prof. dr hab. n. med. Magdalena Krajewska

Wrocław. 22.12.2016r.
Prof. dr hab. n. med. Magdalena Krajewska
Katedra i Klinika Nefrologii i
Medycyny Transplantacyjnej
Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
Ocena rozprawy doktorskiej mgr Małgorzaty Mazur-Laskowskiej pt. „Ocena funkcji
nerek u chorych z ostrym zapaleniem trzustki we wczesnej fazie rozwoju schorzenia”
Zachorowalność na ostre zapalenie trzustki wynosi 20-70/100000/rok, a śmiertelność
mimo postępów dotyczących patogenezy i terapii wśród chorych hospitalizowanych sięga aż
10%. Choroba związana jest z przedwczesną aktywacją proenzymów trzustkowych i
uszkodzeniem sąsiadujących tkanek, a czasem także rozwojem powikłań ogólnoustrojowych,
w tym ostrej niewydolności nerek. Ostre uszkodzenie nerek występuje u prawie 15% chorych
i jest obarczone dużą śmiertelnością (ponad 80%). U chorych starszych śmiertelność jest
jeszcze większa.
Postępowanie diagnostyczne
w ostrym
zapaleniu trzustki
po ustaleniu
czynnika
etiologicznego obejmuje ocenę stopnia ciężkości choroby oraz rokowania, które jest trudne do
przewidzenia. Decyzje diagnostyczne umożliwiające wybór chorych z ciężkim ostrym
zapaleniem trzustki pozwalają na właściwe postępowanie terapeutyczne, w tym leczenie w
wyspecjalizowanych ośrodkach mogących zapewnić pełne monitorowanie przebiegu choroby
i zastosowanie odpowiedniego leczenia. Prognozowanie obejmuje obecnie ocenę parametrów
powszechnie wykorzystywanych w diagnostyce laboratoryjnej, ale także szereg nowych
markerów, których rola nie została dotychczas przebadana.
Poszukiwanie biomarkerów jest przedmiotem aktualnie prowadzonych badań w wielu
schorzeniach. Sprecyzowanie roli czynników prognostycznych rozwoju ostrej niewydolności
nerek w ostrym zapaleniu trzustki, ułatwiających rokowanie i stwarzających potencjalnie
możliwości terapeutyczne, doskonale wpisuje się w nurt współcześnie prowadzonych badań.
Z powyższych przyczyn podjęty przez mgr Małgorzatę Mazur-Laskowską temat, uważam za
trafny z punktu widzenia poznawczego, jak i praktycznego.
Przedstawiona do oceny rozprawa doktorska ma charakter monografii i typowy układ.
Praca obejmuje 122 strony wydruku zawierającego 29 tabel i 23 ryciny. Spis dobrze
dobranego, aktualnego i właściwie przytoczonego piśmiennictwa, liczącego 147 pozycji, jest
zamieszczony przy końcu pracy. W niektórych częściach tekstu Autorka przyjęła zasadę
podawania odnośników na końcu akapitu – powoduje to, że odnośników jest zbyt dużo,
przykładowo na stronie 10 (koniec drugiego akapitu) aż 20 pozycji – odnoszę wrażenie, że
korzystnie byłoby rozłożyć to na poszczególne zdania w akapicie, tak jak w pozostałej części
tekstu.
We wstępie Autorka szczegółowo opisuje etiopatogenezę ostrego zapalenia trzustki.
Omawia objawy, przebieg kliniczny, stopnie zaawansowania i czynniki rokownicze w oparciu
o aktualnie obowiązującą klasyfikację, podkreślając znaczenie współchorobowości w
rokowaniu. Część wstępu poświęcona jest prognozowaniu przebiegu ostrego zapalenia
trzustki, a także występowaniu ostrego uszkodzenia nerek. Autorka opisuje dostępne obecnie
biomarkery tego powikłania, krytycznie, na podstawie piśmiennictwa oceniając ich wartość.
