Pobierz - Sanofi

Transkrypt

Pobierz - Sanofi

POLAND – CLINICAL STUDIES UNIT
STANDARD OPERATING PROCEDURE
Raport Końcowy Badania Obserwacyjnego/Nieinterwencyjnego ALIVE
RAPORT KOŃCOWY BADANIA
PRODUKT LECZNICZY: NA
Jakość życia pacjentów po pierwszej linii
chemioterapii z powodu rozsianej postaci
kastracyjnoopornego raka gruczołu krokowego
KOD BADANIA: DIREG_L_05712
Niniejszy dokument, jak i informacje w nim zawarte, maja charakter poufny i stanowią własność Sanofi-Aventis Sp. z o.o.
Powielanie i rozpowszechnianie tych informacji wymaga pisemnej zgody właściciela.
Page1 of 38
Data rozpoczęcia badania (data pierwszej wizyty pierwszego pacjenta): 18.05.2012
Data zakończenia badania (data pierwszej wizyty ostatniego pacjenta): 11.12.2012
Typ badania: badanie obserwacyjne/nieinterwencyjne
Rodzaj badania:
Niniejsze badanie było wieloośrodkowym, opisowym badaniem obserwacyjnym, bez udziału produktu
leczniczego, dotyczącym chorych z kastracyjnoopornym rakiem gruczołu krokowego, którzy otrzymali
uprzednio chemioterapię schematem docetaksel i prednizon.
Zgodnie z art. 37al Ustawy Prawo Farmaceutyczne, z dnia 6 września 2001 z późniejszymi zmianami,
niniejsze badanie nie ma cech badania klinicznego.
Niniejsze badanie nie narzuca określonego przebiegu wizyty, ani schematu wizyt ani eksperymentalnej
interwencji. Ostateczny wybór metody terapii zależy wyłącznie od lekarza uczestniczącego w programie.
Dane zebrane w tym badaniu i opracowane wyniki analizy statystycznej są odzwierciedleniem codziennej
praktyki lekarskiej w odniesieniu do diagnostyki i leczenia pacjentów z rozsianą postacią raka
kastracyjnoopornego gruczołu krokowego uprzednio leczonych docetakselem z prednizonem. Do badania
planowane było włączenie około 220 pacjentów w około 20 ośrodkach w całym kraju.
Koordynator merytoryczny badania:
Koordynatorzy merytoryczni badania
Dr n. med. Iwona Skoneczna
Niepubliczny Zakład Opieki Zdrowotnej Europejskie Centrum Zdrowia Otwock,
ul. Borowa 14/18,
05-400 Otwock
Tel:+48 22 710 30 37
Prof. dr hab. n.med. Rafał Suwiński
Centrum Onkologii - Instytut
im. Marii Skłodowskiej – Curie
oddział Gliwice
ul. Wybrzeże Armii Krajowej 15
44-101 Gliwice
Tel: +48 32 278 88 05
Fax: +48 32 278 88 05
Data Raportu: 20.01.2014
Page 2 of 38
STRESZCZENIE / SYNOPSIS
Title of the study:
Quality of Live after 1 Line Chemotherapy in mCRPC
Investigator(s):
Study center(s):
Niepubliczny Zakład Opieki Zdrowotnej Europejskie Centrum Zdrowia Otwock,
ul. Borowa 14/18,
05-400 Otwock
Tel:+48 22 710 30 37
Prof.dr hab.n.med. Rafał Suwiński
Oddział Gliwice
44-101 Gliwice
Tel: +48 32 278 88 05
Fax: +48 32 278 88 05
20 oncologic centers, Poland
Page 3 of 38
Publications (reference):
1 International Society for Pharmacoepidemiology, 1996; „Guidelines for Good Epidemiology Practices
for Drug, Device and Vaccine Research in United States”
2 IEA European Federation, 2004; “Good Epidemiological Practice (GEP) proper conduct in epidemiology
research”
3 Stowarzyszenie Innowacyjnych Firm Farmaceutycznych, 01 lipca 2008; „Kodeks Dobrych Praktyk
Marketingowych Przemysłu Farmaceutycznego, Współpracy z Przedstawicielami Ochrony Zdrowia i
Organizacjami Pacjentów
4 Health-Related Quality of Life in Men With Metastatic Prostate Cancer Treated With Prednisone Alone
or Mitoxantrone and Prednisone David Osoba et al. J Clin Oncol 17:1654-1663
5 Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer. Tannock I
et al. N Engl J Med 2004;351:1502-12
6 Docetaxel and Estramustine Compared with Mitoxantrone and Prednisone for Advanced Refractory
Prostate Cancer. Petrylak D.P. et al. N Engl J Med 2004;351:1513-20
7 Prostate Cancer Chemotherapy: Emerging From the Shadows. Roth B. Journal of Clinical Oncology, Vol
23, No 15 (May 20), 2005: pp 3302-3303
8 FUTURE DIRECTIONS IN THE TREATMENT OF ANDROGENINDEPENDENT PROSTATE CANCER. Petrylak D.
UROLOGY 65 (Suppl 6A):8–12, 2005
9 Docetaxel Plus Prednisone or Mitoxantrone Plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer: Updated
Survival in the TAX 327 Study. Berthold D.R. J Clin Oncol 2008 (26):242-245
10 Background for the proposal of SIOG guidelines for the management of prostate cancer in senior
adults. Droz J.P. et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 73 (2010) 68–91
11 Docetaxel (Taxotere®) in the treatment of prostate cancer. Beer T. et al. Expert Rev. Anticancer Ther.
3(3), 261–268 (2003)
12 Chemotherapy for Hormone-Refractory Prostate Cancer: Now Its a Question of “When?” Ryan C.P.
et al. J Clin Oncol 2005 (23):8242-8246
13 EAU Guidelines on Prostate Cancer. Heidenreich A. et al. EUROPEAN UROLOGY 59 (2011)
14 Management of prostate cancer in older men: recommendations of a working group of the
International Society of Geriatric Oncology. Droz J.P. et al. BJU Int 2010; 106, 462 – 469
15 NCCN Guidelines: Prostate Cancer Ver. 1.2011
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp
16 Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer
progressing after docetaxel treatment: a randomized open-label trial. De Bono J.S. et al. Lancet 2010;
376: 1147–54
17 Metastatic hormone-refractory prostate cancer: an evolving treatment paradigm. Mason M. red. Brit J
Medic Surg Urol Vol. 4, Suppl. 1 2011
Page 4 of 38
Study period:
Phase of development:
Date first patient/subject enrolled: 18.05.2012
Post-marketing study
Date last patient/subject completed: 11.12.2012
Objectives:
Primary:
Assessment of quality of life in patients with castration resistant prostate
cancer (mCRPC) with diagnosed progression during or after completion
first line chemotherapy with use of docetaxel and prednison
Secondary:
1. Analysis of schema of management and therapeutic decision making
concerning patients with mCRPC progression after docetaxel 1 line
treatment
2. Assessment of mCRCP patients’ profile
3. Clinical status assessment
4. Quality of life assessment in relation to concomitant diseases
5. Comparison of quality of life at study start (progression after first line
chemotherapy) and after initiation of second line chemotherapy or other
treatment, after approx. 3 months.
Methodology:
Non-interventional, observational
Number of patients/subjects:
Planned: approx. 220
Randomized: NA
Treated: NA
We evaluated:
12
Safety: AE and SAE
Pharmacoeconomics:
NA
Ensure that the printed copy of this document is the current version available on the Intranet.
Property of the sanofi-aventis group - strictly confidential
Page 5 of 38
Diagnosis and criteria
inclusion and exclusion:
for
Inclusion Criteria:
Men  18 yrs
Confirmed mCRPC
Castration level of blood testosterone
First line chemotherapy with docetaxel and prednisone
Patient’s informed consent
Exclusion criteria:
Participation in any clinical trial
Other than docetaxel and prednisone mCRPC first line therapy
Investigational product:
NA
Dose:
NA
Administration:
NA
Batch number
NA
Duration of treatment: NA
Duration of observation: approx. 3 months
Page 6 of 38
Reference therapy:
NA
Batch number
NA
Criteria for evaluation:
Endpoints for primary objective:
The mean of global assessment of quality of life for QLQ-30C and
QLQ-PR25 rates change after approximately 3 months as compared
to study start related to administered second line chemotherapy and
concomitant diseases in patients with mCRPC, who progressed after
docetaxel and prednisone first line chemotherapy.
