub ciągłego wlewu przez
cewnik umieszczony w przestrzeni zewnątrzoponowej. Zarówno w pierwszym jak i drugim przypadku może jednak
dojść do zagrażającego życiu podpajęczynówkowego lub
donaczyniowego wstrzyknięcia zewnątrzoponowej dawki
środka znieczulenia miejscowego [1].
Celem zmniejszenia ryzyka powikłań blokad centralnych
z zastosowaniem BP, spośród których wymienia się również
zwiększone zagrożenie infekcją bakteryjną oraz rzadziej
występujące komplikacje neurologiczne, wciąż poszukuje
się nowych, bezpieczniejszych metod znieczulenia [2, 3].
Dla ciągłej analgezji zewnątrzoponowej mogłoby to być podanie jednorazowej dawki środka znieczulenia miejscowego
w postaci, która ograniczyłaby wchłanianie substancji leczniczej do krwiobiegu, zmniejszając w ten sposób ryzyko wystąpienia objawów działania kardio- i neurotoksycznego oraz
wydłużając czas działania farmakologicznego leku [4, 5].
Realne zagrożenie pojawienia się objawów działania
toksycznego w przebiegu znieczulenia BP, wynika z faktu
znacznej toksyczności tego leku w porównaniu z innymi
środkami znieczulenia miejscowego. Wzrost stężenie BP
w osoczu powoduje charakterystyczny zespół objawów,
związanych z zaburzeniami pracy serca oraz funkcji ośrodkowego układu nerwowego. Objawy neurotoksyczności pojawiają się zazwyczaj wcześniej i przy niższych stężeniach
niż zaburzenia ze strony układu krążenia. Zdarza się jednak,
że po podaniu BP objawy kardiotoksyczne mogą wystąpić
bez uprzednich objawów ośrodkowych. Bupiwakaina pokonując z łatwością barierę krew – płyn mózgowo-rdzeniowy,
po osiągnięciu stężenia toksycznego wywołuje w pierwszej
fazie pobudzenie, a przy dalszym wzroście stężeń depresję
ośrodkowego układu nerwowego (OUN) ze śpiączką oraz
zatrzymaniem oddechu [4, 5].
Potencjalna toksyczność obecnie stosowanych środków
leczniczych sprawiła, że ostatnie lata w farmakologii tych
związków charakteryzują się poszukiwaniem nowych, bezpieczniejszych leków między innymi przez próby chemicznej syntezy izomerów optycznych wcześniej poznanych sub-
Obtained data allowed to conclude that intramuscular injection of ropivacaine in a form of polymer microspheres
has a significant impact on pharmacokinetic of the drug.
Administration of ropivacaine in a form of polymer microspheres decreases systemic absorption and prolongs
drug elimination.
Key words: ropivacaine, polymer microspheres, local
anaesthesia, PLGA
stancji leczniczych. Podobny kierunek badań w grupie anestetyków lokalnych doprowadził do syntezy lewobupiwakainy
i ropiwakainy. Kliniczne zastosowanie ropiwakainy (RP) stało się możliwe dzięki doniesieniom o znacznym ograniczeniu
ryzyka wystąpienia działań niepożądanych S(-)-enancjomeru
N-propylowego homologu BP. Dzięki niższej rozpuszczalności w lipidach oraz mniejszym powinowactwie do kanałów
sodowych i potasowych w mięśniu sercowym, RP utraciła cechy, które w przypadku związku macierzystego decydowały
o jego wysokiej kardio- i neurotoksyczności [6, 7].
Znacznie wcześniej, przed wprowadzeniem do farmakoterapii leków chiralnych, bezpieczeństwo oraz skuteczność
stosowania środków farmaceutycznych osiągane były dzięki
udoskonaleniom metod ich otrzymywania. Między innymi
w wyniku zastosowania w technologii postaci leku polimerów,
możliwe stało się opracowanie takich form leków, które zapewniłyby jednocześnie wysoką skuteczność jak i bezpieczeństwo
ich stosowania [8]. Szczególne, biofarmaceutyczne cechy układu wielozbiornikowego spowodowały intensyfikację badań, co
zaowocowało licznymi publikacjami i doniesieniami z badań,
w przebiegu których testowano anestetyki lokalne, do formulacji których wykorzystano: liposomy [9], kompleksy inkluzyjne
z cyklodekstrynami [10, 11], nośniki lipidowe [12], mikrosfery
polimerowe [13, 14] czy liposfery [15].