Następnie szczegółowo omawia strukturę a także udział w procesach biologicznych
cystatyny C, lipokaliny związanej z żelatynazą neutrofili (NGAL), oraz uromoduliny. Jeden z
podrozdziałów poświęcony został albuminurii.
Wstęp rozprawy doktorskiej, starannie napisany, dowodzi szerokiej wiedzy Doktorantki.
W oparciu o przesłanki przedstawione we wstępie został sformułowany cel rozprawy,
jakim jest ocena rokowniczej wartości różnych wskaźników funkcji nerek u chorych z ostrym
zapaleniem trzustki. Zamierzeniem Autorki była ocena tradycyjnych wskaźników wydolności
nerek (stężenie kreatyniny, wskaźnik azot mocznika/kreatynina-BCR, szacowana filtracja
kłębuszkowa w oparciu o stężenie kreatyniny i cystatyny C oraz kinetyczna ocena eGFR,) a
także stężeń cystatyny C, uromoduliny w surowicy i NGAL w moczu w pierwszych 72
godzinach trwania ostrego zapalenia trzustki. Doktorantka postanowiła określić różnice
pomiędzy wartościami badanych wskaźników u chorych o różnym stopniu ciężkości choroby
a także zbadać zależności pomiędzy poszczególnymi markerami. Przydatność uromoduliny
jako wskaźnika rokowniczego nie była dotychczas oceniana u chorych z ostrym zapaleniem
trzustki we wczesnej fazie choroby.
Wreszcie za cel Autorka postawiła sobie analizę użyteczności diagnostycznej badanych
markerów w prognozowaniu ciężkiego przebiegu ostrego zapalenia trzustki oraz
rozpoznawaniu ostrego uszkodzenia nerek z określeniem tzw. optymalnego punktu odcięcia.
Dla zrealizowania zaplanowanych celów rozprawy mgr Małgorzata Mazur-Laskowska
poddała ocenie 66 chorych leczonych w Oddziale Chirurgicznego Szpitala Powiatowego w
Suchej Beskidzkiej z powodu ostrego zapalenia trzustki od stycznia do grudnia 2014r.
Autorka prawidłowo scharakteryzowała grupę badaną, co wskazuje na dobrą znajomość
podejmowanej w pracy tematyki.
Doktorantka dokładnie opisała zastosowane w pracy metody, sposób pobieranie materiału do
badań a także metodologię ich wykonania.
Metodyka badań i sposób analizy statystycznej nie budzą zastrzeżeń.
W rozdziale Wyniki Autorka prezentuje w sposób uporządkowany uzyskane wyniki.
Doktorantka przedstawiła wyniki uzyskanych parametrów laboratoryjnych w całej badanej
grupie oraz w grupach chorych o różnej ciężkości choroby, a także w odniesieniu do ostrego
uszkodzenia nerek (porównanie grupy w której wystąpiło ostre uszkodzenie nerek z grupą
chorych bez tego powikłania). Następnie oceniała zmiany stężenia albumin, cystatyny C oraz
uromoduliny w 3 kolejnych dobach trwania choroby u chorych o różnej ciężkości przebiegu
choroby, dodatkowo analizując korelacje markerów funkcji nerek w kolejnych dobach
badania. Wreszcie, co uważam za najwartościowszą część pracy, Autorka dokonała analizy
użyteczności diagnostycznej wybranych biomarkerów w różnicowaniu łagodnego i ciężkiego
zapalenia trzustki oraz w rozpoznawaniu ostrego uszkodzenia nerek uwzględniając
dodatkowo wiek chorych.
Badaniem o znacznej czułości i swoistości diagnostycznej (odpowiednio 85 i 97-78%)
w prognozowaniu przebiegu oraz pojawienia się ostrej niewydolności nerek okazało się w
każdym dniu badanie stężenie NGAL w moczu.
