FULL TEXT - Medycyna Sportowa

Transkrypt

Author’s Contribution
A – Study Design
B – Data Collection
C – Statistical Analysis
D – Data Interpretation
E – Manuscript Preparation
F – Literature Search
G – Funds Collection
ed
.
3
1
2
3
tio
np
roh
ibit
1
Katedra Onkologii i Klinika Onkologii Ginekologicznej, Akademia Medyczna, Wrocław
Dolnośląskie Centrum Onkologii, Wrocław
Katedra i Zakład Immunologii Klinicznej, Akademia Medyczna, Wrocław
Faculty of Oncology and the Clinic of Gynaecological Oncology of Wrocław Medical University
Lower Silasian Oncology Centre, Wrocław
Faculty and Department of Clinical Immunology, Wrocław Medical University
ibu
STĘŻENIA ŚRÓDBŁONKOWYCH
NACZYNIOWYCH CZYNNIKÓW WZROSTU
W SUROWICACH SPORTOWCÓW
dis
tr
SERUM CONCENTRATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL
GROWTH FACTOR IN SPORTSMEN
Słowa kluczowe: śródbłonkowy naczyniowy czynnik wzrostu, plasma, wysiłek
fizyczny, sportowcy
Key words: vascular endothelial growth factor, serum, physical exercise, sportsmen
ly -
Streszczenie
rso
na
lu
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
se
-
on
Wstęp. Ćwiczenia fizyczne mają wpływ na wiele aspektów naszego życia. Powszechnie wiadomo, że
regularne uprawianie wysiłku fizycznego zmniejsza ryzyko chorób sercowo-naczyniowych oraz pozytywnie wpływa na układ ruchu. Ponadto, ćwiczenia fizyczne powodują mikrouszkodzenia włókien mięśniowych oraz wywołują niespecyficzną reakcję zapalną, w trakcie której może dojść do uwolnienia wielu
substancji, m.in. naczyniowo-nabłonkowych czynników wzrostu. Kluczowym etapem rozwoju tkanki mięśniowej jest proces angiogenezy, który jest silnie zależny od rodziny śródbłonkowych naczyniowych
czynników wzrostu. Celem pracy była ocena stężenia naczyniowo-śródbłonkowych czynników wzrostu
(VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D) w surowicy krwi młodych osób aktywnie uprawiających wysiłek fizyczny.
Materiał i metody. Badania przeprowadzono na grupie 50 zdrowych studentów Akademii Wychowania Fizycznego, w wieku od 19 do 25 lat. Wszyscy regularnie wykonywali ćwiczenia fizyczne.
Krew pobierano w trakcie rutynowo wykonywanych badań na potrzeby medycyny sportowej. Stężenia VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D zostały oznaczone metodą immunoenzymatyczną.
Wyniki. Stwierdzono, że rozrzut stężeń VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D w surowicy był bardzo duży,
co wskazuje na fakt, że istnieją znaczne interpersonalne fluktuacje w stężeniach czynników proangiogennych po wysiłku fizycznym, które być może podlegają dodatkowo modulacji przez inne, niezidentyfikowane czynniki.
Wnioski. Potrzebne są dalsze badania mające na celu identyfikację czynników, które mogą mieć
wpływ na stężenie markerów angiogenezy w surowicy.
Summary
6687
1
2
56
is c
Word count:
Tables:
Figures:
References:
y is
-
for
pe
Background. Physical exercise has impact on many aspects of our lives. It is a well-known fact that
regular exercises decrease the risk of cardiovascular diseases and have positive influence on the locomotor system. In addition, physical exercises cause muscle fiber damage and induce non-specific inflammatory reaction, during which many substances among vascular endothelial growth factors may be
released. The key event during the development of muscular system is angiogenesis, which is highly dependent on the family of vascular endothelial growth factors. The aim of the of this study was to determine serum levels of vascular endothelial growth factors (VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D) in sportsmen.
Material and methods. 50 healthy students of Wrocław University School of Physical Education, 19 to 25 years old, were enrolled in this study. All of them were regularly taking exercises.
Blood was taken during routine laboratory test, run for sport medicine. Serum levels of VEGF-A,
VEGF-C, VEGF-D were assessed using Enzyme-Linked Immuno-Sorbent Assay (ELISA).
Results. We found the range of serum concentration of VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D to be very
wide. This fact suggests that there are many interpersonal fluctuations in serum concentrations of
proangiogenic factors after physical exercise, which in turn may be influenced by additional modulation by other, unidentified factors.
Conclusions. There is a need for further investigations to identify the factors which may have influence on serum concentration of angiogenic factors.
op
Ewelina Łata1,2(C,D,E,F), Iwona Gisterek1,2(A,B,D,E),
Paweł Sedlaczek3(D), Marcin Ekiert1,2(C),
Rafał Matkowski1,2(D,E), Krzysztof Szewczyk1,2(B,D),
Radosław Tarkowski1,2(F), Jolanta Szelachowska1,2(B,F),
Jan Kornafel1,2(G)
2
-
Zaangażowanie Autorów
A – Przygotowanie projektu
badawczego
B – Zbieranie danych
C – Analiza statystyczna
D – Interpretacja danych
E – Przygotowanie manuskryptu
F – Opracowanie piśmiennictwa
G – Pozyskanie funduszy
Th
Adres do korespondencji / Address for correspondence
Ewelina Łata
Katedra Onkologii i Ginekologii Onkologicznej, Akademia Medyczna
53-413 Wrocław, pl. L. Hirszfelda 12, tel./fax: (71) 361-91-11, e-mail: [email protected]
Otrzymano / Received
Zaakceptowano / Accepted
30.06.2010 r.
22.10.2010 r.
-
Medycyna Sportowa
© MEDSPORTPRESS, 2010; 6(6); Vol. 26, 305-314
ARTYKUŁ ORYGINALNY / ORIGINAL ARTICLE
305
Pozytywny wpływ aktywności fizycznej na organizm ludzki jest znany od dawna. Regularne ćwiczenia nie tylko wpływają pozytywnie na nasze samopoczucie, ale także redukują czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (tj. otyłość, hiperlipidemia, nadciśnienie, cukrzyca) [1,2]. Ponadto, u ludzi regularnie
uprawiających wysiłek fizyczny stwierdza się mniejsze ryzyko zachorowania na nowotwory złośliwe [3].
Warto także zauważyć, że systematyczne uprawianie sportu wpływa pozytywnie na zdrowie psychiczne
[4,5]. Aktywność fizyczna ma wpływ na wszystkie
struktury naszego organizmu, ale najbardziej spektakularny efekt osiągany jest w tkance mięśniowej.