Safety:
Number and severity of AE and SAE
Efficacy/Pharmacoeconomics
MCRPC patients characteristics including clinical status, number of
therapeutic decisions concerning second line chemotherapy
administered.
Statistical methods:
12 (out of planned 220) patients fulfilling inclusion criteria were
included into statistical analysis. Descriptive statistics was used for
analysis of demographic data, laboratory tests, disease status and
applied treatment.
Page 7 of 38
Summary:
Visit 1. Twelve mCRPC patients were enrolled into the study until
sponsor’s decision on stopping the study due to administrative
reason. The data of 12 patients were statistically analysed in respect
of patients’ characteristics. The mean age was 68 +/-8,6 (range 5882) years and the time since PC diagnosis was 64 ±49,1 (range 21171) months. The enrolled patients has T1 (1), T2 (1), T3 (2) and Tx
(8); N1 (1), Nx (11); M0 (4), M1 (6), Mx (2) according to TNM
classification. The mean value of Gleason score was 8 +/-1,4 and
ECOG performance status score 0,8 +/-0,84.
Watchful waiting was applied after prostate cancer diagnosis in 1
patient, surgery in 2 patients and radiotherapy 7 patients
(brachytherapy - 4 and teleradiotherapy – 3).Five patients received
first line hormonal therapy, 3 - second line and 5 received maximal
androgen blockade before administration of chemotherapy with
docetaxel and prednisone - a mean of 9 (range 3-13) cycles. The
antiandrogen withdrawal syndrome was noted in 1 patient.
The oncologist, who enrolled patients into the study declared using
guidelines of Polish Association of Clinical Oncology (10), ASCO (8)
and EAU (8) – using more than one source of guidelines was allowed.
The progression was diagnosed in all PC patients after a mean of 55
+/-40,9 (range 18-131) months after histopathological diagnosis of
PC. The diagnosis of progression was based on PSA (10), CT scan (6)
and bone scintigraphy (4).
The bone scan was performed in 10/12 patients and bone
metastases were diagnosed in 8 patients. The remaining 4 patients
has no bone metastases. The metastases to soft tissue were
diagnosed in 9 patients. Two patients had metastases restricted only
to bones.
The mean of levels of blood testosterone after hormonal therapy
was 0,7 +/-0,86 (range 0,04-2,0) ng/dl, the lowest blood level of PSA
was 17 +/-30,7 (range 0,07 – 120) ng/ml, whereas the mean of PSA
level (in a mean of 5 +/-2,2 tests) was 70 +/-81,4 (range 4,7-290)
ng/ml. The increase of blood level of PSA non-responsive to a variety
of hormonal treatment was observed in all 12 patients at study start.
Page 8 of 38
The soft tissue and bone metastases were present in 11/12 patients
All patients filled-in QLQ-C30 i QLQ-PR25 questionaires
Efficacy results:
or results of endpoints for study
specific primary objective
Visit 2. The next visit, planned in approximately 3 months, took
place in a mean of 73 +/-21,1 (range 44-98) days in case of 8/12
patients. Earlier visits (in 4 patients) were due to pain (2), worsening
of patient’s general status (1) and cancer progression (1).
ECOG performance status at visit 2 was 0 (2 patients), 1 (4 patients)
and 3 (3 patients); a mean – 1,6 +/-1,19.
The mean of PSA level was 107 +/-91,1 (range 16-323) ng/ml. The
blood testosterone level was 1,1 +/-0,64 (range 0,6-1,5) ng/dl (tests
performed only in 2 patients).
Progression of metastases was diagnosed in 1/8 patients.
Between visit 1. and visit 2. 4/8 patients were qualified to second
line chemotherapy. The remaining 4 patients did not need
chemotherapy in face of lack of prostate cancer progression (3) and
relatively good clinical status (1).
Second line chemotherapy was administered to 3 patients. One did
not receive it due to administrative reason and was treated with
radiotherapy. Two patients received cabazitaxel (3 cycles each). One
of them continued therapy whereas the other one resigned from its
continuation. One patient received 1 cycle of abiterone and the
treatment was stopped due to adverse event. In one case
chemotherapy was not given due to administrative reason.
The remaining 4 patients were administered symptomatic
treatment.
The assessment of change in quality of life of mCRPC patients with
disease progression after failure of the first line chemotherapy was
given up due to insufficient data, which were collected from small
number of patients enrolled till the sponsor’s decision on premature
closing the study due to administrative reason.
Page 9 of 38
Based on the available data of 8 patients, in the period between visit
1 and visit 2, there were no reports on adverse reaction related to
administered treatment.
Safety results:
Pharmacoeconomic results
NA
Page 10 of 38
Conclusions:
The study objectives were not met since the study was prematurely
closed-out by the sponsor due to administrative reason.
Date of report
27.12.2013
Page 11 of 38
SPIS TREŚCI
STRESZCZENIE / SYNOPSIS ....................................................................................................................................... 3
SPIS TREŚCI ............................................................................................................................................................ 12
1
LISTA SKRÓTÓW ......................................................................................................................... …………15
2
ASPEKTY ETYCZNE .................................................................................................................................. 17
2.1
NIEZALEŻNA KOMISJA ETYCZNA ................................................................................................................... 16
2.2
ZASADY ETYCZNE PROWADZENIA BADANIA ................................................................................................. 16
2.3
ŚWIADOMA ZGODA PACJENTA NA UDZIAŁ W BADANIU .............................................................................. 16
3
BADACZE ORAZ STRUKTURA ADMINISTRACYJNA BADANIA ................................................................... 18
4
WSTĘP ................................................................................................................................................... 19
5
CELE BADANIA ....................................................................................................................................... 21
6
PLAN BADAWCZY ................................................................................................................................... 21
6.1
CHARAKTERYSTYKA BADANIA I PLAN BADAWCZY…………………………………………………………………………………….22
6.2 Przegląd zbieranych danych………………………………………………………………………………………………………………………………22
6.2.1 Dane Ośrodka Kwestionariusz Ośrodka…………………………………………………………………………………………………………..22
6.2.2 Dane Pacjentów - Karta Obserwacji Pacjenta………………………………………………………………………………………………….22
6.2.3 Opis wizyt………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..23
6.2.3.1 Opis wizyty 1 (inicjującej)……………………………………………………………………………………………………………………………..23
6.2.3.2 Opis wizyty 2 (kontrolnej - po 3 miesiącach)…………………………………………………………………………………………………24
6.3
ROZWAŻANIA NA TEMAT RODZAJU BADANIA I WYBORU GRUPY KONTROLNEJ (KOHORTY) ...................... 25
6.4
KRYTERIA DOBORU PACJENTÓW .................................................................................................................. 25
6.4.1 Kryteria włączenia ................................................................................................................................................. 26
Page 12 of 38
6.4.2 Kryteria wyłączenia ............................................................................................................................................... 26
6.4.3 Wycofanie uczestników badania z leczenia i/lub obserwacji i/lub oceny ............................................................ 26
6.5
LECZENIE ....................................................................................................................................................... 27
6.5.1
Zastosowane leczenie ................................................................................................................................... 27
6.5.2
Opis produktu(ów) leczniczego(ych) stosowanego(ych) w badaniu ............................................................. 27
6.5.3
Metody przydzielania pacjentom leczenia i/lub podziału na grupy ............................................................. 27
6.5.4
Wybór dawki ................................................................................................................................................. 27
6.5.5
Leczenie stosowane przed włączeniem pacjenta do badania oraz leczenie współistniejące ....................... 27