Natomiast wyliczane wartości eGFR pomimo stosunkowo wysokiej swoistości statystycznej
były niewystarczające do wyróżnienia chorych o ciężkim przebiegu ostrego zapalenia trzustki
z powodu wartości czułości diagnostycznych mieszczących się w zakresie 45-60% (przy
najlepszych optymalnych wartościach osiąganych w pierwszej dobie badania).
Podobnie w przypadku pomiarów stężenia mocznika i kreatyniny prognozowanie ciężkości
przebiegu ostrego zapalenia trzustki nie było możliwe. Nieco wyższe, ale jednak
niewystarczające wartości czułości diagnostycznej osiągano w tym wypadku także podczas
prognozowania wystąpienia ostrego uszkodzenia nerek.
Badanie stężenia uromoduliny nie miało wartości dyskryminacyjnej w rozpoznaniu ciężkiego
przebiegu ostrego zapalenia trzustki ani ostrego uszkodzenia nerek.
Najwyższą wartość diagnostyczna dla wyróżnienia chorych o z cięższą postacią choroby
okazało się mieć stężenie CRP (powyżej 12mg%) oraz albumin (33g/L) w drugiej dobie
badania.
Stężenia cystatyny C charakteryzowała niska czułość diagnostyczna w tym zakresie,
natomiast oznaczenie tego stężenia w pierwszej dobie pozwalało przewidywać wystąpienie
ostrego uszkodzenia nerek.
Na kolejnych stronach Doktorantka skonfrontowała własne wyniki z rezultatami
innych autorów. Dyskusja zawiera rzeczową i samodzielną interpretację wyników.
Podkreślając ograniczenia pracy (mała liczba chorych) Autorka podejmuje próbę opracowania
zestawu badań umożliwiających szybkie rozpoznanie i właściwe prognozowanie w ostrym
zapaleniu trzustki. Ostre uszkodzenie nerek jest jednym z najpoważniejszych wczesnych
powikłań ostrego zapalenia trzustki. Wczesne rozpoznanie tego powikłania może uchronić
chorego przed rozwojem innych ciężkich powikłań i zmniejszyć śmiertelność, dlatego wyniki
tego opracowania uważam za bardzo wartościowe.
W oparciu o przeprowadzone badania oraz dyskusję Autorka przedstawiła 8
wniosków. Wnioski odpowiadają celom postawionym na początku pracy i są zgodne z
otrzymanymi wynikami. Uważam jednak, że powinny zostać przeredagowane, ponieważ w
obecnej formie stanowią dokładnie powtórzeniem wyników - jest ich za dużo i są zbyt
szczegółowe.
Praca została starannie opracowana pod względem edytorskim. Jest napisana zwięźle,
ładnym językiem. Drobne uwagi krytyczne, na które zwracam uwagę z obowiązku recenzenta
nie mają wpływu na ogólną ocenę pracy.
Uważam, że rozprawa doktorska mgr Małgorzaty Mazur-Laskowskiej jest udaną
próbą włączenia się w nurt badań dotyczących biomarkerów prognozowania przebiegu w
ostrym zapaleniu trzustki. Autorka dowiodła zdolności prowadzenia oryginalnych badań
klinicznych oraz wykazała się dobrym przygotowaniem merytorycznym i wymaganą
umiejętnością samodzielnego formułowania i rozwiązywania problemów naukowych. Praca
jest rzetelnym opracowaniem odpowiednio dobranego i właściwie opracowanego materiału
klinicznego z zastosowaniem adekwatnych narzędzi badawczych.
Podsumowując z przekonaniem stwierdzam, że oceniane opracowanie spełnia
wszystkie wymogi stawiane rozprawom doktorskim.
Mam zaszczyt złożyć Wysokiej Radzie Wydziału Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu
Jagiellońskiego Collegium Medicum wniosek o dopuszczenie mgr Małgorzaty MazurLaskowskiej do dalszych etapów przewodu doktorskiego.
prof. dr hab. n med. Magdalena Krajewska