Wysiłek fizyczny powoduje zwiększenie pojemności wyrzutowej serca oraz wymiany gazowej w płucach, w odpowiedzi na zwiększone zapotrzebowanie
metaboliczne mięśni. Na poziomie komórkowym,
w tkance mięśniowej systematycznie poddawanej treningowi, dochodzi do zwiększonej aktywności enzymów utleniających oraz zwiększenia liczby i rozmiarów
mitochondriów [6]. Ponadto, zwiększony przepływ krwi,
mechaniczne rozciąganie tkanek oraz zwiększony metabolizm komórek mięśniowych, a przede wszystkim
przejściowe ich niedotlenienie stymulują angiogenezę [7-9]. Hipoksja wydaje się mieć zasadnicze znaczenie w procesie adaptacji tkanki mięśniowej do systematycznego wysiłku. Angiogeneza stymulowana
jest najprawdopodobniej poprzez uwalnianie w trakcie wysiłku śródbłonkowych naczyniowych czynników
wzrostu (VEGF) oraz poprzez mobilizację naczyniowych komórek endotelialnych.
Wszystkie te procesy są silnie zależne od rodziny
śródbłonkowych naczyniowych czynników wzrostu
A favourable effect of physical activity on the human body has been known for a long time. Regular
physical exercise not only favourably affects our wellbeing, but also reduce risk factors for cardiovascular
disorders (obesity, hyperlipidemia, hypertension,
diabetes) [1,2]. Moreover, the individuals regularly involved in physical activities are at lower risk of cancer
[3]. It is also of note that systematic participation in
sports has a positive effect on human health [4,5].
Physical activity affects all body structures, but the
most spectacular effect is attained in muscle tissue.
Physical exertion increases cardiac minute output
and gas exchange in the lungs in response to the
increased metabolic demand in muscles. At the cellular level, regular exercise increases the activity of
oxidant enzymes and the number and size of the
mitochondria in muscle tissue [6]. Moreover, increased blood flow, mechanical stretching of the tissues
and increased muscle cell metabolism, and, first of
all, transient tissue hypoxia are the factors that stimulate angiogenesis [7-9]. Hypoxia seems to be an
important factor in the process of tissue adaptation to
systematic exertion. Angiogenesis is most probably stimulated by vascular endothelial growth factors (VEGF)
and mobilization of vascular endothelial cells.
All these processes are highly dependent on the
family of vascular endothelial growth factors (Fig. 1)
[10]. These include the vascular permeability factor
(VPF), which was identified in 1983 by Senger et al.
as a mediator of vascular permeability [11]. Several
years later, Ferrara and Henzel isolated part of protein particle with a strong affinity to vascular endothelial cells and called it (vascular endothelial growth
tio
np
roh
ibit
ibu
dis
tr
ly -
on
lu
rso
na
pe
for
Th
is c
op
y is
-
Ryc. 1. Rodzina śródbłonkowych naczyniowych czynników wzrostu i ich receptorów
Fig. 1. The family of vascular endothelial growth factors and their receptors
-
ed
.
Background
se
Wstęp
-
Łata E. i wsp., Stężenia VEGF-A, VEGF-C i VEGF-D w surowicach sportowców
306
-
se
on
ly -
dis
tr
ibu
tio
np
roh
ibit
ed
.
factor – VEGF or VEGF-A). The two proteins turned
out to be identical and coded by the same gene,
located in 6p21.3 region [12,13]. Further studies of
angiogenesis resulted in isolation of seven factors
from VEGF family, however VEGF-A plays a key role
in formation of new blood vessels. It stimulates differentiation of progenitor endothelial cells during early
stages of embriogenesis, stimulates vascular endothelial growth and formation of vessels resulting in
their cylindrical shape and is responsible for blood
vessels permeability [14]. The VEGF-A encoding gene
is responsible for the formation of seven isoforms of
the factor, consisting of different numbers of amino
acids: from 121 to 206 [15]. The placental growth
factor – (PIGF) is a protein playing a key role in angiogenesis during the embryonic stage, however it
was also found to take part in wound healing and the
development of neoplastic tumours [16]. VEGF-B,
whose constitution is similar to that of PIGF, shows
significant expression in the muscle tissue in transversely striated muscles and particularly affects blood
circulation in the myocardium [17]. The other two
vascular endothelial growth factors (-C and -D) play
a key role in the formation of lymph vessels, namely
in lymphogenesis. VEGF-C is responsible for the formation of lymph vessels during the embryonic stage,
although it was also found to play a role in lymph
vessel network formation in neoplastic tumours. The
Orf-virus, attacking animals and sometimes people,
induces transient lymphangiogenesis in the skin producing a protein which is very similar to other proteins belonging to the family of endothelial growth
factors. Initial laboratory tests on mice allow to assume that the factor may prove helpful in the future in
proangiogenic therapy [18]. The seventh proangiogenic factor is found in venom of Trimeresurus flavoviridis snake called Habu and is capable of significant
increase of blood vessel permeability in bitten animals. The constitution of this toxin is similar to VEGFA, therefore this factor was classified as belonging to
VEGF family and called T.f.svVEGF [18].
The family of endothelial growth factors has three
receptors, characterised by high specificity, namely:
VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR) and VEGFR-3
(Flt-4). These receptors are very similar in terms of structure. VEGF-A is able to bind both to the first and second
receptor, but its affinity to VEGFR-1 is ten times higher
than its affinity to VEGFR-2 [12]. Conversely, the
-C and -D endothelial growth factors are capable of
binding to the first, second and third receptor. The
scheme of affiliation of various VEGF family members
to various receptors was accepted several years ago,
however these correlations and complex ways of
signal transmission by receptors with thyroxin kinase
activity, participating in angiogenesis and lymphangiogenesis have not been explained in details so far.
Moreover, the newly discovered angiogenesis stimulation pathway, called Delta/Jagged- Notch system, determines mainly the condition of neoplastic
cells (Fig. 2). This system is dominating in larger tumour growths with tumor cell hypoxia being the main
factor activating angiogenesis processes, however
we cannot exclude its role in muscle hypoxia due to
physical exertion [19].
The favourable effect of physical exercise on the
development of vessels in muscle tissue has been
shown in several studies [20,21,22].
lu
rso
na
pe
for
y is
op
is c
Th
-
(Ryc. 1) [10]. Pierwszy z nich, naczyniowy czynnik
przepuszczalności (VPF), został zidentyfikowany
przez Sengera i wsp. w 1983 roku jako mediator wzrostu przepuszczalności naczyń krwionośnych [11]. Kilka lat później Ferrara i Henzel wyizolowali część cząsteczki białka o silnym powinowactwie do komórek
śródbłonka naczyń i nazwali ją śródbłonkowym naczyniowym czynnikiem wzrostu (vascular endothelial
growth factor – VEGF lub VEGF-A). Okazało się, że
te dwa białka są identyczne i kodowane przez ten
sam gen zlokalizowany w okolicy 6p21.3 [12,13].
