docBisfosfoniany - E
download 
Reklamacja Transkrypt
Bisfosfoniany - E
Cele leczenia • Zapobieganie zmniejszaniu się masy kostnej • Stabilizacja rozpoznanej już osteoporozy u osób ze skłonnością do złamań • Zmniejszenie dolegliwości bólowych • Zwiększenie aktywności ruchowej • Złagodzenie objawów depresji Leczenie farmakologiczne osteoporozy 1. Leki zmniejszające resorpcję kości • Bisfosfoniany • Kalcytonina • Estrogeny i gestageny (HTZ) • Wybiórcze modulatory receptora estrogenowego (SERM) • Fitoestrogeny (Flawonoidy – Ipriflawon) Leczenie farmakologiczne osteoporozy 1. Leki pobudzające kościotworzenie • Parathormon • Sole strontu • Fluorek sodu • Steroidy anaboliczne, androgeny Leczenie farmakologiczne osteoporozy 1. Leczenie wspomagające • Wapń • Witamina D Bisfosfoniany • Analogi naturalnych pirofosforanów, w których grupa 2 2 2 2 PO3 OPO3 została zastąpiona grupą PO3 CPO3 • Obecne na rynku bisfosfoniany należą do dwóch grup: Aminobisfosfoniany, zawierające jeden lub więcej atomów azotu (np. alendronian, ibandronian, zoledronian, pamidronian, rizedronian) Bisfosfoniany bezazotowe (np. etidronian, tiludronian, klodronian) Bisfosfoniany • Są najskuteczniejsze u chorych z nasiloną resorpcją kości (osteoporoza pierwotna i wtórna, choroba Pageta, choroby nowotworowe kości, reumatoidalne zapalenie stawów) • Wiążą się na powierzchni kryształów hydroksyapatytu kostnego i tworząc kompleksy nie poddające się hydrolizie enzymatycznej, chemicznej ani fizycznej, hamują jednocześnie proces rozpuszczania kryształów hydroksyapatytu przez osteoklasty • Zmniejszają aktywność i namnażanie się osteoklastów, nasilają ich apoptozę • Osłabiają działanie parathormonu • Zmniejszają syntezę prostaglandyn Bisfosfoniany bezazotowe Mechanizm działania na poziomie molekularnym • Tworzą w komórkach nieaktywne metabolicznie analogi adenozynotrójfosforanu (ATP), co prowadzi do zablokowania translokazy nukleotydów adeninowych i w efekcie zahamowania wszystkich procesów komórkowych zależnych od ATP, osłabienia aktywności osteoklastów i ich apoptozy, a w efekcie do obniżenia resorpcji kości Aminobisfosfoniany Mechanizm działania na poziomie molekularnym • Zmniejszają przeżywalność osteoklastów i indukują apoptozę dzięki hamowaniu szlaku przemian mewalonianu, co w konsekwencji prowadzi do zniesienia lub znacznego osłabienia prenylacji białek komórkowych (hamują aktywność syntazy bisfosforanu farnezylu i syntazy bisfosforanu geranylogeranylu) Szlak przemian mewalonianu Hydroksymetyloglutarylo koenzym A (HMGCoA) Reduktaza HMGCoA Mewalonian Izomeraza IPPDMA Bisfosforan izopentenylu (IPP) Bisfosforan dimetylallilu (DMA) Bisfosforan geranylu (GPP) Reduktaza FPP Syntaza FPP Syntaza skwalenu Cholesterol Skawalen Bisfosforan farnezylu (FPP) Syntaza GGPP Bisfosforan geranylogeranylu (GGPP) • Bisfosforan farnezylu (FPP) • Bisfosforan geranylogeranylu (GGPP) są używane w posttranslacyjnej modyfikacji – prenylacji małych białek G (GTPaz), należących do ważnych białek sygnałowych • Obniżenie poziomu prenylacji małych białek G zaburza prawidłowe funkcjonowanie komórek Małe białka G • Ras – biorące udział w procesach