6.5.6
Przestrzeganie zaleceń lekarza ..................................................................................................................... 27
6.6
METODY ZAPEWNIENIA JAKOŚCI DANYCH ................................................................................................... 27
6.7
METODY STATYSTYCZNE ZAPLANOWANE W PROTOKOLE BADANIA ORAZ OBLICZENIA WIELKOŚCI
PRÓBY ........................................................................................................................................................... 28
6.7.1
Plan analizy statystycznej ............................................................................................................................. 28
6.7.2
Inne rozważania statystyczne ....................................................................................................................... 28
6.7.3
Określenie wielkości próby ........................................................................................................................... 28
6.8
ZMIANY W TRAKCIE PROWADZENIA BADANIA ORAZ ZMIANY W ZAPLANOWANEJ ANALIZIE ..................... 28
6.8.1
Zmiany w prowadzeniu badania ................................................................................................................... 29
7
UCZESTNICY BADANIA (PACJENCI) ......................................................................................................... 30
7.1
DANE DEMOGRAFICZNE PACJENTÓW WŁĄCZONYCH DO BADANIA ........................................................... 30
7.2
ODSTĘPSTWA OD PROTOKÓŁU BADANIA U WŁĄCZONYCH PACJENTÓW .................................................... 30
7.3
ANALIZOWANE ZBIORY DANYCH PACJENTÓW ............................................................................................. 30
7.4
CECHY DEMOGRAFICZNE I INNE DANE WYJŚCIOWE .................................................................................... 30
7.4.1
Dane demograficzne ..................................................................................................................................... 30
7.4.2
Charakterystyka rozpoznania zgodnie z klasyfikacją ACR ............................................................................. 30
7.5
WYNIKI OGÓLNE ........................................................................................................................................... 30
8
OCENA BEZPIECZEŃSTWA FARMAKOTERAPII ......................................................................................... 33
9
DYSKUSJA I WNIOSKI OGÓLNE ............................................................................................................... 34
Page 13 of 38
10
PIŚMIENNICTWO ................................................................................................................................... 34
LISTA TABEL


Page 14 of 38
2. LISTA SKRÓTÓW
ALAT
Alanine Aminotransferase (Aminotranferaza alaninowa)
ALP
Alkaline Phosphatase (Fosfataza zasadowa)
CEBK
Centralna Ewidencja Badań Klinicznych
CIOMS
Formularz Zgłoszenie Niepożądanego Działania Produktu Leczniczego
CRA
Clinical Research Associate (specjalista ds. badań klinicznych)
CRO
Clinical Research Organization (firma prowadząca badania na zlecenie
sponsora)
CRPC
Castrate Resistant Prostate Cancer (kastracyjno oporny rak gruczołu
krokowego)
eCRF
electronic Case Report Form (elektroniczna Karta Obserwacji Pacjenta)
CYP17
Enzym mikrosomalny o aktywności 17α-hydroxylazy i 17,20-liazy,
niezbędny do biosyntezy hormonów nadnerczy i gonad
Skala ECOG
skala sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group
GCP
Good Clinical Practice (Zasady Dobrej Praktyki Klinicznej)
GEP
Good Epidemiology Practice (Zasady Dobrej Praktyki Epidemiologicznej)
HRPC
Hormone Refractory Prostate Cancer (hormonooporny rak gruczołu
krokowego)
mCRPC
metastatic CRPC (rozsiana postać CRPC)
mHRPC
metastatic HRPC (rozsiana postać HRPC)
PC
Prostate Cancer (rak gruczołu krokowego)
Page 15 of 38
PSA
Prostate Specific Antigen (antygen specyficzny dla gruczołu krokowego prostaty)
Page 16 of 38
2 ASPEKTY ETYCZNE
2.1 NIEZALEŻNA KOMISJA ETYCZNA
Protokół badania (Załącznik 13.1.1) został zgłoszony do Komisji Etycznej do oceny oraz do wiadomości
Wydziału Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów
Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Protokół badania został pozytywnie
zaopiniowany przez Komisję Etyczną.
2.2 ZASADY ETYCZNE PROWADZENIA BADANIA
Protokół badania spełnia wymagania sprecyzowane przez 18 Światowy Kongres Zdrowia - Helsinki 1964
(18th World Health Congress - Helsinki, 1964) z późniejszymi zmianami. Protokół przygotowano zgodnie z
zasadami Dobrej Praktyki Epidemiologicznej (Good Epidemiology Practice – IEA, 2004 ze zmianami
wprowadzonymi w roku 2007) oraz Dobrej Praktyki Farmakoekonomicznej (Good Pharmacoepidemiology
Practices – ISPE, 2004 ze zmianami wprowadzonymi w roku 2007) oraz z regulacjami prawnymi
obowiązującymi na terenie Rzeczpospolitej Polskiej – z Ustawą Prawo Farmaceutyczne z dnia 6 września
2001 z późniejszymi zmianami, z Ustawą o Zawodzie Lekarza z dnia 5 grudnia 1996 oraz z
Rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 17 lutego 2003 w sprawie monitorowania bezpieczeństwa
produktów leczniczych jak również obowiązującymi w Polsce zaleceniami - Kodeksem Farmaceutycznej
Etyki Marketingowej obecnie zwanym Kodeksem Dobrych Praktyk Marketingowych Przemysłu
Farmaceutycznego (SPIFF, 2006 poprawiony w roku 2008).
2.3 ŚWIADOMA ZGODA PACJENTA NA UDZIAŁ W BADANIU
Niniejsze badanie nie ma charakteru interwencyjnego i jest projektem, niezwiązanym ze stosowaniem
określonej opcji terapeutycznej. Niemniej, ze względu na wagę wyników badania, możliwość rozległego
ich stosowania i planowaną weryfikację danych źródłowych przez upoważnionego przedstawiciela
Sponsora, świadoma zgoda pacjenta na udział w niniejszym badaniu będzie wymagana. Pacjent będzie
miał możliwość zadawania pytań, zostanie poinformowany o dobrowolności jego udziału w badaniu i o
możliwości wycofania zgody na udział w badaniu w dowolnym momencie trwania badania, bez wpływu
na jakość świadczonej pacjentowi opieki medycznej. Świadoma zgoda pacjenta na udział w badaniu
będzie własnoręcznie podpisywana i datowana zarówno przez pacjenta, jaki i przez lekarza udzielającego
informacji i odbierającego zgodę od pacjenta. Pacjent otrzyma kopię podpisanego formularza zgody na
udział w badaniu a oryginał będzie przechowywany przez lekarza w dokumentacji badania.
Page 17 of 38
3 BADACZE ORAZ STRUKTURA ADMINISTRACYJNA BADANIA
Koordynatorem ze strony Sponsora była
Niepubliczny Zakład Opieki Zdrowotnej - Europejskie Centrum Zdrowia Otwock,
ul. Borowa 14/18,
05-400 Otwock
Tel:+48 22 710 30 37
Prof.dr hab.n.med. Rafał Suwiński
oddział Gliwice
44-101 Gliwice
Tel: +48 32 278 88 05
Fax: +48 32 278 88 05
Koordynatorem ze strony CRO był
Monitor badania
Marta Doboszyńska
Sanofi-Aventis Sp. z o.o.
ul. Bonifraterska 17
00-203 Warszawa
Tel: +48 22 28 00 834
Fax: +48 22 28 00 603
Dane byly wprowadzane do elektronicznej bazy danych przez firmę CRO Health Data Management
(HDM), wyznaczoną przez Sponsora do administrowania danymi, zgodnie z Ustawą o Ochronie danych
Osobowych. Wprowadzane dane będą weryfikowane pod względem kompletności i spójności.
W badaniu wzięło udział 12 badaczy, którzy włączyli 12 pacjentów w Ośrodkach na terenie Polski.
W niniejszym rejestrze Ośrodek jest zdefiniowany jako każde uprawnione do przyjmowania pacjentów
miejsce, w którym wykwalifikowany lekarz (specjalista onkolog) świadczy usługi medyczne dla pacjentów
z rakiem gruczołu krokowego. Ośrodkiem może być publiczna i niepubliczna przychodnia (specjalistyczna),
gabinet w szpitalu lub ośrodku akademickim i prywatny gabinet lekarski.
Page 18 of 38
4 WSTĘP
Rak gruczołu krokowego jest 3 najczęściej diagnozowanym nowotworem złośliwym u mężczyzn w Polsce
a jednym z najczęściej diagnozowanych na świecie stanowiąc 3 przyczynę zgonów u mężczyzn z powodu
nowotworów złośliwych. Współczynnik zgonów mężczyzn w USA wynosi obecnie 128,7 na 100 000 osób a
w Europie 144,4 na 100 000 osób.
Pomimo zwiększającej się zapadalności na raka gruczołu krokowego, na co wpływ mają czynniki
geograficzne, osobowe, genetyczne, statystyki odnotowują równocześnie zmniejszającą się ilość zgonów
m.in. spowodowaną znaczną poprawą badań przesiewowych PSA w kierunku raka gruczołu krokowego. W
większości przypadków wczesne rozpoznanie w znaczący sposób poprawia rokowanie. Szacuje się jednak,
że od 10 do 50% nowo rozpoznanych raków stercza osiągnie w określonym czasie postać rozsianą. W
momencie rozpoznania postaci rozsianej zalecaną terapią dla 85% pacjentów jest leczenie hormonalne
zarówno kastracja chirurgiczna lub opcjonalnie chemiczna.