Dalsze badania nad angiogenezą doprowadziły
do wyłonienia siedmiu czynników z rodziny VEGF,
jednak VEGF-A pełni kluczową rolę w tworzeniu nowych naczyń krwionośnych. Pobudza on różnicowanie progenitorowych komórek endotelium we wczesnym okresie embriogenezy, stymuluje wzrost komórek śródbłonka naczyń, tworzenie walcowatego kształtu naczyń i jest odpowiedzialny za przepuszczalność
naczyń krwionośnych [14]. Gen kodujący VEGF-A
odpowiada za tworzenie siedmiu izoform czynnika,
które zbudowane są z różnej liczby aminokwasów:
od 121 do 206 [15]. Łożyskowy czynnik wzrostu (placenta growth factor – PIGF) jest białkiem odgrywającym kluczową rolę w angiogenezie w okresie zarodkowym, ale wykryto również, że bierze on udział w gojeniu się ran i rozwoju guzów nowotworowych [16].
VEGF-B, o budowie podobnej do PIGF, wykazuje
znaczną ekspresję w tkance mięśni poprzecznie prążkowanych i szczególnie wpływa na ukrwienie mięśnia
sercowego [17]. Dwa kolejne śródbłonkowe naczyniowe czynniki wzrostu (-C i -D) odgrywają kluczową
rolę w procesie tworzenia naczyń limfatycznych, czyli
limfangiogenezy. VEGF-C jest odpowiedzialny za powstawanie naczyń chłonnych w okresie płodowym,
ale również udowodniono jego rolę w tworzeniu sieci
naczyń chłonnych w guzach nowotworowych. Orf-wirus atakując zwierzęta, a czasem ludzi, indukuje przejściową limfangiogenezę w skórze poprzez produkowanie białka bardzo podobnego do innych, z rodziny
śródbłonkowych czynników wzrostu. Wstępne, laboratoryjne badania na myszach pozwalają przypuszczać, że czynnik ten w przyszłości będzie pomocny
w terapii proangiogennej [18]. Siódmy z czynników
proangiogennych pochodzi z jadu węża Trimeresurus flavoviridis, nazywanego Habu, i posiada zdolność do znacznego zwiększenia przepuszczalności
naczyń krwionośnych u ukąszonych zwierząt. Budowa tej toksyny jest bardzo podobna do VEGF-A i dlatego też czynnik ten zaliczono do rodziny VEGF i nazwano T. f. svVEGF [18].
Rodzina śródbłonkowych czynników wzrostu posiada trzy receptory charakteryzujące się wysoką swoistością: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR) i VEGFR-3
(Flt-4). Receptory te są pod względem struktury bardzo podobne do siebie. VEGF-A posiada zdolność
do wiązania się zarówno z receptorem pierwszym,
jak i drugim, ale jego powinowactwo do VEGFR-1
jest dziesięciokrotnie większe niż do VEGFR-2 [12].
Natomiast śródbłonkowe naczyniowe czynniki wzrostu -C i -D mają zdolność do wiązania receptora drugiego i trzeciego. Od kilkunastu lat przyjęty jest schemat afiliacji poszczególnych członków rodziny śródbłonkowych naczyniowych czynników wzrostu do poszczególnych receptorów, jednak zależności te, jak
również skomplikowane drogi przekazywania sygnałów poprzez receptory o aktywności kinazy tyrozyno-
-
Łata E. et al., Serum VEGF-A, VEGF-C i VEGF-D in athletes
307
-
ibu
dis
tr
ly -
on
Ryc. 2. Szlak pobudzania angiogenezy Delta/Jagged – Notch system
Fig. 2. Angiogenesis stimulating signaling pathway Delta/Jagged – Notch system
se
Wagner et al. [23] and Olfert et al. [24] noted
poorer vascularity and a decreased tolerance to
physical exertion in mice deprived of VEGF gene in
muscle tissue. Likewise, researchers confirmed the
key role of this protein in muscle adaptation to exertion. It is believed that during exertion, the expression
of VEGF is intensified and these markers are next
released to circulation. Increased VEGF levels in the
dialysate taken from muscles after passive exertion
have been reported by Hellsten et al. [25], while Hoffner et al. [26] found higher marker titres after active
exertion. Moreover, they found that the dialysate
taken from the muscles and added to endothelial cell
culture stimulated proliferation of these cells. An increase in mRNA VEGF was found after a series of
physical exercises, both in laboratory animals (rats)
[27,28,29,30] and people [31,32,33,34]. Croley et al.
[34] noted a more substantial increase in VEGF mRNA
in younger females as compared to older ones.
Gustafsson et al. found higher increase in mRNA in
people performing exercise with limited muscular
blood flow [31]. They also carried out an experiment
to assess mRNA VEGF-A and VEGF-A in the lower
limb muscle homogenizate after physical exercise
with limited blood flow in one limb and normal blood
flow in another limb [35]. They noted transient increase in VEGF-A mRNA after a single series of
exercises only in the leg with limited blood flow while
the baseline VEGF-A mRNA level after a 5-week
exercise program remained unchanged in both limbs.
Therefore, the researchers concluded that the increase in mRNA was only transient in response to
Th
is c
op
y is
for
pe
rso
na
lu
wej, biorące udział w procesach angiogenezy i limfangiogenezy, nie zostały do końca wyjaśnione.
Ponadto, niedawno odkryto nowy szlak pobudzania angiogenezy, nazwany Delta/Jagged-Notch systemem, który głównie determinuje los komórki nowotworowej (Ryc. 2). System ten jest dominujący w rozrostach o większej masie nowotworu, gdzie niedotlenienie komórek guza jest głównym czynnikiem aktywującym procesy angiogenezy, ale nie można wykluczyć,
że odgrywa on rolę również przy niedotlenieniu mięśni
występującym podczas wysiłku fizycznego [19].
Pozytywny wpływ ćwiczeń fizycznych na rozwój
naczyń w tkance mięśniowej został udowodniony
w kilku badaniach [20,21,22]. Wagner i wsp. [23] oraz
Olfert i wsp. [24] zaobserwowali gorsze unaczynienie
i zmniejszenie wytrzymałości na wysiłek fizyczny
u myszy z wyłączonym genem VEGF w tkance mięśniowej. Tym samym badacze potwierdzili kluczową
rolę tego białka w procesie adaptacji mięśni do wysiłku. Uważa się, że podczas wysiłku w tkance mięśniowej nasila się ekspresja śródbłonkowych naczyniowych czynników wzrostu, a markery te są następnie
uwalniane do krwioobiegu. Zwiększone stężenie VEGF
w dializacie pobranym z mięśni po biernym wysiłku
opisali Hellsten i wsp. [25], a Hoffner i wsp. [26] stwierdzili wyższe miana markera po czynnym wysiłku. Ponadto, badacze ci wykryli, że dializat pobrany z mięśni i dodany do hodowli komórek śródbłonkowych stymulował ich proliferację. Wzrost mRNA VEGF został
wykazany po pojedynczej serii ćwiczeń fizycznych
przeprowadzonych zarówno u zwierząt laboratoryjnych (szczurów) [27,28,29,30], jak również u ludzi
-
-
-
-
tio
np
roh
ibit
ed
.