Wyniki cytowanych badań sugerują, że podanie środka
znieczulenia regionalnego w nowoczesnej postaci, w tym mikrosfer polimerowych, pozwala na modyfikację biodostępności substancji leczniczej, a przez to zwiększenie skuteczności
oraz bezpieczeństwa prowadzonej farmakoterapii.
Celem pracy było określenie przy pomocy doświadczalnego modelu zwierzęcego wpływu zastosowania RP
w modelowej postaci mikrosfer polimerowych na biodostępność uwolnionej z nich substancji czynnej. Kolejne etapy
badań miały umożliwić realizację założonego celu poprzez
określenie wpływu zastosowania RP w postaci mikrosfer
polimerowych na farmakokinetykę substancji leczniczej, ze
szczególnym uwzględnieniem zmniejszonej absorpcji leku do
krążenia ogólnego i spowolnienia eliminacji substancji leczniczej oraz weryfikacja, czy niezamierzone wprowadzenie do
krążenia ogólnego leku w badanej postaci wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia objawów działania toksycznego.
Materiał i metody
Badania zostały zaakceptowane przez Lokalną Komisję
Etyczną ds. Badań na Zwierzętach i zrealizowane w Katedrze
i Zakładzie Farmacji Klinicznej i Biofarmacji Uniwersytetu
Medycznego w Poznaniu. Badane mikrosfery PLGA z RP
&ARM0RZEGL.AUK
Tab. I. Charakterystyka badanych królików
Królik nr
Ropiwakaina
iniekcja i.m.
1
2
3
4
5
6
7
8
3,2
3,1
3,0
3,2
2,8
4,1
3,0
3,3
Mikrosfery
polimerowe
z ropiwakainą
iniekcja i.m.
3,9
4,4
3,7
4,3
4,0
4,3
-
S ± SD
3,2 ± 0,4
4,1 ± 0,3
Dawka podanego
leku
5 mg
5 mg
Pobraną krew przenoszono do probówek heparynizowanych, a uzyskane przez odwirowanie osocze przechowywano w temperaturze -30 °C do czasu wykonania analizy. Ropiwakainę w pobranym materiale biologicznym oznaczono
zaadaptowaną i zwalidowaną metodą HPLC opisaną przez
Lorec i wsp. [17] i Tanaka [18].
Badaną substancję poddano ekstrakcji z fazy wodnej do organicznej, a następnie po odparowaniu w strumieniu azotu, suchą pozostałość rozpuszczono w fazie ruchomej. Na kolumnę
chromatografu wyposażonego w detektor UV-VIS nastrzykiwano próbki o objętości 50 μl używając jako wzorca wewnętrznego roztworu chlorowodorku BP o stężeniu 10 μg/ml. Wszystkie
pomiary, obliczenia oraz automatyczne integracje powierzchni
sygnałów opracowano przy użyciu programu komputerowego
Empower Pro.
uwolniona ropiwakaina (%)
– MSRP (RP/RG503H, (proporcje ropiwakaina/
polimer – 40/60)) otrzymano w Laboratoire de
80
Pharmacie Galenique et Biopharmacie Univer70
sité de Rennes [16]. Badania in vivo wykonane w ramach niniejszej pracy przeprowadzono
60
z wykorzystaniem modelu zwierzęcego, kró50
lików rasy Nowozelandzki Biały, obojga płci,
o znanej masie ciała. Przed doświadczeniami
40
zwierzęta były karmione pełnowartościową pa30
szą, natomiast 24 h przed rozpoczęciem badań
zwierzętom pozostawiano jedynie nieograni20
czony dostęp do wody. Badania prowadzono
10
etapowo. Doświadczenia z wykorzystaniem
zwierząt doświadczalnych, poprzedzone zostały
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
adaptacją i walidacją chromatograficznej metocz as (h)
dy oznaczania substancji leczniczej w osoczu
krwi badanych królików. Celem porównania Ryc. 1. Profile (n=6) skumulowanego uwalniania ropiwakainy z mikrosfarmakokinetyki RP uwolnionej z mikrosfer po- fer z polimeru RG503H o stosunku substancji czynnej do polimeru 40/60
limerowych badanie przeprowadzono w dwóch (28)
grupach królików.
Pierwszą grupę zwierząt zakwalifikowanych
do grupy kontrolnej stanowiło 8 królików o masie ciała 3,2±0,4 kg, którym podano domięśniowo
1% roztwór chlorowodorku RP w dawce 5 mg.
