docRogowacenie ciemne jako zespół paraneoplastyczny
download 
Reklamacja Transkrypt
Rogowacenie ciemne jako zespół paraneoplastyczny
OPIS PRZYPADKU Rogowacenie ciemne jako zespół paraneoplastyczny Opis przypadków i przegląd piśmiennictwa Mirella Krawczyk, Joanna Mykała‑Cieśla, Aleksandra Kołodziej‑Jaskuła Klinika Chorób Wewnętrznych i Chemioterapii Onkologicznej, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice Słowa kluczowe Streszczenie rak żołądka, rogowacenie ciemne złośliwe (ANM), zespół para neoplastyczny Rogowacenie ciemne (acanthosis nigricans – AN) definiuje się jako ogniskowe, hyperkeratotyczne, symetryczne przebarwienie skóry i błony śluzowej jamy ustnej. Różnym nowotworom, szczególnie gruczolakorakom przewodu pokarmowego, towarzyszy AN (złośliwe). Stosowanie chemioterapii może spowodować regresję zmian skórnych. Etiologia tego zespołu jest niejasna. Jest dyskutowana rola czynników wzrostu, takich jak hormon melanotropowy α, czynnik martwicy guza α, insulinopodobny czynnik wzrostu. Celem pracy jest prezentacja 2 przypadków AN złośliwego, które współistniały z gruczolakorakiem żołądka. W pierwszym przypadku obserwowano regresję zmian skórnych w po‑ czątkowym okresie chemioterapii. W drugim przypadku zakończono leczenie cytostatyczne z powodu kardiotoksyczności, nie obserwując ustąpienia zmian skórnych. Wprowadzenie Rogowacenie ciemne (acan‑ Adres do korespondencji: lek. Mirella Krawczyk, Klinika Chorób Wewnętrznych i Chemioterapii Onkologicznej, Śląski Uniwersytet Medyczny, ul. Reymonta 8, 40‑027 Katowice, tel.: 032‑259‑12‑02, fax: 032‑256‑48‑73, e‑mail: [email protected] Praca wpłynęła: 23.05.2008. Przyjęta do druku: 28.08.2008. Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2009; 119 (3): 1-4 Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2009 thosis nigricans – AN) definiuje się jako ognisko we, hiperkeratotyczne symetryczne przebarwie nia oraz rozrosty brodawkowate skóry, rzadziej błony śluzowej jamy ustnej, zlokalizowane naj częściej na twarzy, w dołach pachowych, na łok ciach, kolanach, w okolicy międzysutkowej, pęp ka oraz wokół odbytu.1 W rzadkich przypadkach w okresie wyniszczenia AN ma charakter uogól niony, o układzie symetrycznym i wywołuje nie znaczny świąd skóry. Zmianom tym mogą towa rzyszyć zaburzenia troficzne płytek paznokcio wych, przerzedzenie włosów oraz ogniska bro dawkujące na spojówkach powiek. Wyróżnia się 2 jej postaci: 1 łagodną: a wrodzoną – występującą u dzieci b nabytą w wieku dorosłym – towarzyszą cą endokrynopatiom (insulinooporność, guzy przysadki), otyłości, rumieniowi guzowatemu lub wywołaną przez leki (hormony płciowe, kwas nikotynowy)1,2 2 złośliwą – towarzyszącą nowotworom róż nych narządów wewnętrznych (acanthosis nigri‑ cans maligna – ANM). Określenie „złośliwa” nie jest uzasadnione, gdyż sama dermatoza ma przebieg łagodny, a jedynie współistnieje z nowotworami złośliwymi, tzn. za liczana jest do zespołów paraneoplastycznych. Do tzw. rewelatorów skórnych, będących zawsze lub prawie zawsze objawem istniejącego nowo tworu złośliwego narządów wewnętrznych, za licza się: AN i jego poronne postacie kliniczne z objawem Lesera i Trélata (nagły wysiew bar dzo licznych brodawek łojotokowych starczych), pęcherzycę paraneoplastyczną i rumień nekro lityczny wędrujący. ANM występuje najczęściej w przebiegu gruczolakoraków narządów