308
-
se
on
ly -
dis
tr
ibu
tio
np
roh
ibit
ed
.
a series of exercises. The authors also described
VEGF-A expression increase in tissues (evaluated
using immunohistochemical methods) after finishing
the entire program of exercises only in muscle tissues with limited blood flow. Mounier et al. [36] noted
mRNA VEGF increase under conditions of normal
oxygen saturation of inhaled air, while no changes in
mRNA VEGF concentration were found in exercising
individuals under conditions of low oxygen saturation
in the inhaled air. Conversely, Olfert et al. in studies
of rats noted a post-exercise increase in mRNA VEGF
under conditions of normal and lower partial oxygen
pressure, albeit the increase was much lower in the
second group [37]. Hellsten et al. in the study carried
out in subjects who performed a single series of
passive exercises did not observe any increase in
mRNA VEGF [25].
In the literature pertaining to this subject different
findings concerning the effect of exercise on VEGF
serum level are reported. A post-exercise increase in
titre markers were noted in 8 (Kraus et al. [38]) and
14 well trained athletes (Czarkowska et al. [39]).
Kraus et al. in their study performed in male subjects
leading a sedentary lifestyle did not observe postexercise increase in VEGF [38]. Wardyn et al. in turn,
did not observe any post exercise changes, neither in
trained individuals, nor in the ones leading a sedentary
lifestyle [40]. Hiscock et al. described constant VEGF
levels in arterial blood and increased levels of this
marker in venous blood, which suggests that only the
muscles subjected to exercise produce VEGF [41].
The results different from those presented above
were presented by Nemet et al., who found VEGF in
23 subjects immediately following exertion in blood
serum taken from veins both on the trained and
opposite side [42]. Takano et al. reported a significant
VEGF increase in serum after physical exertion with
limited blood flow as compared to the exercise
performed with unlimited blood flow in 11 athletes; in
the first case, VEGF concentration correlated with
lactate concentration [43]. The changes in serum
VEGF concentration were most probably due to the
decrease in partial oxygen pressure in blood and
metabolic changes due to physical exercise. Unlike
the above mentioned researchers, Gunga et al. did
not observe VEGF changes in the subjects involved
in sustained physical exertion with normal oxygen
level in the air while under in 8 subjects exercising
under hypoxic conditions a decrease of this marker
serum level was reported [44]. Also Gu et al. found
a decrease in serum VEGF concentration after a single series of exercises in the group of 7 subjects [45].
In all studies, the range of VEGF serum levels was
wide, which indicates significant interpersonal differences in post-exercise VEGF concentration, which
are also modulated by other, unidentified factors.
Microinjuries of muscles, which are due to physical activity may also play a role in the process of
angiogenesis and VEGF release in muscle tissue.
Wagatsuma et al. noted an increase in VEGF and
mRNA VEGF expression in muscle tissue of mice
during regeneration after thermal injury – freezing
[46]. Karkkainen et al. reported higher regeneration
potential after muscle tissue ischemia in mice with
human VEGF-D gene expression [47]. The same
mice had a more developed vascular network than
their wild counterparts.
lu
rso
na
pe
for
y is
op
is c
Th
-
[31,32,33,34]. Croley i wsp. [34] zaobserwowali większy wzrost VEGF mRNA u młodszych kobiet w porównaniu ze starszymi. Gustafsson i wsp. wykazali,
że wzrost mRNA był większy u ludzi wykonujących
ćwiczenia przy ograniczonym przepływie krwi przez
mięśnie [31]. Ten sam badacz i wsp. przeprowadzili
doświadczenie, w którym ocenili mRNA VEGF-A oraz
VEGF-A w homogenizacie z mięśni kończyn dolnych,
po ćwiczeniach fizycznych przy ograniczonym w jednej i normalnym przepływie krwi w drugiej kończynie
[35]. Zaobserwowali oni przejściowy wzrost VEGF-A mRNA, po pojedynczej serii ćwiczeń, jedynie w nodze z ograniczonym dopływem krwi, natomiast podstawowy poziom VEGF-A mRNA po 5-tygodniowym
programie nie uległ zmianie w obu nogach. Dlatego
badacze wysunęli wniosek, że wzrost mRNA jest jedynie przejściowy w odpowiedzi na serię ćwiczeń.
Autorzy opisali także wzrost ekspresji VEGF-A
w tkankach (ocenianej metodami immunohistochemicznymi), po całym programie ćwiczeń, jedynie w tkankach mięśni o ograniczonym dopływie krwi. Mounier
i wsp. [36] zaobserwowali wzrost mRNA VEGF po
ćwiczeniach w warunkach prawidłowego wysycenia
tlenem wdychanego powietrza, natomiast nie stwierdzono zmian w stężeniach mRNA VEGF u ćwiczących w warunkach niskiego wysycenia tlenem powietrza, którym badani oddychali. Przeciwnie Olfert i wsp.,
ale w badaniach na szczurach, zaobserwowali wzrost
mRNA VEGF po wysiłku zarówno w warunkach prawidłowego, jak i niższego ciśnienia parcjalnego tlenu,
aczkolwiek wzrost ten był znacznie mniejszy w drugiej grupie [37]. Natomiast Hellsten i wsp., u ludzi
po pojedynczej serii pasywnych ćwiczeń nie zaobserwowali wzrostu mRNA VEGF [25].