Drugą grupę stanowiło 6 królików o masie ciała
4,1±0,3 kg, którym podano RP w postaci iniekcji
domięśniowej dyspersji wodnej mikrosfer polimerowych w równoważnej dawce 5 mg. Charakterystyka badanych królików została zamieszczona
w tabeli I.
Wykorzystaną do badań matrycą biologiczną było osocze krwi pochodzącej od badanych królików. Próbki krwi (1,5 ml) pobierano
z naczynia krwionośnego ucha zwierzęcia, Ryc. 2. Przykładowe chromatogramy (metoda HPLC) osocza obciążoużywając w tym celu kaniuli naczyniowej. nego badaną substancją i wzorcem; (czasy retencji: badana substancja
W obu grupach królików próbki krwi po- – 7,945 min, wzorzec wewnętrzny – 12,089 min)
bierano bezpośrednio przed podaniem leku
(próbka zerowa), oraz po 0,02; 0,05; 0,08;
0,17; 0,25; 0,33; 0,50; 0,75; 1,00; 2,00; 3,00; 4,00 i 5,00; Wyniki
6,00; 7,00; 8,00 h od momentu podania leku. Ponieważ
W oparciu o wartości oznaczonych stężeń (tabela II)
badania in vitro kinetyki uwalniania substancji czynnej
z badanych mikrosfer (rysunek 1) potwierdziły wydłu- przeprowadzono analizę farmakokinetyczną indywidualnych
żenie drugiej, tzw. wolnej fazy uwalniania, w II grupie krzywych zależności stężenia od czasu. Średnie wartości
zwierząt dokonano dodatkowych pobrań krwi po 10,00; stężenia RP uzyskane w kolejnych etapach doświadczenia
przedstawiono dodatkowo w postaci wykresu (rysunek 3).
24,00 oraz 30,00 h [16].
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
Tab. II. Porównanie średnich wartości stężeń substancji leczniczej uzyskanych po domięśniowym podaniu ropiwakainy w postaci roztworu chlorowodorku - RP oraz modelowej postaci mikrosfer polimerowych - MSRP
RP
Analiza
MSRP
Czas [h]
statystyczna
Test t –
S
SD
S
SD
0,02
360,56
303,26
66,35
45,17
Studenta
NS
0,05
601,14
260,74
51,41
51,00
IS
0,08
522,03
169,49
33,96
27,83
IS
0,17
0,25
465,65
369,73
214,26
177,74
56,43
42,62
41,24
23,90
IS
IS
0,33
273,46
117,94
31,11
17,00
IS
0,50
202,84
159,68
63,49
69,09
32,40
37,70
21,25
19,53
IS
IS
130,26
93,09
57,99
38,19
27,36
12,12
7,01
6,40
66,62
55,16
39,68
27,06
20,94
6,46
1,45
0,12
44,95
50,64
41,75
29,34
27,43
20,12
24,43
20,85
33,34
10,50
8,41
5,35
5,90
2,53
9,89
8,68
NS
NS
NS
NS
IS
IS
IS
0,75
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
7,00
8,00
IS
rzystano statystyczny program
komputerowy SAS (SAS, 20022003). W obrębie porównywanych
grup zweryfikowano normalność
rozkładu przy pomocy testu Shapiro-Wilka. Ponieważ dla większości analizowanych zmiennych
rozkład nie odbiegał istotnie od
normalnego dlatego szczegółowe
porównania danych w obrębie
grup wykonano w oparciu o test
t-Studenta dla par danych (poziom
istotności α = 0,05). Istotność różnic między badanymi postaciami
leku szacowano wykorzystując test
t-Studenta dla par danych (poziom
istotności α = 0,05). Wyniki oceny statystycznej dla uzyskanych
danych zamieszczono w tabelach
II i III.
Dyskusja
Stężenie ropiwakainy [ng/ml
Jednym ze sposobów obniżenia wysokiej toksyczności optycznie czynnej BP jest stosowanie jej czystego
600
S(-)-enancjomeru. Przy jednoczesnym zacho500
waniu podobnego profilu farmakokinetycznego
400
i farmakodynamicznego, lewobupiwakaina (LBP)
300
jest mniej toksyczna od R(+)-enancjomeru (dekstrobupiwakainy) oraz mieszaniny racemicznej
200
[19]. Zastosowanie czystego S(-)-enancjomeru
100
N-propylowego homologu BP również zwią0
zane jest z ograniczeniem ryzyka wystąpienia
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
działań niepożądanych, za które w znacznej mieCzas [h]
rze odpowiedzialny jest R(+)-enancjomer RP. Inkorporowanie tej substancji leczniczej w matrycy
Ropiwakaina HCl
MS Ropiwakaina
mikrosfer polimerowych pozwoliło na ujawnienie
Ryc. 3. Średnie stężenia ropiwakainy w osoczu krwi królików po domię- pozostałych, korzystnych właściwości charakteśniowym podaniu leku w postaci chlorowodorku – RP (n=8) oraz dysper- ryzujących badany nośnik leku.