jamy brzusznej (70–90%), zwłaszcza żołądka (55–61% ANM)2‑ 4 , a także gruczolakoraka trzustki, jajni ka, nerek, pęcherza moczowego, oskrzeli, tar czycy, dróg żółciowych, piersi, przełyku i innych. Bardzo rzadko towarzyszy guzom nienabłonko wym, takim jak mięsaki czy chłoniaki.3,5 W bada niach histologicznych zmian skórnych powsta łych w przebiegu ANM dominuje proliferacja ke ranocytów z hiperkeratozą i rozrostem brodaw kowatym, hiperpigmentacja zmian jest jednak znikoma.5 We wszystkich postaciach AN zmia ny histologiczne są podobne, w związku z czym OPIS PRZYPADKU Rogowacenie ciemne jako zespół paraneoplastyczny 1 ustalenie przyczyny zmian skórnych na podsta wie wyniku badania histologicznego wycinka nie jest możliwe.3 Jeśli chodzi o czas wystąpienia zespołu para nowotworowego, to około 61,3% przypadków jest rozpoznawanych jednocześnie z pojawieniem się nowotworu, w około 17,6% wyprzedza rozpozna nie raka, czasami nawet o lata, a w 21% przypad ków występuje po potwierdzeniu złośliwego cha rakteru guza.4 Od dawna toczą się dyskusje na temat udzia łu substancji produkowanych przez nowotwory w patogenezie ANM. W patogenezie hiperplazji i hiperpigmentacji obserwowanej w przebiegu ANM ważną rolę mogą odgrywać czynniki wzro stowe, takie jak transformujący czynnik wzrostu α (transforming growth factor α – TGF‑α), insulino podobny czynnik wzrostu typu 1 (insulin‑like fac‑ tor 1 – IGF‑1), czynnik wzrostu fibroblastów (fibro‑ blast growth factor – FGF) i hormon melanotropo wy α (melanocyte stimulating hormone α – MSH‑α). Produkowana przez nowotwór cytokina TGF‑α ma budowę podobną do naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor – EGF). TGF‑α i EGF łączą sie z tym samym receptorem na po wierzchni komórki, chociaż prawdopodobnie wią żą się z nim w różnych miejscach.5 Receptor dla EGF znajduje się na prawidłowych komórkach naskórka, zwłaszcza na aktywnie proliferujących komórkach warstwy podstawnej, gdzie odgrywa rolę we wzroście i różnicowaniu prawidłowych keranocytów oraz procesie gojenia ran.5,6 TGF‑α i jego receptor spełniają ważną rolę w progresji guza poprzez sekrecję auto- i parakrynną, pro wadzącą do autostymulacji.6 Koyama i wsp. wy kryli TGF‑α i EGF w komórkach gruczolakora ka żołądka oraz receptory dla EGF w komórkach skóry w obrębie zmian typowych dla AN.5 Ellis i wsp. przedstawili przypadek zwiększonego stę żenia TGF‑α w moczu i obecności receptorów dla EGF w zmianach skórnych w przebiegu czerniaka (melanoma).7 W obu przypadkach zwiększone stę żenie TGF‑α w surowicy i w moczu zmniejszyło się po operacji pierwotnego ogniska nowotworu do nieoznaczalnego; jednocześnie można było za obserwować regresję zmian skórnych.5 Do nad miernej proliferacji naskórka może prowadzić również aktywacja receptora dla IGF‑1 oraz dla FGF i EGF.3,8 Innym czynnikiem etiologicznym może być MSH‑α, który reguluje pigmentację me lanocytów i stymuluje wzrost keranocytów.3 Opi sywano przypadki zwiększonego stężenia MSH‑α u pacjentów z gruczolakorakiem jelit lub żołądka z towarzyszącym ANM.3 W pracy omówiono 2 przypadki ANM jako pierwszego objawu wyprzedzającego rozpozna nie raka żołądka. Opis przypadków Przypadek 1 44‑letni męż czyzna został przyjęty do Kliniki Chorób We wnętrznych i Chemioterapii Onkologicznej Ślą skiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach w styczniu 2005 roku. W