W piśmiennictwie znaleziono również sprzeczne
obserwacje dotyczące wpływu wysiłku na stężenie
VEGF w surowicy. Zwiększone miana markera po
wysiłku fizycznym obserwowane były w grupie ośmiu
(Kraus i wsp. [38]) oraz czternastu dobrze wytrenowanych sportowców (Czarkowska i wsp. [39]). Natomiast u mężczyzn prowadzących siedzący tryb życia
Kraus i wsp. nie zaobserwowali wzrostu VEGF po
wysiłku [38]. Z kolei Wardyn i wsp. nie zaobserwowali
zmian stężenia VEGF po wysiłku ani w grupie osób
wytrenowanych, ani w grupie osób prowadzących
siedzący tryb życia [40]. Hiscock i wsp. opisali utrzymywanie się stałego poziomu VEGF we krwi tętniczej
oraz wzrost stężenia tego markera we krwi żylnej
po wysiłku fizycznym, co sugeruje jako źródło pochodzenia VEGF jedynie mięśnie poddane ćwiczeniom
[41]. Wyniki badań sprzeczne z powyższymi przedstawili Nemet i wsp., bowiem stwierdzili oni wzrost
stężenia VEGF, u 23 badanych bezpośrednio po wysiłku, w surowicy pobranej z żył zarówno po stronie
poddanej ćwiczeniom, jak i przeciwnej [42]. Takano
i wsp. opisali w grupie 11 sportowców znaczny wzrost
stężenia VEGF w surowicy po wysiłku fizycznym z ograniczonym przepływem krwi, w porównaniu z wysiłkiem
przeprowadzonym w warunkach nieograniczonego dopływu krwi; stężenie VEGF korelowało w pierwszym
przypadku ze stężeniem mleczanów [43]. Zmiany
w stężeniu VEGF w surowicy, związane były najprawdopodobniej ze zmniejszeniem ciśnienia parcjalnego
tlenu w krwi oraz metabolicznymi następstwami wysiłku fizycznego. Przeciwnie do wyżej wymienionych
badaczy, Gunga i wsp. nie zaobserwowali zmian VEGF
u 8 osób uprawiających przedłużony wysiłek w prawi-
-
309
lu
se
on
ly -
dis
tr
ibu
tio
np
roh
ibit
ed
.
It was also proved that not only serum VEGF
concentration, but also the form of physical examination [38], physical condition, age [34], athlete’s body
mass and diet [48], possible concomitant medical
conditions [49,50,51] and genes [52] affect the conditions of physical exercise performance (normal/decreased partial oxygen pressure) [44].
Moreover, the authors did not find any papers
reporting the effect of a kind of physical exertion
(active/passive) and its duration (short/long exercise
program) on serum VEGF concentration. They also
seem to influence serum levels of this marker.
The goal of this paper was analysis of serum
VEGF-A, VEGF-C and VEGF-D concentration in
individuals actively involved in sports.
rso
na
Materiał i metody
is c
op
y is
for
pe
Badaniami objęto 50 osób (mężczyzn i kobiety),
w wieku od 18 do 25 lat, studentów Akademii Wychowania Fizycznego we Wrocławiu, uprawiających systematycznie sport i uznanych przez lekarza medycyny sportowej jako zdrowych. Wszyscy uczestnicy badania wyrazili na nie zgodę. Próbki krwi pobrano
w trakcie rutynowych badań wykonanych na potrzeby medycyny sportowej. Krew obwodową w ilości
5 ml wirowano w 1200 x g przez 10 minut, a następnie surowice przechowywano do czasu wykonania
pomiarów w temperaturze -80°C. Badania testem
ELISA wykonano w Katedrze i Zakładzie Immunologii Klinicznej Akademii Medycznej we Wrocławiu.
VEGF-A, -C, -D oznaczano stosując handlowe testy
ELISA zgodnie z instrukcją producenta (R&D Systems Minneapolis, USA). Wszystkie pomiary prowadzone w surowicy wykonano podwójnie, a w przypadku stężenia przekraczającego wartości standardów, odpowiednio ją rozcieńczano. Względny błąd
pomiaru wynosił 5,1%.
Zgodę na badanie wyraziła Komisja Bioetyczna
przy Akademii Medycznej we Wrocławiu (nr zgody
KB 1054/2005).
Th
-
dłowym stężeniu tlenu w powietrzu, natomiast u 8 ćwiczących w hipoksji opisano spadek poziomów tego
markera w surowicy [44]. Także Gu i wsp. stwierdzili
spadek stężenia VEGF w surowicy po pojedynczej
serii ćwiczeń w grupie 7 badanych [45]. U wszystkich
badaczy rozrzut stężeń VEGF w surowicy był bardzo
duży, co wskazuje, że istnieją znaczne interpersonalne różnice w stężeniach VEGF po wysiłku, podlegające dodatkowo modulacji przez inne, niezidentyfikowane czynniki.
Mikrourazy, którym podlegają mięśnie w trakcie
aktywności fizycznej, mogą mieć także znaczenie
w procesie angiogenezy i uwalniania VEGF w tkance
mięśniowej. Wagatsuma i wsp. zaobserwowali wzrost
ekspresji VEGF oraz mRNA VEGF w tkance mięśniowej myszy w trakcie regeneracji po urazie termicznym – zamrożeniu [46]. Natomiast Karkkainen i wsp.
opisali większe możliwości regeneracji, po niedokrwieniu tkanki mięśniowej, u myszy z ekspresją ludzkiego VEGF-D [47]. Te same myszy charakteryzowały się bardziej rozwiniętą siecią naczyń w tkance mięśniowej niż osobniki dzikie.
Udowodniono, że na stężenie VEGF w surowicy
mają wpływ nie tylko warunki, w jakich wysiłek fizyczny jest wykonywany (prawidłowe/zmniejszone ciśnienie parcjalne tlenu) [44], ale także forma fizyczna badanego [38], wiek [34], masa ciała sportowca i dieta
[48], ewentualne schorzenia współistniejące [49,50,
51] oraz jego garnitur genetyczny [52]. Ponadto, autorom nie udało się znaleźć literatury opisującej wpływ
rodzaju wysiłku (czynny/bierny) oraz czasu jego trwania (krótki/długi program ćwiczeń) na stężenie VEGF
w surowicy. Wydaję się jednak wysoce prawdopodobne, że również one mają wpływ na stężenie tego
markera w surowicy.
Celem niniejszej pracy była analiza stężeń VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D w surowicy osób intensywnie
uprawiających sport.
-
310
Material and methods
The sample comprised 50 subjects (male and female), aged 18-25 years, the students of the University School of Physical Education in Wrocław,
systematically involved in physical activity, without
any conditions revealed by medical examination. All
the participants signed their informed consent form.
Blood samples were taken during routine examinations, performed for the purpose of sports medicine.
Peripheral blood in the amount of 5 ml was centrifuged in 1200 x g in 10 minutes, next the serum
was stored in the temperature -80°C until the measurements were taken. ELISA tests were performed at
the Faculty and Department of Clinical Immunology
of the Medical University of Wrocław. VEGF-A, -C,
-D were assayed using ELISA tests, according to the
manufacturer’s instruction (R&D Systems Minneapolis, USA). All the serum measurements were performed twice; if the concentration exceeded standard
values, it was properly diluted. The relative error of
the measurement was 5.1%.
The study was approved by the Bioethical Committee of the Wrocław Medical University (No: KB
1054/2005).
-
ed
.
tio
np
roh
ibit
Results
Stężenia VEGF-A w surowicy zbadano u 50 osób.
Średnie stężenie VEGF-A wynosiło 964,5 ng/ml, a mediana 724 ng/ml. Najniższe uzyskane miano markera
to 73,6 ng/ml, a najwyższe 3655 ng/ml. Obliczono, że
w badanej grupie odchylenie standardowe wyniosło 781,1 ng/ml.