rozmnażania komórek, regulacji cyklu komórkowego i apoptozy, • Rho – biorące udział w organizacji cytoszkieletu, procesach apoptozy i przyleganiu osteoklastów do powierzchni kości za pomocą integryn, • Rac – odgrywające rolę w fałdowaniu błony komórkowej i endocytozie, • Rab – odpowiedzialne za transport pęcherzyków Bisfosfoniany • Wykazują zróżnicowaną siłę działania i natężenie objawów niepożądanych • Względna aktywność: minodronian, zoledronian > 10 000 ibandronian, rizedronian – 1000 – 10 000 aledronian, inkadronian, klimadronian, olpadronian – 1001000 neridronian, pamidronian – 100 klodronian, tiludronian – 10 etidronian 1 Bisfosfoniany • Źle wchłaniają się z przewodu pokarmowego; głównie w dwunastnicy (zaledwie 13% podanej dawki; poniżej 10%) • Ich wchłanianie jest dodatkowo osłabione na skutek przyjmowania z pokarmem, zwłaszcza bogatym w wapń lub inne dwuwartościowe kationy, prowadzące do chelatacji w przewodzie pokarmowym (Fe) • Nie ulegają metabolizmowi, są wydalane z moczem i kałem w stanie niezmienionym • Okres półtrwania w surowicy = ½ 2 h • Nie wchodzą w interakcje z innymi lekami Bisfosfoniany • Powinny być przyjmowane na czczo, • 30 min przed pierwszym posiłkiem czy napojem, • W pozycji pionowej (aledronian, etidronianm rizedronian) lub 2 godz. przed i po jakimkolwiek posiłku lub napoju w dowolnym czasie w ciągu dnia i co najmniej 30 min przed położeniem się spać (rizedronian) • Popite szklanką czystej, odwapnionej, przegotowanej wody (120200 ml) • Sok pomarańczowy lub kawa zmniejszają wchłanianie alendronianu Bisfosfoniany • Etydronian – terapii nie należy stosować dłużej niż 2 lata i prowadzić ją w sposób cykliczny (400 mg/24h przez 2 tyg., następnie 76 dni przerwy, podczas której podaje się wapń i wit. D) • Aledronian – podawany w dawce 10 mg/24 h lub 70 mg raz w tygodniu – skuteczność porównywalna • Rizedronian – podawany w dawce 5 mg/24 h lub 3550 mg raz na tydzień Bisfosfoniany • Pamidronian – podany jednorazowo dożylnie, ulega eliminacji z surowicy w ciągu 24 godz. od iniekcji; śladowe ilości wykrywane po 6 mcach; wlewy dożylne 30 mg w odstępach 3 mcznych lub leczenie doustne w dawce 300 mg dziennie; stosowany głównie w leczeniu przerzutów osteolitycznych, hiperkalcemii nowotworowej i choroby Pageta kosci Bisfosfoniany • Zodronian – najsilniejszy z tej grupy; dawkowanie – wlewy dożylne – 0.25, 0.5 lub 1 mg co 3 miesiące; ze wskazań onkologicznych – podawanie leku co 34 tygodnie Spośród preparatów podawanych doustnie najlepsze wyniki terapii osteoporozy – alendronian i rizedronian. Bisfosfoniany – działania niepożądane • Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (działanie drażniące w górnym odcinku przewodu pokarmowego; nudności, zgaga, wymioty, luźne stolce, biegunki, zapalenie przełyku, owrzodzenia) • Podane dożylnie mogą tworzyć trudno rozpuszczalne agregaty w nerkach i potencjalnie uszkadzać nerki • Bisfosfoniany bezazotowe mogą: zaburzać mineralizację, powodować nadmierny przerost chrząstki nasadowej upośledzając jej wapnienie; nie powinny być stosowane u dzieci • Przeciwwskazania: niemożność utrzymania pozycji pionowej, przepuklina rozworu