wywiadzie od listopada 2004 roku na tułowiu, zwłaszcza w okolicy dołów 2 pachowych, utrzymywała się grudkowa osutka z nadmiernym rogowaceniem, przebarwieniem skóry i świądem. Równocześnie zauważył powięk szony węzeł chłonny w okolicy nadobojczykowej prawej, który w styczniu 2005 roku usunięto am bulatoryjnie, stwierdzając utkanie przerzutowe go gruczolakoraka. Skierowano chorego do tutej szej kliniki w celu ustalenia punktu wyjścia nowo tworu i rozpoczęcia leczenia. Przy przyjęciu chory skarżył się na świąd skóry, głównie w okolicy dołów pachowych. W badaniu fizykalnym stwierdzono drobnogrudkową osutkę na tułowiu z nadmiernym rogowaceniem i prze barwieniami, zwłaszcza w obrębie dołów pacho wych. Chorego konsultowano dermatologicznie, stwierdzając objawy AN współistniejące z cho robą nowotworową. Zastosowano miejscowe le czenie objawowe. W ramach dalszej diagnostyki wykonano m.in. gastroskopię, uwidaczniając ka lafiorowaty naciek o wymiarach 3 × 5 cm w okoli cy przedodźwiernikowej. Badanie histologiczne pobranego materiału wykazało raka śluzowo komórkowego. Stwierdzono również zwiększo ne stężenie antygenu rakowopłodowego (carci‑ noembryonic antigen – CEA) – 12 ng/ml; morfo logia i wyniki badań biochemicznych były prawi dłowe. Po uzupełnieniu diagnostyki stopień za awansowania nowotworu określono jako CS IV (clinical staging IV). Zgodnie z wytycznymi onko logicznymi odstąpiono od zabiegu operacyjnego i pacjenta zakwalifikowano do chemioterapii pa liatywnej według schematu PELF: cisplatyna, far morubicyna, leukoworyna i 5‑fluorouracyl, w daw kach należnych. Od stycznia do maja 2005 roku chory otrzy mał 4 cykle chemioterapii według powyższego schematu z dość dobrą tolerancją leczenia i regre sją zmian skórnych po 2. cyklu. Po 4. cyklu skar żył się na dolegliwości bólowe w jamie brzusznej, wzdęcia i ponownie dokuczliwy świąd. W kon trolnej gastroskopii stwierdzono rozpulchnio ną błonę śluzową obejmującą cały obwód żołąd ka, w obrębie tej zmiany większy naciek, obejmu jący połowę obwodu, w jego obrębie zaś liczne nadżerki. Stwierdzono progresję procesu nowo tworowego w stosunku do badania wyjściowego. W badaniu tomograficznym uwidoczniono cechy progresji zmian naciekowych i węzłowych w ja mie brzusznej, które były przyczyną niedrożno ści jelita cienkiego. Badanie kliniczne wykazało, że równocześnie ze stwierdzaną progresją pro cesu rozrostowego żołądka nastąpiło nasilenie zmian skórnych pod postacią nadmiernego rogo wacenia i przebarwienia skóry tułowia, kończyn górnych i kolan oraz błony śluzowej języka, a tak że nasilenie świądu. W badaniach laboratoryj nych stwierdzono prawidłowe stężenie CEA (3,7 ng/ml); prawidłowa była również morfologia krwi pełnej i wyniki badań biochemicznych. W związ ku z progresją choroby zakończono chemioterapię i stosowano leczenie zachowawcze, a następnie przekazano do dalszego leczenia objawowego w miejscu zamieszkania. Pacjent zmarł w 2 mie siące po zakończeniu chemioterapii z objawami POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (3) progresji nowotworu (zwiększające się wodobrzu sze, kacheksja). Przypadek 2 75‑letni pacjent został przyję ty do Kliniki Chorób Wewnętrznych i Chemio terapii Onkologicznej Śląskiego Uniwersytetu Me dycznego w Katowicach we wrześniu 2005 roku w celu zastosowania leczenia cytostatycznego w przebiegu raka żołądka z