Stężenia VEGF-C w surowicy zbadano u 50 osób.
Średnie stężenie VEGF-C wynosiło 341 ng/ml, a mediana 174 ng/ml. Najniższe uzyskane miano markera
to 58 ng/ml, a najwyższe 2435 ng/ml. Obliczono, że
w badanej grupie odchylenie standardowe wyniosło 476 ng/ml.
Stężenia VEGF-D w surowicy zbadano u 44 osób.
Średnie stężenie VEGF-D wynosiło 159,8 ng/ml, a mediana 75,9 ng/ml. Najniższe uzyskane miano markera
to 0,1 ng/ml, a najwyższe 2222 ng/ml. Obliczono, że
w badanej grupie odchylenie standardowe wyniosło 347,4 ng/ml.
Wyniki oznaczeń poszczególnych markerów
przedstawiono w Tabeli 1.
Serum VEGF-A levels were tested in 50 subjects.
Mean VEGF A concentration was 964.5 ng/ml and
the mediana -724 ng/ml. The lowest and the highest
obtained marker titres were 73.6 ng/ml and 3655
ng/ml. The standard deviation (SD) was 781.1 ng/ml.
VEGF-C blood serum levels were measured in 50
subjects. Mean VEGF-C concentration was 159.8 ng/
ml and the mediana was 75.9 ng/ml.The lowest and the
highest marker titres were 0.1 ng/ml and 2222 ng/ml
respectively. The standard deviation was 347.4 ng/ml.
The results of marker assay are presented in
Table 1.
dis
tr
ly on
se
Discussion
lu
Dyskusja
ibu
Wyniki
is c
op
y is
for
pe
rso
na
W wielu pracach uwypuklono znaczenie procesu
angiogenezy dla prawidłowego rozwoju i funkcjonowania tkanki mięśniowej. Aktywność fizyczna skutkuje wzrostem gęstości naczyń w mięśniach, który tradycyjnie jest określany poprzez unaczynienie tkanki
i wyrażony poprzez stosunek liczby naczyń do włókien w danym obszarze [53,54]. Proces ten ułatwia
zaopatrzenie tkanki mięśniowej w składniki odżywcze i tlen. Tang i wsp. udowodnili, że VEGF jest ważnym czynnikiem umożliwiającym utrzymanie prawidłowego unaczynienia tkanki mięśniowej, a inaktywacja endogennie produkowanego VEGF w tkance mięśni szkieletowych zmniejsza unaczynienie o 64% [55].
Amaral i wsp. potwierdzili tę hipotezę, wykazując, że
powyższe zmiany związane są ze wzrostem ekspresji VEGF w mięśniach [30]. Natomiast badania prowadzone poprzez oznaczanie stężeń śródbłonkowego naczyniowego czynnika wzrostu -A w surowicy
były prowadzone na bardzo małych grupach. Autorzy
nie znaleźli publikacji, w której zbadano grupę większą niż 37 sportowców. W naszym materiale, liczącym 50 osób, uzyskaliśmy ogromne rozbieżności
między najniższym a najwyższym stężeniem VEGF-A. Niestety, po wykonaniu oznaczeń i otrzymaniu tak
dużego rozrzutu mian markerów, nie mogliśmy dotrzeć do informacji z wywiadu dotyczących ewentualnych mikrourazów, przetrenowania, bądź innych okoliczności wpływających na tak znaczny wzrost poziomów markerów w surowicy. Ponadto, wysoka wartość
Th
-
Tab. 1. Stężenia VEGF-A, -C i -D w surowicy w badanej grupie sportowców
Tab. 1. VEGF-A, -C and -D serum concentration in the studied group of athletes
Numerous papers stress the significance of angiogenesis in the development and function of muscle tissue. Physical activity contrinutes to vascular
density in muscles, traditionally determined based on
muscle tissue vascularity, namely the vessel to fibre
ratio at a given area [53,54]. This process facilitates
nutrient and oxygen supply to muscles. Tang et al.
have found that VEGF is an important factor, responsible for maintaining proper muscle tissue vascularity
and that inactivation of endogenous VEGF in muscle
tissues diminishes vascularity by 64% [55]. Amaral et
al. have confirmed this hypothesis showing that the
above changes are due to expression increase in
muscles [30]. The studies involving serum VEGF-A
levels were carried out in very small groups of subjects. The authors did not find any paper reporting
studies conducted in groups larger than 37 athletes.
In our cohort of 50 subjects we obtained vast differences between the lowest and the highest VEGF-A
levels. Unfortunately, after obtaining such big differences in marker titres, we could not find any information on the history of possible micro-injuries, overtraining or other circumstances that may contribute to
such a substantial increase in serum marker levels.
Moreover, the high SD value indicates big differences
in the results. Our results are in conformity with these
reported by Heits et al. [56] who studied 60 healthy
individuals, not involved in physical exercise and
noted large differences in serum VEGF levels. No re-
-
311
tio
np
roh
ibit
ed
.
ports are found in literature on the studies of VEGFC and -D – which are mainly responsible for lymphangiogenesis, but also indirectly affect angiogenesis
through affiliation to the second VEGF.
Conclusions
se
on
ly -
dis
tr
ibu
The reported differences in serum VEGF levels in
athletes suggest that the release of this marker to
circulation is modulated by different factors. Given
their vast number, the authors suggest that further
research should be conducted to indentify the factors
that may affect the angiogenesis processes in muscles. The damage of muscle tissue may be evaluated
based on such markers as: creatine kinase, lactate
dehydrogenase, aldolase, myoglobin, troponin or aspartate aminotransferase. Regretfully, too small sample size and the lack of detailed history do not allow
to draw any conclusions. We cannot exclude that
intensification of new vessel formation in intensively
trained muscle tissue may affect the increase in
muscle efficiency and thus, contribute to better results in sports. The fact that VEGF permeability from
muscles may be different in various individuals provides assumption that VEGF measurements in blood
serum should be further discussed as well as the
purposefulness of parallel measurements of microinjury markers in cell membranes and increased permeability of multiparticle compounds.
rso
na
lu
Wnioski
Opisany rozrzut wartości stężenia VEGF w surowicy sportowców sugeruje, że uwalnianie tego markera do krwioobiegu podlega modulacji przez różne
czynniki. Biorąc zaś pod uwagę ich mnogość, autorzy nakłaniają do dalszych prac nad poszukiwaniem
czynników, które mogą mieć wpływ na procesy angiogenezy w mięśniach u sportowców. Nadal ważne
miejsce w ocenie uszkodzenia tkanki mięśniowej ma
oznaczanie takich markerów jak: kinaza kreatyninowa, dehydrogenaza mleczanowa, aldolaza, mioglobina, troponina czy aminotransferaza asparaginianowa. Niestety, mała grupa badanych sportowców, a także brak szczegółowego wywiadu, dotyczącego treningów oraz urazów, nie pozwalają na wyciąganie jakichkolwiek wniosków. Niewykluczone, że nasilenie
procesu tworzenia nowych naczyń krwionośnych
w intensywnie trenowanej tkance mięśniowej, może
wpływać na wzrost wydolności mięśni, a przez to
na osiąganie lepszych wyników sportowych. Fakt, że
szybkość przenikania VEGF z mięśni do krążenia
może być osobniczo bardzo zróżnicowana, daje
asumpt do dyskusji nad diagnostycznym znaczeniem
pomiarów VEGF w surowicy i rozważenia celowości
równoległych pomiarów markerów mikrouszkodzeń
błon komórkowych i zwiększonej przepuszczalności
wielkocząsteczkowych związków.