Odpowiedź na leczenie jest trudna do oceny ze względu na fakt, że rak gruczołu krokowego cechuje się
znaczną heterogenicznością, która utrudnia właściwą ocenę odpowiedzi na dotychczasowe leczenie oraz
nowe schematy postępowania terapeutycznego. Wielu pacjentów z rozsianą postacią tego nowotworu
nie ma mierzalnych cech choroby a dominującymi objawami są dolegliwości bólowe związane z
przerzutami do kośćca. Za surogat miernika efektywności leczenia raka hormonoopornego uznano PSA.
Niektóre badania wskazują na istotną korelację pomiędzy zmianą stężenia PSA podczas leczenia i
przeżyciem. Niestety brak jest jednoznacznych danych z prospektywnych randomizowanych badań
klinicznych. Chemioterapia jest obecnie uznaną metodą leczenia paliatywnego chorych z rozsianym
kastracyjnoopornym rakiem gruczołu krokowego. Pierwszym chemioterapeutykiem o uznanej
skuteczności klinicznej (zmniejszenie dolegliwości bólowych) jednak bez wpływu na całkowite przeżycie
oraz przeżycie wolne od progresji, był mitoksantron stosowany w połączeniu z prednizonem. Pierwszym
cytostatykiem o potwierdzonym wpływie na przeżycie całkowite oraz czas wolny od progresji jest
docetaksel. W oparciu o opublikowane wyniki dwóch randomizowanych badań klinicznych TAX 327 oraz
SWOG 9601 zarejestrowano docetaksel w tym wskazaniu.
W badaniu TAX 327 uzyskano całkowitą medianę przeżycia 18,9 miesiąca (w 95% przedziale ufności, 17,0
do 21,2) w grupie, która otrzymywała docetaksel z prednizonem w schemacie co 3 tygodnie w
porównaniu do grupy która otrzymywała mitoksantron z prednizonem, w której stwierdzono medianę
całkowitego przeżycia 16,5 miesiąca (w 95% przedziale ufności, 14,4 do 18,6). Prawdopodobieństwo
redukcji zgonu wyniosło 24% i było znamienne statystycznie.
W badaniu SWOG 9601 porównywano schemat w oparciu o docetaksel i estramustynę ze schematem w
oparciu o mitoksantron i prednizon. Grupa badana z docetakselem uzyskała medianę przeżycia
całkowitego 17,5 miesiąca a grupa kontrolna 15,6 miesiąca i różnica ta była znamienna statystycznie.
Powyższe wyniki pozwoliły umieścić schemat docetaksel i prednizon, jako leczenie z wyboru w 1 linii
leczenia rozsianego kastracyjnoopornego raka gruczołu krokowego. Pomimo znacznego kroku naprzód
uzyskanego dzięki wynikom cytowanych powyżej wyników badań istniał realny problem terapeutyczny
dotyczący dalszej terapii u chorych, u których doszło do progresji po docetakselu. Obecnie brak jest
ustalonych standardów terapii 2 rzutu w przypadku progresji po docetakselu. Istnieje kilka opcji
terapeutycznych opublikowanych w piśmiennictwie. Istotną nadzieją może być kolejny cytostatyk
antymikrotubulinowy – kabazytaksel. Trwają jednak badania nad kolejnymi lekami z grupy inhibitorów
CYP17, których wyniki są również zachęcające. U chorych, u których czas wolny od progresji po leczeniu
Page 19 of 38
docetakselem wyniósł 6 lub więcej miesięcy można rozważać powtórne podanie 6 cykli docetakselu (lub
do progresji jeżeli ilość cykli będzie mniejsza) tzw. docetaksel re-treatment lub docetaksel re-challenge.
Kryterium podjęcia decyzji co do doboru terapii jest obecnie oparte na stanie klinicznym chorego,
współtowarzyszących schorzeniach oraz sposobie i czasie odpowiedzi na docetaksel.
Istnieje niewiele danych opisujących dobrostan pacjentów oraz kryteriów podejmowania decyzji
terapeutycznych u pacjentów, u których stwierdzono progresję po docetakselu. Czynniki, które wpływają
na podejmowanie decyzji są niezwykle istotne z punktu widzenia postępowania wielodyscyplinarnego
zespołu, który opiekuje się pacjentem, w skład którego wchodzą urolog, radioterapeuta i onkolog
kliniczny. Dzięki określeniu tych czynników zespół specjalistów będzie mógł odpowiednio przygotować
oraz wdrożyć właściwe postępowanie.
Badanie ALIVE zostało zaprojektowane w taki sposób, aby dostarczyć istotnych danych na temat jakości
życia pacjentów z rozsianym, kastracyjnoopornym rakiem gruczołu krokowego, po leczeniu chemioterapią
pierwszego rzutu z zastosowaniem docetakselu oraz o postępowaniu klinicznym dla reprezentatywnej
grupy tych chorych. Pacjentami z mCRPC w Polsce zajmują się najczęściej ośrodki onkologii klinicznej
współpracujące z regionalnymi ośrodkami urologicznymi, wyspecjalizowanymi w leczeniu wspomnianych
chorych. Dobór ośrodków będzie odzwierciedlał powyższe czynniki.
Page 20 of 38
5 CELE BADANIA
Cel podstawowy:
Ocena jakości życia pacjentów z kastracyjnoopornym rakiem gruczołu krokowego (mCRPC), u których
zdiagnozowano progresję w trakcie lub po zakończeniu pierwszej linii chemioterapii schematem z
zastosowaniem docetakselu.
Cele dodatkowe:
1. Analiza schematów postępowania i podejmowania decyzji terapeutycznych w stosunku do pacjentów,
u których stwierdzono progresję po docetakselu.
2. Ocena profilu pacjentów z mCRPC
3. Ocena stanu klinicznego
4. Ocena jakości życia w relacji do chorób współistniejących
5. Porównanie zmian w jakości życia pomiędzy wizytą 1 a wizytą 2 w zależności od leczenia
zastosowanego przed i po progresji choroby
Page 21 of 38
6 PLAN BADAWCZY
6.1 CHARAKTERYSTYKA BADANIA I PLAN BADAWCZY
Niniejsze badanie jest wieloośrodkowym, opisowym badaniem obserwacyjnym, bez udziału produktu
leczniczego, dotyczącym chorych z kastracyjnoopornym rakiem gruczołu krokowego leczonych uprzednio
chemioterapią schematem docetaksel i prednizon.
Zgodnie z art. 37al Ustawy Prawo Farmaceutyczne, z dnia 6 września 2001 z późniejszymi zmianami,
niniejsze badanie nie ma cech badania klinicznego.
W odróżnieniu od randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego, niniejsze badanie nie narzuca
określonego przebiegu wizyty, ani schematu wizyt ani eksperymentalnej interwencji. Ostateczny wybór
metody terapii zależy wyłącznie od lekarza uczestniczącego w programie. Dane zebrane w tym badaniu i
opracowane wyniki analizy statystycznej będą odzwierciedleniem codziennej praktyki lekarskiej w
odniesieniu do diagnostyki i leczenia pacjentów z postacią rozsianą raka kastracyjnoopornego gruczołu
krokowego uprzednio leczonych docetakselem z prednizonem.
Do badania planowane jest włączenie około 220 pacjentów w około 20 ośrodkach w całym kraju.
Czas trwania niniejszego badania przewidziany jest na okres około 1,5 roku, przy czym czas trwania
aktywnej rekrutacji przewidziany jest na 1 rok. Początek badania planowany jest na grudzień 2011, a
zakończenie rekrutacji na grudzień 2012. Podsumowanie wyników badania i raport końcowy
przewidziane są na czerwiec 2014. Czas trwania badania może ulec zmianie w zależności od tempa
rekrutacji pacjentów.