Zmniejszoną absorpcję do krążenia ogólnego
sji wodnej mikrosfer polimerowych – MSRP (n=6)
osiągnięto dzięki znacznemu obniżeniu wartości
średniego stężenia maksymalnego oraz obniżeniu wartoW celu oszacowania wartości parametrów farmakokine- ści średniego pola powierzchni pod krzywą zmian stężenia
tycznych wykorzystano różne metody matematyczne (model w czasie od 0 do 8 h (tabela III). Obniżenie wartości średhybrydowy). Dzięki nim możliwe było wyznaczenie para- niej stałej szybkości eliminacji, zmniejszenie wartości średmetrów opisujących farmakokinetykę RP tj. AUC, AUMC, niego klirensu i wydłużenie średniego czasu biologicznego
MRT, kel, t0,5, Vd i Cl. Wartości parametrów Cmax i tmax odczy- półtrwania wskazuje natomiast na znaczne spowolnienie
tano bezpośrednio z indywidualnych krzywych C=f(t). Pole eliminacji leku podanego w postaci iniekcji domięśniowej
powierzchni pod krzywą opisującą zmiany stężenia leku we mikrosfer polimerowych.
Charakterystyka procesów farmakokinetycznych opisukrwi w czasie wyznaczono metodą trapezów. Wyznaczenie
parametrów farmakokinetycznych wymaganych do oceny jących substancję leczniczą zastosowaną w postaci iniekcji
biodostępności umożliwiło określenie względnej dostępno- domięśniowej wodnej dyspersji mikrosfer polimerowych
ści biologicznej badanej substancji leczniczej zastosowanej (MSRP), w znacznym stopniu potwierdza wyniki badań
w postaci mikrosfer polimerowych Fr (AUC0-8h bad / AUC0-8h skumulowanego uwalniania in vitro (rysunek 2). Zastosowanie polimeru RG503H wpłynęło w warunkach in vivo na
= 0,59).
stand
Wartości parametrów farmakokinetycznych RP uzyska- wydłużenie zarówno szybkiej jak i wolnej fazy uwalniania
RP z mikrosfer MSRP i sprawiło, że po około 8 godzinach
ne w kolejnych etapach badania zamieszczono w tabeli III.
W ocenie statystycznej stężeń badanych substancji lecz- prowadzenia doświadczenia dostępność biologiczna badaniczych oraz ich parametrów farmakokinetycznych wyko- nej substancji leczniczej uległa ograniczeniu do 59%.
700
&ARM0RZEGL.AUK
lenia regionalnego jakim jest RP,
potwierdzony również został, pożądany w przebiegu znieczulenia
regionalnego efekt ograniczonej
Analiza
RP
MSRP
Parametry
biodostępności. Przeprowadzone
statystyczna
S
SD
S
SD
Test t - Studenta
doświadczenia dowiodły, że poC max [ng/ml]
wolna absorpcja i niskie stężenia
636,56
156,95
91,70
36,73
IS
t max [h]
obserwowane dla badanej sub0,14
0,07
0,71
1,00
IS
kel [1/h]
stancji leczniczej inkorporowanej
0,4616
0,0912
0,0320
0,0093
IS
AUC0-8h [ng·h/ml]
w postaci mikrosfer polimero525,80
217,06
308,83
76,95
IS
AUCtot [ng·h/ml]
wych mogą sprzyjać obniżeniu
556,95
218,95
861,98
327,39
NS
AUMCtot [ng·h2/ml]
wysokiej toksyczności leku [2].