Piśmiennictwo / References
is c
op
y is
for
pe
1. Jegier A. Physical activity in hypertensive persons. Polish Journal of Sports Medicine 2003; 19: 99-106.
2. Kasprzak Z, Pilaczyńska-Szcześniak Ł, Rychlewski T, Gawlińska M. Effects of low calorie diet and endurance
training on blood lipid profile in obese youths. Polish Journal of Sports Medicine 2001; 17: 282-286.
3. Żukowska-Kowalska K, Mędraś M, Tomaszewski W. The role of physical activity in tumour prevention. Polish
Journal of Sports Medicine 2005; 21: 1-2.
4. Turosz M, Pacholczak J. The impact of motor activity on attaining a high self-esteem and health-oriented behaviour of women. Polish Journal of Sports Medicine 2001; 17: 391-395.
5. Guszkowska M. The impact of a single physical exercise on state anxiety level related to the type of physical exercise and training experience. Polish Journal of Sports Medicine 2009; 25: 95-105.
6. Holloszy JO, Coyle EF. Adaptations of skeletal muscle to endurance exercise and their metabolic consequences.
J Appl Physiol 1984; 56: 831-838.
7. Prior BM, Lloyd PG, Yang HT, Terjung RL. Exercise-induced vascular remodeling. Exerc Sport Sci Rev 2003; 31:
26-33.
8. Gielen S, Schuler G, Hambrecht R. Exercise training in coronary artery disease and coronary vasomotion. Circulation 2001; 103: 1-6.
9. Senti S, Fleisch M, Billinger M, Meier B, Seiler C. Long-term physical exercise and quantitatively assessed human
coronary collateral circulation. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 49-56.
10. Gasparini G. Prognostic value of vascular endothelial growth factor in breast cancer. Oncologist 2000; 5: 37-44.
11. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009: 29: 789-791.
12. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor-1 (VEGFR-1/Flt-1): a dual regulator for angiogenesis. Angiogenesis 2006; 9: 225-230.
13. Vincenti V, Cassano C, Rocchi M, Persico G. Assignment of the vascular endothelial growth factor gene to human
chromosome 6p21.3. Circulation 1996; 93: 1493-1495.
Th
-
odchylenia standardowego sugeruje znaczny rozrzut
wyników. Nasze wyniki są zgodne z doniesieniami
Heits i wsp. [56], którzy na grupie 60 zdrowych osób,
które nie uprawiają aktywnie wysiłku fizycznego, zaobserwowali duży rozrzut wartości stężenia VEGF
w surowicy.
Nie znaleziono w literaturze badań prowadzonych
nad stężeniami śródbłonkowych naczyniowych czynników wzrostu -C i -D, które są wprawdzie odpowiedzialne głównie za limfangiogenezę, ale, poprzez afiliację do receptora drugiego śródbłonkowego naczyniowego czynnika wzrostu, mają również pośredni
wpływ na angiogenezę.
-
312
-
ed
.
tio
np
roh
ibit
ibu
dis
tr
ly -
on
se
lu
rso
na
pe
for
y is
op
is c
Th
-
14. Kut C, Gabhann FM, Popel AS. Where is VEGF in the body? A meta-analysis of VEGF distribution in cancer. Br
J Cancer 2007; 97: 978-985.
15. Veikkola T, Karkkainen M, Claesson-Welsh L, Alitalo K. Regulation of angiogenesis via vascular endothelial growth
factor receptors. Cancer Res 2000; 60: 203-212.
16. Shibuya M. Differential roles of vascular endothelial growth factor receptor-1 receptor-2 in angiogenesis. J Biochem Mol Biol 2006; 39: 469-478.
17. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor-dependent and independent regulation of angiogenesis. BMB reports 2008; 41: 278-286.
18. Figg WD, Folkman J. Angiogenesis. An intergrative approach from science to medicine. Springer, New York 2008.
19. Thurston G, Kitajewski J. VEGF and Delta-Notch: interacting signaling pathways in tumour angiogenesis. Br
J Cancer 2008; 99: 1204-1209.
20. Egginton S. Invited review: activity-induced angiogenesis. Pflugers Arch 2009; 457: 963-977.
21. Kojda G, Hambrecht R. Molecular mechanisms of vascular adaptations to exercise. Physical activity as an effective antioxidant therapy? Cardiovasc Res 2005; 67: 187-197.
22. Prior BM, Yang HT, Terjung RL. What makes vessels grow with exercise training? J Appl Physiol 2004; 97: 11191128.
23. Wagner PD, Olfert IM, Tang K, Breen EC. Muscle-targeted deletion of VEGF and exercise capacity in mice. Respir Physiol Neurobiol 2006; 151: 159-166.
24. Olfert IM, Howlett RA, Tang K et al. Muscle-specific VEGF deficiency greatly reduces exercise endurance in mice.
J Physiol 2009; 587: 1755-1767.
25. Hellsten Y, Rufener N, Nielsen JJ, Høier B, Krustrup P, Bangsbo J. Passive leg movement enhances interstitial
VEGF protein, endothelial cell proliferation, and eNOS mRNA content in human skeletal muscle. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2008; 294: 975-982.
26. Höffner L, Nielsen JJ, Langberg H, Hellsten Y. Exercise but not prostanoids enhance levels of vascular endothelial growth factor and other proliferative agents in human skeletal muscle interstitium. J Physiol 2003; 550: 217225.
27. Breen EC, Johnson EC, Wagner H, Tseng HM, Sung LA, Wagner PD. Angiogenic growth factor mRNA responses
in muscle to a single bout of exercise. J Appl Physiol 1996; 81: 355-361.
28. Gavin TP, Spector DA, Wagner H, Breen EC, Wagner PD. Effect of captopril on skeletal muscle angiogenic growth
factor responses to exercise. J Appl Physiol 2000; 88: 1690-1697.