6.2 PRZEGLĄD ZBIERANYCH DANYCH
6.2.1 Dane ośrodka – Kwestionariusz Ośrodka
Przed rozpoczęciem rekrutacji każdy ośrodek uczestniczący w badaniu wypełni jednostronicowy formularz
– Kwestionariusz Ośrodka, zawierający następujące informacje na temat ośrodka oraz lekarza
uczestniczącego w badaniu:
Nazwa ośrodka
Adres ośrodka
Imię i nazwisko lekarza
Specjalizacja lekarza
Staż pracy lekarza
Numer telefonu
Numer faksu
Lokalizacja ośrodka (miasto, region rolniczy)
Rodzaj praktyki (ambulatoryjna, szpitalna, szpital akademicki itp...),
Oświadczenie o braku sprzeciwu ośrodka wobec prowadzenia badania
Page 22 of 38
6.2.2 Dane pacjentów – Karta Obserwacji Pacjenta
Każdy lekarz uczestniczący w badaniu otrzyma dostęp do elektronicznej Karty Obserwacji Pacjenta
(electronic Case Report Form - eCRF) dla każdego pacjenta.
Lekarz uczestniczący w badaniu będzie wypełniał eCRFy, zgodnie ze stanem faktycznym. Pacjenci będą
mieli nadawane sześciocyfrowe numery, składające się z trzycyfrowego numeru ośrodka i trzycyfrowej
liczby porządkowej, odpowiedniej do kolejności włączenia pacjenta do badania w danym ośrodku (np.
pierwszemu pacjentowi włączonemu w ośrodku nr 1 powinien zostać przypisany numer: 001001).
Numery będą generowane dla każdego pacjenta przez system eCRFu .
Wypełnione (kompletne) elektroniczne Karty Obserwacji Pacjenta będą archiwizowane na odpowiednim
nośniku elektronicznym (serwerze) przez upoważnionego Przedstawiciela Sponsora i zawiadywane przez
firmę CRO - Healthdata Management (HDM)oraz udostępnione Monitorowi Badania w celu
przeprowadzenia weryfikacji danych wprowadzonych do eCRFu oraz monitoringu wybranych danych
źródłowych. Po wprowadzaniu danych, eCRFy będą sprawdzane pod względem kompletności i spójności
wprowadzonych danych zarówno przez firmę HDM jak i przez Monitora Badania. W przypadku
stwierdzenia niezgodności lub braków w eCRFach, do ośrodka przesyłane będą pytania pocztą
elektroniczną w celu korekty danych lub uzupełnienia informacji przez badacza. Potwierdzone przez
lekarza poprawki będą wprowadzane do bazy danych przez przedstawiciela firmy HDM. Niekompletne
i/lub nierzetelnie wypełnione Karty Obserwacji Pacjenta nie będą uprawniały wykonawcy do
wynagrodzenia.
Pacjenci włączeni do badania będą w eCRFach identyfikowani jedynie według numeru nadanego przez
eCRF, co może utrudnić lekarzowi identyfikację pacjenta, jeśli otrzyma pytania dotyczące konkretnego
chorego do uzupełnienia i/lub korekty danych. W związku z powyższym lekarze uczestniczący w badaniu
będą prowadzić listę pacjentów, w której numer pacjenta będzie opisany imieniem i nazwiskiem oraz datą
urodzenia pacjenta. Lista będzie przechowywana i archiwizowana jedynie w ośrodku, razem z pozostałą
dokumentacją badania, czyli z protokołem badania, wzorem Karty Obserwacji Pacjenta, podpisaną
deklaracją sponsora i badacza, podpisanymi formularzami zgody pacjenta na udział w badaniu itp.
Dane, zbierane podczas badania będą wyrywkowo monitorowane (weryfikowane) przez profesjonalnego
Monitora Badania (CRA), wyznaczonego przez Sponsora (patrz: rozdział 8). Dane dotyczące 5 – 10%
pacjentów włączonych do badania zostaną zweryfikowane pod względem zgodności z historią choroby
6.2.3 OPIS WIZYT
W przypadku każdego pacjenta dane będą zbierane podczas dwóch wizyt (wizyty powinny zostać
przeprowadzone w odstępie około 3 miesięcy)
6.2.3.1 Opis pierwszej wizyty (inicjującej)
Wizyta inicjująca udział pacjenta w badaniu zostanie przeprowadzona zgodnie ze standardami właściwymi
dla ośrodka. Następujące procedury będą przeprowadzone podczas pierwszej wizyty pacjenta:
Weryfikacja kryteriów włączenia
Page 23 of 38
Poinformowanie pacjenta na temat charakteru, celu, czasu trwania badania oraz spodziewanych
rezultatów i zagrożeń związanych z udziałem w badaniu, a także o obowiązkach pacjenta w związku z jego
udziałem w badaniu,
Uzyskanie pisemnej zgody pacjenta na udział w badaniu
Wprowadzenie wymaganych informacji na temat pacjenta:
Dane z wywiadu: wiek, masa ciała, wzrost, powierzchnia ciała
Data rozpoznania histopatologicznego
Weryfikacja kryteriów włączenia pacjenta do badania (rodzaj poprzedniej chemioterapii, potwierdzenie
progresji choroby, potwierdzenie uzyskania zgody pacjenta na udział w badaniu)
Staging nowotworu w momencie badania lekarskiego (wg TNM)
Schorzenia współistniejące
Rodzaj zastosowanego dotychczasowego leczenia (aktywne obserwacja, radykalna prostatektomia,
radioterapia, chemioterapia, leczenie paliatywne, hormonoterapia)
Rozpoznanie zmian przerzutowych (rodzaj zmian, sposób rozpoznania)
Wyniki badań diagnostycznych (testosteron, PSA, zjawisko „androgen withdrawal”)
Potwierdzenie hormonooporności raka gruczołu krokowego w oparciu o ww. badania
Potwierdzenie wypełnienia kwestionariuszy jakości życia QLQ-30C i/lub QLQ-PR25
Wskazanie jakimi wytycznymi kieruje się lekarz podczas podejmowania decyzji terapeutycznych.
6.2.3.2 Opis wizyty kontrolnej (po 3 miesiącach od momentu wizyty inicjującej)
Wizyta kontrolna zostanie przeprowadzona zgodnie ze standardami właściwymi dla ośrodka. Podczas tej
wizyty zbierane będą następujące dane:
Opis stanu klinicznego pacjenta wg ECOG w dniu badania
Ewentualny powód wcześniejszej wizyty (zgon, toksyczność leczenia, wycofanie zgody na udział w
badaniu, itp.)
Ocena stężenia PSA i testosteronu w dniu wizyty kontrolnej
Ocena progresji w dniu wizyty kontrolnej
Opis kwalifikacji do leczenia oraz zastosowanego rodzaju leczenia u pacjenta
Diagnostyka biochemiczna: kreatynina, ALP i AlAT
Diagnostyka neutropenii
Ocena wypełnienia formularzy QLQ-30C i/lub QLQ-PR25
Ze względu na nieinterwencyjny charakter niniejszego badania, protokół nie precyzuje konkretnej daty
wizyty obserwacyjnej, niemniej jednak zgodnie z założeniami niniejszego protokołu wizyta kontrolna
powinna się odbyć nie później niż 3 miesiące od wizyty inicjującej. Aby uzyskać dane dotyczące
faktycznie zastosowanego leczenia i efektów zastosowanego leczenia, lekarz, który włączył pacjenta do
badania wypełni część eCRFu poświęconą wizycie kontrolnej, która odbędzie się po 3 miesiącach od
wizyty inicjującej udział pacjenta w badaniu) lub wcześniej z przyczyn losowych (np. rezygnacja z udziału
w badaniu, zgon).
Page 24 of 38
6.3 ROZWAŻANIA NA TEMAT RODZAJU BADANIA I WYBORU GRUPY KONTROLNEJ (KOHORTY)
Wszyscy pacjenci z rozsianą postacią kastracyjnoopornego raka gruczołu krokowego leczeni uprzednio
chemioterapią w oparciu o docetaksel i prednizon, zgłaszający się do lekarza uczestniczącego w badaniu,
mogą być potencjalnymi uczestnikami badania. Pacjenci powinni spełniać kryteria włączenia, opisane w
rozdziale 6.3.1, nie mogą spełniać kryteriów wyłączenia opisanych w rozdziale 6.3.2 oraz muszą
dobrowolnie i świadomie wyrazić zgodę na udział w badaniu, podpisując formularz świadomej zgody,
zaakceptowany przez Komisję Etyczną.
Biorąc pod uwagę fakt, że ośrodki wybrane do udziału w badaniu mogą potencjalnie włączyć większą ilość
pacjentów niż jest to wymagane, w oparciu o ocenę statystyczną, przyjęta została następująca strategia
doboru pacjentów, zapewniająca włączenie do badania grupy chorych, reprezentatywnej dla całej
populacji pacjentów z rozsianym rakiem gruczołu krokowego w Polsce.