przełykowego, refluksowe zapalenie przełyku oraz czynna choroba wrzodowa Kalcytonina • Odkryta w 1962 r., zwalnia czas działania osteoklastów i skraca ich czas przeżycia • Kalcytonina ludzka – zbudowana z 32 aminokwasów • Kalcytonina wieprzowa • Kalcytonina łososiowa (syntetyczna): 30krotnie silniejsza od wieprzowiny 25krotnie silniejsza od kalcytoniny ludzkiej Drogi podania: dożylnie, domięśniowo, podskórnie (injekcje 100 IU/dz.) i donosowo (200 IU/dz.) w postaci aerozolu w cyklach trzymiesięcznych Kalcytonina Wskazania: • Osteoporoza pierwotna i wtórna • Hiperkalcemia (przedawkowanie wit. D) • Choroba Pageta • Plamisty zanik kości – algodystrofia • Przerzuty nowotworowe do kości (działanie p/bólowe kalcytoniny jest bardzo korzystnym działaniem ubocznym) • Nadczynność przytarczyc Kalcytoniana – działania niepożądane • • • • • • • • Nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunki Zaczerwienienie skóry, wypryski, świąd skóry lub reakcje alergiczne Podwyższona temperatura Objawy naczyniowe: zaczerwienienie twarzy, uczucie gorąca (twarz, dłonie), drętwienie kończyn Nieprzyjemny metaliczny smak w ustach Zaczerwienienie i ból w miejscu wstrzyknięcia Objawy nerkowe: częste oddawanie moczu, wielomocz Objawy niepożądane nie są uciążliwe i szybko mijają; największe ich nasilenie obserwuje się po podaniu dożylnym, słabsze po podskórnym, znikome po donosowym. Hormonalna terapia zastępcza HTZ Wskazania • Osteoporoza zapobiega pomenopauzalnej utracie kości • Niedobór estrogenów menopauza naturalna interwencja chirurgiczna Wprowadzenie terapii HTZ wymaga • • • • • badań ginekologicznych z wymazem cytologicznym ultrasonograficznych z oceną grubości endometrium mammograficznych densytometrycznych (gęstość kości) określenia poziomu estradiolu i FSH, cholesterolu całkowitego, HDL, LDL i triglicerydów • ocenę układu krzepnięcia • prób wątrobowych • powtarzania badań co rok Hormonalna terapia zastępcza HTZ Estrogeny stosowane w HTZ mogą być podawane • Doustnie (estradiol, estriol, sprzężone estrogeny) • Pozajelitowo (jako estry, w postaci undecylenianu, benzoesanu, dipropionianu) • Dopochwowo (estriol) • Przezskórnie w postaci plastrów (estradiol) • W postaci implantu podskórnego (estradiol) Hormonalna terapia zastępcza HTZ Korzyści • Skuteczne znoszenie wczesnych objawów pre i pomenopauzalnych • Zmniejszone ryzyko wystąpienia osteoporozy • Zmniejszone ryzyko choroby Alzheimera • Poprawa wyglądu i elastyczności skóry • Wydłużenie czasu życia kobiety (o ok. 4 lata) • Obniżenie ryzyka raka okrężnicy • Kwestionowane działanie hipotensyjne, przeciwmiażdżycowe, kardioprotekcyjne Ryzyko stosowania HTZ • Częstsze wystąpienie inwazyjnego raka sutka jajnika błony śluzowej macicy • Czerniaka (Melanoma) • Zapalenie pęcherzyka żółciowego (uszkodzenie wątroby) Hormonalna terapia zastępcza HTZ U kobiet po menopauzie stosujących jedynie estrogeny występuje • Zwiększone ryzyko raka endometrium • Ryzyko to zmniejsza się wraz ze mniejszeniem dawki estrogenów, lub jeśli przez 10 dni dodatkowo przyjmowane są także gestageny (pochodne progesteronu medroksyprogesteron • pochodne 19nortestosteronu