29. Gavin TP, Spector DA, Wagner H, Breen EC, Wagner PD. Nitric oxide synthase inhibition attenuates the skeletal
muscle VEGF mRNA response to exercise. J Appl Physiol 2000; 88: 1192-1198.
30. Amaral SL, Papanek PE, Greene AS. Angiotensin II and VEGF are involved in angiogenesis induced by short-term
exercise training. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001; 281: 1163-1169.
31. Gustafsson T, Puntschart A, Kaijser L, Jansson E, Sundberg CJ. Exercise-induced expression of angiogenesis-related transcription and growth factors in human skeletal muscle. Am J Physiol 1999; 276: 679-685.
32. Richardson RS, Wagner H, Mudaliar SR, Henry R, Noyszewski EA, Wagner PD. Human VEGF gene expression
in skeletal muscle: effect of acute normoxic and hypoxic exercise. Am J Physiol 1999; 277: 2247-2252.
33. Richardson RS, Wagner H, Mudaliar SR, Saucedo E, Henry R, Wagner PD. Exercise adaptation attenuates VEGF
gene expression in human skeletal muscle. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 279: 772-778.
34. Croley AN, Zwetsloot KA, Westerkamp LM et al. Lower capillarization, VEGF protein, and VEGF mRNA response
to acute exercise in the vastus lateralis muscle of aged vs. young women. J Appl Physiol 2005; 99: 1872-1879.
35. Gustafsson T, Rundqvist H, Norrbom J, Rullman E, Jansson E, Sundberg CJ. The influence of physical training on
the angiopoietin and VEGF-A systems in human skeletal muscle. J Appl Physiol 2007; 103: 1012-1020.
36. Mounier R, Pialoux V, Roels B et al. Effect of intermittent hypoxic training on HIF gene expression in human skeletal muscle and leukocytes. Eur J Appl Physiol 2009; 105: 515-524.
37. Olfert IM, Breen EC, Mathieu-Costello O, Wagner PD. Skeletal muscle capillarity and angiogenic mRNA levels
after exercise training in normoxia and chronic hypoxia. J Appl Physiol 2001; 91: 1176-1184.
38. Kraus RM, Stallings HW 3rd, Yeager RC, Gavin TP. Circulating plasma VEGF response to exercise in sedentary
and endurance-trained men. J Appl Physiol 2004; 96: 1445-1450.
39. Czarkowska-Paczek B, Bartlomiejczyk I, Przybylski J. The serum levels of growth factors: PDGF, TGF-beta and
VEGF are increased after strenuous physical exercise. J Physiol Pharmacol 2006; 57: 189-197.
40. Wardyn GG, Rennard SI, Brusnahan SK et al. Effects of exercise on hematological parameters, circulating side
population cells, and cytokines. Exp Hematol 2008; 36: 216-223.
41. Hiscock N, Fischer CP, Pilegaard H, Pedersen BK. Vascular endothelial growth factor mRNA expression and
arteriovenous balance in response to prolonged, submaximal exercise in humans. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003; 285: 1759-1763.
42. Nemet D, Hong S, Mills PJ, Ziegler MG, Hill M, Cooper DM. Systemic vs. local cytokine and leukocyte responses
to unilateral wrist flexion exercise. J Appl Physiol 2002; 93: 546-554.
43. Takano H, Morita T, Iida H et al. Hemodynamic and hormonal responses to a short-term low-intensity resistance
exercise with the reduction of muscle blood flow. Eur J Appl Physiol 2005; 95: 65-73.
44. Gunga HC, Kirsch K, Röcker L et al. Vascular endothelial growth factor in exercising humans under different environmental conditions. Eur J Appl Physiol Occup Physiol 1999; 79: 484-490.
45. Gu JW, Gadonski G, Wang J, Makey I, Adair TH. Exercise increases endostatin in circulation of healthy volunteers. BMC Physiol 2004; 4: 2.
46. Wagatsuma A, Tamaki H, Ogita F. Sequential expression of vascular endothelial growth factor, Flt-1, and KDR/
Flk-1 in regenerating mouse skeletal muscle. Physiol Res 2006; 55: 633-640.
-
313
ed
.
tio
np
roh
ibit
ibu
dis
tr
ly on
-
47. Kärkkäinen AM, Kotimaa A, Huusko J et al. Vascular endothelial growth factor-D transgenic mice show enhanced
blood capillary density, improved postischemic muscle regeneration, and increased susceptibility to tumor formation. Blood 2009; 113: 4468-4475.
48. Gómez-Ambrosi J, Catalán V, Rodríguez A et al. Involvement of serum vascular endothelial growth factor family
members in the development of obesity in mice and humans. J Nutr Biochem 2010 Aug; 21: 774-780.
49. Stehr A, Töpel I, Müller S et al. VEGF: a surrogate marker for peripheral vascular disease. Eur J Vasc Endovasc
Surg 2010; 39: 330-332.
50. Lee SC, Lee KY, Kim YJ, Kim SH, Koh SH, Lee YJ. Serum VEGF levels in acute ischaemic strokes are correlated
with long-term prognosis. Eur J Neurol 2010 Jan; 17: 45-51.
51. Ferrante M, Pierik M, Henckaerts L et al. The role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in inflammatory
bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2006; 12: 870-878.
52. Steffensen KD, Waldstrøm M, Brandslund I, Jakobsen A. The relationship of VEGF polymorphisms with serum
VEGF levels and progression-free survival in patients with epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2010; 117:
109-116.
53. Hudlicka O, Brown MD, Egginton S. Angiogenesis in skeletal and cardiac muscle. Physiol Rev 1992; 72: 369-417.
54. Hudlicka O, Brown MD, Egginton S. The role of hemodynamic and mechanical factors in vascular growth and remodelling. [In:] Lelkes P (ed). Mechanical Forces and the Endothelium. Amsterdam: Harwood Academic Publishers 1999; 291-359.
55. Tang K, Breen EC, Gerber HP, Ferrara NM, Wagner PD. Capillary regression in vascular endothelial growth factor-deficient skeletal muscle. Physiol Genomics 2004; 18: 63-69.
56. Heits F, Wiedemann GJ, Jelkmann W. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor VEGF stimuliert die Angiogenese im Guten wie im Bösen. Dtsch med Wschr 1998; 123: 259-265.
-
Th
is c
op
y is
-
for
pe
rso
na
lu
se
-
314

FULL TEXT - Medycyna Sportowa

Transkrypt

Podobne dokumenty

PRACE POGLĄDOWE

VEGF

Bioliq Dermo, serum punktowe na trądzik, 15 ml

bioliq dermo serum punktowe trądzik 15ml

Kliknij aby pobrać dokument w formacie PDF

IsoBeef - 1000g (Iso Beef) IsoBeef to zdecydowany numer jeden na

BIOLIQ DERMO Serum punktowe na trądzik 15ml