Każdy ośrodek włączy do badania 5 pacjentów, którzy spełniają kryteria włączenia do badania i którzy
wyrażą pisemną zgodę na udział w badaniu, w okresie 12 miesięcy od rozpoczęcia badania. Ze względu na
fakt, że tempo rekrutacji pacjentów przez poszczególne ośrodki może się różnić ustala się, że rekrutacja
pacjentów przez jeden ośrodek może się wahać w granicach od 5 do maksymalnie 15 pacjentów.
Zaproponowany podział pacjentów pomiędzy ośrodkami ma zapewnić reprezentatywność populacji
pacjentów włączonych do badania dla całej populacji pacjentów z kastracyjnoopornym rakiem gruczołu
krokowego w Polsce.
Metodologia opisana powyżej ma również na celu odpowiedni dobór próby badanej dla celów analizy
epidemiologicznej.
Nie zakładano stworzenia grupy kontrolnej pacjentów.
6.4 KRYTERIA DOBORU PACJENTÓW
W niniejszym badaniu Ośrodek jest zdefiniowany, jako każde uprawnione do przyjmowania pacjentów
miejsce, w którym wykwalifikowany lekarz (specjalista onkolog kliniczny lub chemioterapeuta) świadczy
usługi medyczne dla pacjentów z rozsianą postacią kastracyjnoopornego raka gruczołu krokowego.
Ośrodkiem może być publiczny, jak i niepubliczny zakład opieki zdrowotnej.
Ośrodki będą wybierane do udziału w badaniu w taki sposób, aby reprezentowane były wszystkie regiony
kraju, a populacja pacjentów włączonych do badania była reprezentatywna dla ogólnej populacji
pacjentów z rozsianą postacią kastracyjnoopornego raka gruczołu krokowego leczonego uprzednio
schematem z docetakselem i prednizonem w Polsce.
Aby zapewnić właściwy dobór ośrodków, sporządzona zostanie możliwie jak najbardziej wyczerpująca
lista wszystkich lekarzy świadczących usługi medyczne dla pacjentów z rozsianym, kastracyjnoopornym
rakiem gruczołu krokowego. Lekarzom z tak przygotowanej listy, będzie proponowany udział w badaniu, z
zachowaniem reprezentatywnej ilości ośrodków dla każdego regionu kraju. Zakwalifikowani do udziału w
badaniu będą tylko ci lekarze, którzy wyrażą zgodę na udział w badaniu.
W wyborze ośrodków będą brane pod uwagę następujące kryteria:
Specjalizacja lekarza
Typ ośrodka (przychodnia, szpital, gabinet prywatny)
Lokalizacja ośrodka (region miejski lub wiejski)
Page 25 of 38
Liczba chorych z rozsianą postacią raka gruczołu krokowego uprzednio leczonych docetakselem z
prednizonem
6.4.1 Kryteria włączenia
Każdy pacjent, spełniający następujące kryteria, może być rozważany pod kątem włączenia do niniejszego
badania:
Mężczyzna w wieku 18 lat
Potwierdzona rozsiana postać kastracyjnoopornego raka gruczołu krokowego (mCRPC)
Potwierdzone kastracyjne stężenie testosteronu
Pacjent leczony pierwszą linią chemioterapii w oparciu o docetaksel i prednizon
Pacjent, który został poinformowany o badaniu i wyraził pisemną zgodę na udział w badaniu
6.4.2 Kryteria wyłączenia
Pacjenci spełniający następujące kryteria nie mogą zostać włączeni do badania:
Pacjent uczestniczący w jakimkolwiek badaniu klinicznym
Pacjent, który otrzymał chemioterapię pierwszej linii z powodu rozsianego kastracyjnoopornego raka
gruczołu krokowego, inną niż w oparciu o schemat docetaksel z prednizonem
6.4.3 Wycofanie uczestników badania z leczenia i/lub obserwacji i/lub oceny
Pacjent może zostać wycofany z badania na każdym etapie jego trwania zarówno na prośbę pacjenta jak i
z inicjatywy lekarza.
Lekarz uczestniczący w badaniu powinien jednak dołożyć wszelkich starań, aby skontaktować się z
pacjentem, który nie pojawi się na wyznaczonej zgodnie z praktyką wizycie kontrolnej. Celem takiego
kontaktu powinno być ustalenie przyczyn, dla których pacjent nie przybył na wizytę kontrolną oraz
aktualnego stanu zdrowia pacjenta na podstawie krótkiego wywiadu lekarskiego. Pacjenci, którzy nie
przybędą na wyznaczoną przez lekarza wizytę kontrolną i z którymi nie uda się lekarzowi nawiązać
kontaktu zostaną zakwalifikowani w analizie statystycznej jako nie do oceny.
Page 26 of 38
6.5 LECZENIE
6.5.1
Zastosowane leczenie
Niniejsze badanie obserwacyjne nie narzucało określonego przebiegu wizyty, ani schematu wizyt ani
eksperymentalnej interwencji. Ostateczny wybór metody terapii zależał wyłącznie od lekarza
uczestniczącego w programie.
6.5.2
Opis produktu(ów) leczniczego(ych) stosowanego(ych) w badaniu
Niniejszy rejestr nie narzucał określonego przebiegu wizyty, ani schematu wizyt ani eksperymentalnej
interwencji. Ostateczny wybór metody terapii zależał wyłącznie od lekarza uczestniczącego w programie.
6.5.3
Metody przydzielania pacjentom leczenia i/lub podziału na grupy
Niniejszy rejestr nie narzucał określonego przebiegu wizyty, ani schematu wizyt ani eksperymentalnej
interwencji. Ostateczny wybór metody terapii zależał wyłącznie od lekarza uczestniczącego w programie.
6.5.4
Wybór dawki
6.5.5
Leczenie stosowane przed włączeniem pacjenta do badania oraz leczenie
współistniejące
Nie dotyczy.
Leczenie stosowane przed włączeniem pacjenta do badania (pierwszoliniowa chemioterapia mCRPC z
zastosowaniem docetakselu i prednizonu) oraz leczenie współistniejące było ordynowane przez lekarza
prowadzącego i zgodne z ogólnie panującą wiedzą medyczną.
6.5.6
Przestrzeganie zaleceń lekarza
Przestrzeganie zaleceń lekarza było monitorowane przez lekarza prowadzącego.
6.6 METODY ZAPEWNIENIA JAKOŚCI DANYCH
Dane gromadzone w ramach niniejszego badania będą weryfikowane przez upoważnionych
przedstawicieli sponsora (monitorów badań klinicznych) podczas wizyt monitora w ośrodku. Podczas tych
wizyt monitor będzie sprawdzał zgodność danych opisanych w Kartach Obserwacji Pacjenta z
informacjami dostępnymi w historiach choroby pacjentów. Zasady monitorowania i procedury
ewentualnego audytu pozostają w zgodzie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej - GCP oraz procedurami
obowiązującymi sponsora dla badań nieinterwencyjnych. Lekarz prowadzący badania jest zobowiązany do
udostępniania danych źródłowych (dokumentacji medycznej pacjentów włączonych do badania).
Page 27 of 38
Monitorowanie niniejszego badania będzie miało charakter wyrywkowy i będzie dotyczyło 5-10% danych
pacjentów włączonych do badania.
6.7 METODY STATYSTYCZNE ZAPLANOWANE W PROTOKOLE BADANIA ORAZ OBLICZENIA
WIELKOŚCI PRÓBY
6.7.1
Plan analizy statystycznej
Dane będą wprowadzane do elektronicznej bazy danych przez firmę CRO Healthdata Management
(HDM), wyznaczoną przez Sponsora do administrowania danymi, zgodnie z Ustawą o Ochronie danych
Osobowych. Wprowadzane dane będą weryfikowane pod względem kompletności i spójności.