1088,83
570,92
23049,59
17641,99
IS
MRT [h]
Zmniejszenie ryzyka wystąpie1,90
0,41
24,33
8,58
IS
t0,5 [h]
nia objawów działania niepożą1,32
0,28
16,86
5,95
IS
Vd [l]
danego środków znieczulenia
18,87
6,07
143,32
29,36
IS
Vd [l/kg]
regionalnego
zastosowanych
5,90
2,04
35,15
8,00
IS
Cl [l/h]
w badanej postaci leku, w sytu9,81
4,06
3,76
1,14
IS
Cl [l/h*kg]
acji niezamierzonego wprowa3,20
1,26
0,92
0,25
IS
dzenia do krążenia ogólnego, jest
możliwe dzięki zdecydowanie
wyższej dawce odpowiedzialnej
Ropiwakaina (RP) podobnie jak BP jest lekiem sil- za wystąpienie objawów toksyczności. Analiza uzyskanych
nie wiążącym się z białkami krwi [6]. Oprócz problemów w badaniach wyników wykazała także spowolnienie elimiz oznaczeniem w analizowanych próbkach wolnej, osiągają- nacji leku zastosowanego w postaci mikrosfer polimerocej miejsca receptorowe frakcji leku, charakterystyczne dla wych, sugerując tym samym przedłużenie działania zniegrupy amidowych środków znieczulenia regionalnego jest czulającego pod warunkiem zastosowania odpowiednich
przewyższająca objętość kompartmentów fizjologicznych dawek leku. Fakt ten sprawia, że badana postać z inkorporowartość pozornej objętości dystrybucji. Podanie środków waną substancją leczniczą wydaje się być perspektywicznie
z tej grupy, w postaci leków o zmodyfikowanym uwalnianiu przydatna klinicznie, zarówno w znieczuleniach zabiegów
powoduje, że parametr ten osiąga jeszcze większe wartości. chirurgicznych jak i analgezji pooperacyjnej.
Zastosowanie RP w postaci mikrosfer polimerowych spowodowało spodziewane zwiększenie wartości średniej ob- Wnioski
jętości dystrybucji.
Według danych zawartych w piśmiennictwie, większość
Zastosowanie RP w modelowej postaci mikrosfer poliobjawów działania niepożądanego środków znieczulenia re- merowych pozwala uzyskać przedłużoną eliminację po jedgionalnego generowana jest poprzez gwałtowny wzrost ich norazowym podaniu leku, przy jego ograniczonej absorpcji
stężenia w krążeniu ogólnym [20]. Obecnie dąży się zatem do krążenia ogólnego.
do spowolnienia procesu absorpcji tych leków do krążenia
Jednoznaczne potwierdzenie ograniczonego ryzyka wyogólnego. Poza wyżej opisanymi, służącymi temu celowi stąpienia objawów działania toksycznego będącego wynimetodami, na szczególną uwagę zasługuje stosowanie BP kiem niezamierzonego, donaczyniowego podania środków
z dodatkiem leku obkurczającego naczynia. Jednoczesne za- znieczulenia regionalnego w postaci mikrosfer polimerowych
stosowanie epinefryny zmniejsza szybkość procesu absorp- w tym RP, wymaga przeprowadzenia dalszych badań poszecji substancji czynnej, prowadząc do zmniejszenia ryzyka rzonych o ocenę stopnia blokady czuciowej i motorycznej.
wystąpienia objawów działania neuro- i kardiotoksycznego
BP [6]. Ponadto, zastosowanie tej metody pozwala na ogra- Piśmiennictwo
niczenie działania farmakologicznego substancji leczniczej
do działania miejscowego, nie wpływa jednak na czas jego 1. Jurczyk W, Drobnik L i wsp. Podstawy anestezjologii i intrwania [2]. W wielu ośrodkach prowadzone są badania
tensywnej terapii, Podręcznik dla studentów pod redakzmierzające do osiągnięcia podobnego efektu, poprzez zacją Zdzisława Kruszyńskiego. Akademia Medyczna im.
stosowanie preparatu złożonego RP [21, 22]. Według autoKarola Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań 1999.
rów cytowanych prac dodatek epinefryny zmniejsza układo- 2. Przeklasa-Muszyńska A, Dobrogowski J. Powikłania
wą absorpcję RP oraz obniża wartość osiąganego średniego
znieczulenia miejscowego. Andres J(red.): Neurologia,
stężenia maksymalnego. Wyniki tych badań potwierdzają
znieczulenie regionalne i terapia bólu. Ośrodek Regiomożliwość zwiększenia indeksu terapeutycznego dzięki
nalny FEEA w Krakowie, Kraków 2005; 129-148.
zastosowaniu RP z dodatkiem epinefryny. Niemożliwe do 3. Wordliczek J. Analgezja pooperacyjna. Andres J. (red.)
osiągnięcia tą metodą jest jednak, potwierdzone dla badanej
Neurologia, znieczulenie regionalne i terapia bólu.
przez nas modelowej postaci leku, przedłużenie efektu dziaOśrodek Regionalny FEEA w Krakowie, Kraków 2005;
łania farmakologicznego.