przerzutami do płuc i lewego nadnercza. Od czerwca 2005 roku był diagnozowany z powodu zmian skórnych o cha rakterze AN na oddziale wewnętrznym szpitala miejskiego. W trakcie diagnostyki uwidoczniono 2 zmiany ogniskowe w lewym płucu i przekazano pacjenta na oddział pulmonologiczny, gdzie wy konano bronchoskopię, jednak materiał pobrany do badania histologicznego nie potwierdził pro cesu nowotworowego. Natomiast w USG jamy brzusznej uwidoczniono obecność guza w lewym nadnerczu i skierowano pacjenta w celu dalszej diagnostyki na oddział endokrynologiczny tutej szej kliniki. W celu wykluczenia tła endokryno logicznego AN oraz diagnostyki hormonalnej guza nadnercza lewego oznaczono stężenie hormonu adrenokortykotropowego i kortyzolu w surowi cy oraz stężenia wolnego kortyzolu, aldosteronu, kwasu wanilinomigdałowego i metanefryny w do bowych zbiórkach moczu. Nie stwierdzono nie prawidłowości w stężeniach elektrolitów ani ba danych hormonów. Badania obrazowe potwier dziły rozsiew procesu nowotworowego do płuc i lewego nadnercza. Wykonano również gastro skopię, podczas której uwidoczniono w trzonie żołądka kalafiorowaty naciek obejmujący nie mal cały obwód żołądka; zmiana była miejsca mi owrzodziała i rozpulchniona. Pobrano wycin ki, których badanie wykazało utkanie raka gru czołowego. Przy przyjęciu chory był w dobrym stanie ogólnym z nasilonym uogólnionym świą dem. W badaniu fizykalnym: skóra przebarwio na, sucha, rogowaciejąca w obrębie pach, pachwin i worka mosznowego, brodawki wokół ust oraz na skórze dłoni. Podczas konsultacji dermato logicznej rozpoznano AN, zalecono leczenie ob jawowe i przeciwświądowe. Po analizie danych klinicznych ustalono roz poznanie gruczolakoraka żołądka w IV stop niu zaawansowania. Pacjenta zakwalifikowano do chemioterapii paliatywnej według programu PELF. Otrzymał 4 cykle, po których wykonano ba dania obrazowe (USG jamy brzusznej, RTG klatki piersiowej, gastroskopię), stwierdzając stabiliza cję procesu nowotworowego. Ze względu jednak na pogorszenie tolerancji wysiłku oraz sprawno ści, a także na obawy o kardiotoksyczność lecze nia (napadowe migotanie przedsionków, któ re pojawiło się podczas leczenia), zapadła decy zja o zakończeniu chemioterapii według dotych czasowego schematu. W trakcie chemioterapii nie stwierdzono regresji w obrazie zmian skór nych. Choremu zalecono dalsze leczenie objawo we i opiekę paliatywną. Pacjent zmarł 4 miesią ce po zakończeniu leczenia. Omówienie Hiperkeratotyczne symetryczne przebarwienia oraz rozrosty brodawkowate skó ry na twarzy w okolicach dołów anatomicznych, na łokciach, kolanach, w okolicy międzysutkowej, pępka oraz wokół odbytu stanowią stosunkowo rzadki problem, z którym pacjenci zgłaszają się do lekarza rodzinnego. Należy pamiętać, że ist nieją 2 postaci AN: łagodna i złośliwa; zawsze na leży wykluczyć chorobę rozrostową. Nagłe wystą pienie AN u pacjenta, zwłaszcza >40. roku życia, u którego nie stwierdzano wcześniej chorób ukła du endokrynnego ani zaburzeń genetycznych, po winno skłonić do przeprowadzenia skrupulatnej diagnostyki w celu wykluczenia towarzyszących zmian nowotworowych. Szczególnej uwagi wy maga przewód pokarmowy (AN towarzyszy 70– 90% przypadkom gruczolakoraka umiejscowione go w jamie brzusznej, najczęściej w żołądku, 55– 61% ANM).2‑4 Pod względem częstości występo wania rak żołądka zajmuje 