Zasadniczym celem badania jest ocena jakości życia pacjentów po zakończeniu pierwszej linii
chemioterapii z powodu kastracyjnoopornego raka gruczołu krokowego (mCRPC), w zależności od ilości
linii hormonoterapii zastosowanych przed włączeniem chemioterapii pierwszego rzutu. W tym celu każdy
pacjent będzie wypełniał kwestionariusze jakości życia (QLQ-C30 i/lub QLQ-PR25) podczas wizyty
inicjującej udział pacjenta w badaniu oraz podczas wizyty kontrolnej, kończącej udział pacjenta w
badaniu. Na podstawie wypełnionych kwestionariuszy jakości życia, zaplanowano ocenę zmiany
parametrów jakości życia pacjentów pomiędzy wizytami dla całej populacji chorych włączonych do
badania oraz z uwzględnieniem podziału na grupy w zależności od ilości linii hormonoterapii
zastosowanych przed włączeniem pierwszej linii chemioterapii. Do celów analizy statystycznej przyjęto
podział chorych na 3 podgrupy:
1. Pacjenci, którzy otrzymali jedną linię hormonoterapii przed włączeniem pierwszej linii chemioterapii
2. Pacjenci, którzy otrzymali dwie linie hormonoterapii przed włączeniem pierwszej linii chemioterapii
3. Pacjenci, którzy otrzymali trzy i więcej linii hormonoterapii przed włączeniem pierwszej linii
chemioterapii
6.7.2
Inne rozważania statystyczne
6.7.3
Określenie wielkości próby
Nie dotyczy.
Założenia do obliczenia rozmiaru próby zostały przyjęte na podstawie danych dotyczących oceny jakości
życia chorych na raka, opracowanych na podstawie kwestionariusza jakości życia QLQ-C30 i
opublikowanych w Journal of Clinical Oncology, dostępnych na stronie internetowej:
http://jco.ascopubs.org/content/17/6/1654.full.
Ocena zmian jakości życia pacjentów w zależności od ilości linii hormonoterapii zastosowanych przed
włączeniem pierwszej linii chemioterapii z zastosowaniem docetakselu:
Jeżeli poziom początkowy globalnej oceny jakości życia wynosić będzie 45 a odchylenie standardowe
wyników wynosić będzie 21, to do wykazania minimalnej różnicy pomiędzy wartościami średnimi oceny
jakości życia w wielkości 10 punktów wymagana liczebność próby wynosić powinna 65 osób w jednej
Page 28 of 38
podgrupie. Przy podziale chorych na 3 podgrupy, do zrealizowania celu badania liczebność próby wynosić
powinna 195 osób, które ukończą badanie. Przy założeniu, że 10% pacjentów wypadnie z obserwacji,
liczebność próby wynosić powinna 217 osób.
Ocena zmian jakości życia pacjentów włączonych do badania, w trakcie trwania obserwacji (między wizytą
1 a 2): Jeżeli poziom początkowy globalnej oceny jakości życia wynosić będzie 45 a średnie zmiany
oceniane w badaniu jako statystycznie istotne mają być większe od 10% - czyli 4.5 punktu, to w zależności
od zakładanej zmienności, liczebność próby wynosić powinna od 18 dla małej zmienności (SD=2,5) do 138
dla dużej zmienności (SD=10).
Aby uzyskać wyniki istotne statystycznie dla obydwu analiz, zaplanowanych do oceny pierwszorzędowego
celu badania, należy włączyć do badania 217 uczestników. W związku z powyższym zaplanowano
włączenie do badania 220 uczestników.
6.8 ZMIANY W TRAKCIE PROWADZENIA BADANIA ORAZ ZMIANY W ZAPLANOWANEJ ANALIZIE
6.8.1
Zmiany w prowadzeniu badania
Badanie było prowadzone zgodnie z protokołem. Po włączeniu 12 pacjentów sponsor skorzystał z prawa
do zakończenia badania z przyczyn administracyjnych. Badanie zostało zamknięte a uzyskane dane
zostaną przedstawione w dalszej części raportu.
Page 29 of 38
7. UCZESTNICY BADANIA (PACJENCI)
7.1 DANE DEMOGRAFICZNE PACJENTÓW WŁĄCZONYCH DO BADANIA
Do badania włączono 12 pacjentów z mCRPC z progresją w trakcie lub po zakończeniu pierwszej linii
chemioterapii schematem z zastosowaniem docetakselu i prednizonu. Uzyskane dane 12 pacjentów
zostały poddane opracowaniu statystycznemu.
7.2 ODSTĘPSTWA OD PROTOKÓŁU BADANIA U WŁĄCZONYCH PACJENTÓW
Nie stwierdzono odstępstw od protokołu.
7.3 ANALIZOWANE ZBIORY DANYCH PACJENTÓW
Do analizy statystycznej zostało wykorzystane dane pochodzące z Kart Obserwacji Pacjenta 12 chorych.
7.4 CECHY DEMOGRAFICZNE I INNE DANE WYJŚCIOWE
7.4.1
Dane demograficzne
Dane demograficzne pacjentów włączonych do badania zostały przedstawione w Tabeli 1.
7.4.2
Charakterystyka rozpoznania
Do badania byli włączani chorzy z rozpoznaniem rozsianego kastracyjnoopornego raka gruczołu
krokowego, z progresją w trakcie lub po zakończeniu pierwszej linii chemioterapii schematem z
zastosowaniem docetakselu i prednisonu.
7.5 WYNIKI OGÓLNE
Do badania włączono 12 chorych, których dane poddano analizie statystycznej. Charakterystyka
pacjentów została przedstawiona w Tabeli 1.
Page 30 of 38
Tabela 1. Dane demograficzne
Średnia +/-SD
Zakres
12
-
Wiek (lata)
68 +/-8,6
58-82
Masa ciała (kg)
86 +/-13,8
63-108
Wzrost (cm)
173 +/-6,4
163-182
Powierzchnia ciała (m2)
2,0 +/-0,21
1,6-2,3
64 ±49,1
21-171
Liczba pacjentów
Czas od rozpoznania RP (mies.)
Stan zaawansowania choroby wg klasyfikacji TNM był następujący: T1 - 1 pacjent, T2 - 1 pacjent, T3 - 2
pacjentów, Tx - 8 pacjentów; N1- 1 pacjent, Nx - 11 pacjentów; M0 - 4 pacjentów, M1 - 6 pacjentów, Mx 2 pacjentów. Średnia wartość wskaźnika Gleasona wynosiła 8 +/-1,4 a średnia wartość wskaźnika
sprawności wg skali ECOG wyniosła 0,8 +/-0,84.
Po rozpoznaniu RP u 1 spośród 12 pacjentów podjęto jedynie obserwację (watchful waiting), u 6 chorych
- brak danych. Leczenie chirurgiczne RP zastosowano u 2 z 12 chorych. Radioterapię otrzymało 7 chorych
(4 – brachyterapię i 3 - teleradioterapię).
W chwili włączenia do badania 3 chorych przebyło hormonoterapię pierwszej linii, 3 - hormonoterapię
drugiej linii a 5 otrzymało maksymalną blokadę androgenową. Odpowiedź po odstawieniu antyandrogenu
obserwowano u 1 pacjenta.
Wszyscy chorzy przebyli chemioterapię (docetaksel+prednizon), średnio 9 cykli (zakres 3-13).
Lekarze prowadzący leczenie deklarowali korzystanie z następujących wskazówek dotyczących leczenia
RP: PTOK – 10, ASCO – 8 i EAU – 8 (możliwy wybór więcej niż jednego źródła).
Progresję RP rozpoznano po średnio 55 +/-40,9 (zakres 18-131) miesiącach od postawienia rozpoznania
histopatologicznego choroby. Podstawą do rozpoznania progresji choroby było najczęściej stężenie PSA 10 chorych, badanie TK - 6 chorych i scyntygrafia kośćca - 4
Badanie scyntygraficzne kośćca wykonano u 10/12 pacjentów a przerzuty do kości stwierdzono na tej
podstawie u 8 pacjentów, u pozostałych 4 nie stwierdzono przerzutów do kości.
Page 31 of 38
Przerzuty do innych narządów rozpoznano u 9/12 chorych. U 2 chorych stwierdzono przerzuty tylko do
kości.
Średnia wartość stężenia testosteronu po zakończeniu hormonoterapii wynosiła w badanej grupie
pacjentów – 0,7 +/-0,86 (zakres 0,04-2,0) ng/dl, najniższe stężenie PSA po hormonoterapii wyniosło
średnio 17 +/-30,7 (zakres 0,07 – 102) ng/ml, średnia wartość PSA wyniosła 70 +/-81,4 (zakres 4,7-290)
ng/ml a średnia liczba oznaczeń PSA we krwi 5 +/-2,2 (zakres 3-10).