217-241.
W niniejszych badaniach, oceniających farmakokinety- 4. Garstka J. Znieczulenie przewodowe. PZWL, Warszawa
kę modelowej postaci jednego z nowszych leków znieczu1992.
Tab. III. Porównanie średnich wartości parametrów farmakokinetycznych uzyskanych
po domięśniowym podaniu ropiwakainy w postaci roztworu chlorowodorku – RP oraz
modelowej postaci mikrosfer polimerowych - MSRP
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
5. Kamiński B, Kübler A. Anestezjologia i intensywna terapia. Podręcznik dla studentów medycyny. PZWL, Warszawa 2002.
6. Sweetman SC. Martindale. The complete drug reference.
Pharmaceutical Press, Chicago 2005.
7. Stewart J, Kellet N, Castro D. The central nervous system and
cardiovascular effects of levobupivacaine and ropivacaine on
healthy volunteers, Anesth Analg. 2003; 25: 153-163.
8. Janicki S, Fiebig A, Sznitowska M. Farmacja stosowana, Podręcznik dla studentów farmacji; PZWL, Warszawa 2006.
9. Yu HY, Shyh-Dar L, Sun P. Kinetic and dynamic studies
of liposomal bupivacaine and bupivacaine solution after
subcutaneous injection in rats, J Pharm Pharmacol. 2002;
54: 1221-1227.
10. Karashima K i wsp. Prolongation of intrathecal and
sciatic nerve blocks using a complex of levobupivacaine
with maltosyl-beta-cyclodextrin in rats, Anesth Analg.
2007; 104: 1121-1128.
11. de Araujo DR i wsp. Development and pharmacological evaluation of ropivacaine-2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin
inclusion complex, Eur J Pharm Sci. 2008; 33: 60-71.
12. Dollo G i wsp. Bupivacaine containing dry emulsion
can prolong epidural anesthetic effects in rabbits, Eur J
Pharm Sci. 2004; 22: 63-70.
13. Le Corre P i wsp. Spray-dryed bupivacaine-loaded microspheres: in vitro evaluation and biopharmaceutics of
bupivacaine following brachial plexus administration in
sheep, Int J Pharm. 2002; 238: 191-203.
14. Zhang H i wsp. Bupivacaine-loaded biodegradable poly(lactic-co-glycolic) acid microspheres I. Optimization of
the drug incorporation into the polymer matrix and modelling of drug release, Int J Pharm. 2008; 351: 244-249.
15. Siriporn T i wsp. Formulation and characterization
of bupivacaine lipospheres, Int J Pharm. 2004; 280:
57-65.
16. Ratajczak M. Technologia otrzymywania mikrosfer z
kopolimerów kwasu mlekowego i glikolowego oraz
bupiwakainy. Praca magisterska. Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego, Poznaniu/Rennes
2002.
17. Lorec AM i wsp. Rapid simultaneous determination of
lidocaine, bupivacaine and their two main metabolites
using capillary gas-liquid chromatography with nitrogen phosphorus detector, Ther Drug Monit. 1994; 16:
592-595.
18. Tanaka E i wsp. Simultaneous determination of three local anesthetic drugs from the pipecoloxylidide group in
human serum by high-performance liquid chromatography, J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci.
2006; 834: 213-216.
19. Gristwood RW. Cardiac and CNS toxicity of levobupivacaine: strengths of evidence for advantage over bupivacaine, Drug Saf. 2002; 25: 153-163.
20. White PF. Text book of Intravenosus Anesthesia. Williams & Wilkins, Baltimore 1997.
21. Karmakar MK i wsp. Arterial and venous pharmacokinetics of ropivacaine with and without epinephrine after
thoracic paravertebral block, Anesthesiology 2005; 103:
704-711.
22. Ratajczak - Enselme M i wsp. Effect of epinephrine
on epidural, intrathecal, and plasma pharmacokinetics
of ropivacaine and bupivacaine in sheep, Br J Anaesth.
2007; 99: 881-890.
Adres do korespondencji:
dr n. farm. Monika Balcerkiewicz
Katedra i Zakład Farmacji Klinicznej i Biofarmacji UM w Poznaniu
ul. Św. Marii Magdaleny 14,
61-861 Poznań,
tel. 61 668 78 53
e-mail: [email protected]