5. miejsce u mężczyzn i 9. miejsce u kobiet. Rokowanie w raku żołądka jest niezadowalające i generalnie złe, co wynika przede wszystkim z opóźnionego rozpoznawa nia i podejmowania leczenia na etapie znacznego zaawansowania choroby nowotworowej. Ważne jest wczesne wykrycie nowotworu, optymalnym sposobem leczenia raków przewodu pokarmo wego jest bowiem leczenie operacyjne. Przydat ne badania laboratoryjne to oznaczenie morfo logii krwi, badanie kału w kierunku krwi utajonej i oznaczenie stężeń markerów nowotworowych (CEA, antygen nowotworowy Ca19‑9), należy jed nak pamiętać, że największą czułością w wykry waniu chorób rozrostowych przewodu pokarmo wego charakteryzują się badania endoskopowe (gastroskopia, kolonoskopia), podczas których można pobrać wycinki do badań histologicznych. Zakres badań obrazowych po potwierdzeniu zło śliwego charakteru zmian (USG jamy brzusznej, tomografia komputerowa) powinien ustalić le karz onkolog. W opisywanych powyżej przypadkach chorzy byli początkowo diagnozowani z powodu zmian skórnych i adekwatnie do nich leczeni, co opóź niło wykrycie procesu nowotworowego o oko ło 2 miesiące. Abstrahując od przyczyny, leczenie AN jest naj częściej niezadawalające. W rzadkich przypadkach leczenie choroby podstawowej, jaką jest choroba nowotworowa, powoduje regresję zmian skórnych. W leczeniu zespołu paraneoplastycznego wyko rzystuje się retinoidy, cyproheptadynę, etreti nat oraz psoralen + fotochemioterapię.6,7 Opisy wano przypadek napromieniania 26‑letniej pa cjentki z ANM pod postacią zmian na wargach, dziąsłach i okolicy wokół odbytu oraz uporczy wego świądu.6 Mimo niezadowalających efektów podejmuje się próby leczenia, ponieważ zmiany skórne nie są wyłącznie defektem kosmetycz nym – są również przyczyną dolegliwości odczu wanych podczas spożywania pokarmów. Dokucz liwym objawem jest również świąd zmienionych chorobowo okolic. OPIS PRZYPADKU Rogowacenie ciemne jako zespół paraneoplastyczny 3 Piśmiennictwo 1 Stolinsky DC. Paraneoplastic syndromes. West J Med. 1980; 132: 189‑208. 2 Nair P, Moorthy P, Supracasan S, et al. Malignant acanthosis nigricans with liver secondaries from an occult primary adenocarcinoma of gastroin‑ testinal tract. Indian J Dermatol. 2005; 71: 197. 3 Kleikamp S, Boehm M, Frosch P, et al. Acanthosis nigricans, papilloma‑ tosis mucosae und ”tripe palms” bei einem patientem mit metastasiertem Magencarcinom. Dtsch Med Wochenschr. 2006; 131: 1209-1213. 4 Pentenero M, Carozzo M, Pagano M, et al. Oral acanthosis nigricans, tri‑ pe palms and sign of Leser‑Trélat in a patient with gastric adenocarcinoma. Int J Dermatol. 2004; 43: 530-532. 5 Koyama S, Ikeda K, Sato M, et al. Transforming growth factor‑alpha (TGF‑alfa) producing gastric carcinoma with acanthosis nigricans: an en‑ docrine effect of TGF‑alfa in the pathogenesis of cutaneus paraneoplastic syndrome and epithelial hyperplasia of the oesophagus. J Gastroenterol. 1997; 32: 71-77. 6 Lenzner U, Ramsauer J, Petzoldt W, et al. Acanthosis nigricans maligna. Hautarzt. 1998; 49: 41-47. 7 Anderson SHC, Hudson‑Peacock M, Muller AF. Malignant acantho‑ sis nigricans: potential role of chemotherapy. Br J Dermatol. 1999; 141: 714‑716. 8 Torley D, Bellus GA, Munro CS Geneses, growth factors and acanthosis nigricans. J Dermatol. 2002; 147: 1096-1101. 4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (3)