Wzrost stężenia PSA niereagujący na różne rodzaje leczenia hormonalnego obserwowano u wszystkich 12
pacjentów. U 11/12 chorych stwierdzono progresję w zakresie przerzutów do kości i/lub tkanek miękkich.
U wszyscy chorzy wypełnili kwestionariusze QLQ-C30 i QLQ-PR25
Wizyta 2., zaplanowana w 3 miesiące po wizycie 1. miała miejsce po średnio 73 +/-21,1 (zakres 44-98)
dniach. Odbyło ją 8/12 pacjentów. W przypadku 4 chorych odbyła się wcześniej niż planowano z powodu
nasilenie bólów (2), pogorszenia stanu ogólnego pacjenta (1) i progresji zmian nowotworowych (1).
Stan sprawności wg ECOG oceniono jako 0 – u 2 chorych, 1. u 4 chorych i 3. u 3 chorych; wartość średnia
1,6 +/-1,19.
Średnia wartość stężenia PSA wynosiła 107 +/-91,1 (zakres 16-323) ng/ml. Stężenie testosteronu - 1,1 +/0,64 (zakres 0,6-1,5) ng/dl (oznaczenia wykonano tylko u 2 chorych).
Progresję w zakresie przerzutów stwierdzono u 1/8 chorych.
Do chemioterapii drugiej linii zakwalifikowano 4/8 chorych. Przyczyną niezakwalifikowania do
chemioterapii drugiej linii pozostałych 4 chorych był brak objawów progresji procesu nowotworowego (3)
oraz stan kliniczny (1).
Chemioterapię drugiej linii otrzymało w okresie między pierwszą a drugą wizytą 3 pacjentów. U jednego
nie podano chemioterapii, mimo zakwalifikowania do niej, z powodów administracyjnych (u tego chorego
zastosowano radioterapię. Dwóm chorym podano kabazytaksel - po 3 kursy, po których jeden pacjent
kontynuował leczenie a drugi zrezygnował z kontynuacji. Jednemu pacjentowi podano abirateron - jeden
kurs, po którym przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych.
Pozostali 4 chorzy otrzymywali leczenie objawowe.
Wobec włączenia do badania niewielkiej liczby pacjentów i przedwczesnego zakończenia badania oraz
uzyskania znikomych danych dotyczących zmiany jakości życia po otrzymaniu chemioterapii pierwszej
linii, niezależnie od zastosowanej chemioterapii drugiej linii czy innego leczenia, wyniki kwestionariuszy
badających jakość życia uznano za niemiarodajne i nie dokonano ich analizy statystycznej.
W okresie między wizytą 1 a wizytą 2 (ocena dotyczy 8 pacjentów) nie zgłoszono działań niepożądanych,
które można by odnieść do stosowanego w tym czasie leczenia.
Page 32 of 38
8 OCENA BEZPIECZEŃSTWA FARMAKOTERAPII
RAPORTOWANIE NIEPOŻĄDANYCH DZIAŁAŃ
Zgodnie z Ustawą Prawo Farmaceutyczne z dnia 6 września 2001 z późniejszymi zmianami oraz z
Rozporządzeniem Ministra Zdrowia z dnia 17 lutego 2003 w sprawie monitorowania bezpieczeństwa
produktów leczniczych, przypadki zaobserwowanych niepożądanych działań, dotyczących jakiegokolwiek
produktu leczniczego, powinny były być zgłaszane do wiadomości Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów
Medycznych i Produktów Biobójczych. W celu zgłoszenia niepożądanego działania należało wypełnić
Formularz CIOMS (Zgłoszenie Niepożądanego Działania Produktu Leczniczego), dostępny pod adresem
internetowym Ministerstwa Zdrowia:
www.mz.gov.pl/wwwfiles/ma_struktura/docs/zal_monitor2.doc.
Raporty CIOMS, dotyczące produktów Grupy Sanofi należało przesyłać na adres:
Dział Monitorowania Bezpieczeństwa Farmakoterapii
Sanofi-Aventis Sp. z o.o.
ul. Bonifraterska 17
00-203 Warszawa
Raporty CIOMS, dotyczące innych produktów leczniczych należało przesyłać do firm, które mają
pozwolenie na dopuszczenie do obrotu danym produktem leczniczym bądź bezpośrednio na adres:
Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
ul. Ząbkowska 41, 03-736 Warszawa.
W okresie między wizytą 1 a wizytą 2 (ocena dotyczy 8 pacjentów) nie zgłoszono działań niepożądanych,
które odnosiłyby się do stosowanego w tym okresie leczenia.
Page 33 of 38
9 DYSKUSJA I WNIOSKI OGÓLNE
Badanie obserwacyjne zostało przedwcześnie zakończone przez sponsora z przyczyn administracyjnych.
Omówienie uzyskanych do chwili zakończenia obserwacji wyników pozwala scharakteryzować nieliczną
grupę pacjentów włączonych do badania, lecz mała ilość danych dotyczących podstawowego celu badania
uniemożliwiła przeprowadzenie miarodajnej oceny jakości życia u pacjentów z progresją rozsianej postaci
kastracyjnoopornego raka gruczołu krokowego po chemioterapii pierwszej linii.
10 PIŚMIENNICTWO
1 International Society for Pharmacoepidemiology, 1996; „Guidelines for Good Epidemiology Practices for
Drug, Device and Vaccine Research in United States”
2 IEA European Federation, 2004; “Good Epidemiological Practice (GEP) proper conduct in epidemiology
research”
3 Stowarzyszenie Innowacyjnych Firm Farmaceutycznych, 01 lipca 2008; „Kodeks Dobrych Praktyk
Marketingowych Przemysłu Farmaceutycznego, Współpracy z Przedstawicielami Ochrony Zdrowia i
Organizacjami Pacjentów
4 Health-Related Quality of Life in Men With Metastatic Prostate Cancer Treated With Prednisone Alone
or Mitoxantrone and Prednisone David Osoba et al. J Clin Oncol 17:1654-1663
5 Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer. Tannock I et
al. N Engl J Med 2004;351:1502-12
6 Docetaxel and Estramustine Compared with Mitoxantrone and Prednisone for Advanced Refractory
Prostate Cancer. Petrylak D.P. et al. N Engl J Med 2004;351:1513-20
7 Prostate Cancer Chemotherapy: Emerging From the Shadows. Roth B. Journal of Clinical Oncology, Vol
23, No 15 (May 20), 2005: pp 3302-3303
8 FUTURE DIRECTIONS IN THE TREATMENT OF ANDROGENINDEPENDENT PROSTATE CANCER. Petrylak D.
UROLOGY 65 (Suppl 6A):8–12, 2005
9 Docetaxel Plus Prednisone or Mitoxantrone Plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer: Updated
Survival in the TAX 327 Study. Berthold D.R. J Clin Oncol 2008 (26):242-245
10 Background for the proposal of SIOG guidelines for the management of prostate cancer in senior
adults. Droz J.P. et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 73 (2010) 68–91
Page 34 of 38
11 Docetaxel (Taxotere®) in the treatment of prostate cancer. Beer T. et al. Expert Rev. Anticancer Ther.
3(3), 261–268 (2003)
12 Chemotherapy for Hormone-Refractory Prostate Cancer: Now It’s a Question of “When?” Ryan C.P.
et al. J Clin Oncol 2005 (23):8242-8246
13 EAU Guidelines on Prostate Cancer. Heidenreich A. et al. EUROPEAN UROLOGY 59 (2011)
14 Management of prostate cancer in older men: recommendations of a working group of the
International Society of Geriatric Oncology. Droz J.P. et al. BJU Int 2010; 106, 462 – 469
15 NCCN Guidelines: Prostate Cancer Ver. 1.2011
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp
16 Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer
progressing after docetaxel treatment: a randomized open-label trial. De Bono J.S. et al. Lancet 2010;
376: 1147–54
17 Metastatic hormone-refractory prostate cancer: an evolving treatment paradigm. Mason M. red. Brit J
Medic Surg Urol Vol. 4, Suppl. 1 2011
Page 35 of 38
Page 36 of 38
Page 37 of 38
Page 38 of 38

Pobierz - Sanofi

Transkrypt

Podobne dokumenty

Zasady - wydarzenia oraz przejawy gościnności

Kraków, Zabrze, 06 czerwca 2016 Dr med

Arkadiusz Wilusz Prezentacja platformy Telehealth

Aktualizacja #13 programu klinicznego AIDNPC