noretysteron) Ryzyko stosowania HTZ • Zaburzenia zakrzepowozatorowe (zatory płucne, zawały, udary; szczególnie doustne preparaty zawierające estrogeny i gestageny III generacji – dezogestrel, gestoden). Ryzyko 24 x wyższe w 1 roku stosowania • Krwawienie z jamy macicy; występuje wówczas, gdy do HTZ włączone są podawane cyklicznie gestageny. Bezwględne przeciwwskazania • • • • • aktywny rak gruczołu piersiowego aktywny rak endometrium melanoma ostra faza zakrzepicy głębokich naczyń krwionośnych ostra niewydolność wątroby Hormonalna terapia zastępcza HTZ Skuteczność HTZ ? Ryzyko HTZ Hormonalna terapia zastępcza – HTZ a osteoporoza • można stosować niskie dawki HTZ • nie dłużej niż 510 lat • dobór preparatu musi być indywidualny, po szczegółowej ocenie klinicznej i wykonaniu wszystkich zalecanych badań kontrolnych Hormonalną terapię zastępczą zaleca się • ograniczyć do kobiet, u których stwierdza się objawy ostrej menopauzy • preparaty HTZ stosować w możliwie najmniejszych dawkach • maksymalne skrócić czas ich stosowania Terapia alternatywna do HTZ • Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (SERM) – raloksyfen, tamoksyfen, doloksyfen, idoksyfen • Fitoestrogeny pochodzenia naturalnego izoflawony, flawony, lignany, kumestany Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (SERM) Wyeliminowanie działania stymulującego na: • gruczoł sutkowy • błonę śluzową macicy Zachowanie korzystnego działania na: • pochwę • układ sercowonaczyniowy • kostny • centralny układ nerwowy Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (SERM) Tamoksyfen • • • • Działa antagonistycznie na gruczoł sutkowy Zwiększa gęstość kości Działa agonistycznie na macicę (przerost endometrium) Stosowany w leczeniu estrogenozależnego raka sutka, zapobiega osteoporozie Doloksyfen w leczeniu raka sutka Raloksyfen – w leczeniu osteoporozy Klomifen, cyklofenil – w leczeniu bezpłodności spowodowanej brakiem owulacji Raloksyfen • Działa agonistycznie na receptory zlokalizowane w tkance kostnej, zwiększa gęstość mineralną kości i wykazuje skuteczność przeciwzłamaniową • Jest antagonistą receptorów estrogenowych w macicy i w gruczole sutkowym; redukcja częstości występowania nowotworów sutka i macicy • Stymuluje ekspresję genu dla TGF beta3 – białka o właściwościach antyosteoklastycznych, występujące obficie w macierzy kostnej Raloksyfen • Nie zwiększa stężenia triglicerydów, nie wpływa na stęż. frakcji HDL cholesterolu, zmniejsza stęż. cholesterolu całkowitego i jego frakcji LDL • Działa przeciwoksydacyjnie Wady • Nie likwiduje pomenopauzalnych objawów wypadowych: uderzenia gorąca, występowanie kurczy łydek • Częstość incydentów zakrzepowozatorowych identyczna jak po stosowaniu estrogenów (SERM) w toku badań • • • • • • • Idoksyfen – pochodna jodowa tamoksyfenu Lewormeloksyfen – pochodna benzopiranu Lasofoksyfen Basedoksyfen MDW 103323 TSE424 LY353381HCL Rośliny lecznicze zawierające fitoestrogeny • Fitoestrogeny – selektywne modulatory aktywności receptorów estrogenowych występują w wielu roślinach (np.warzywa stączkowe, granat, koper włoski, nawrot lekarski, janowiec barwierski, marchew, cebula, czosnek, różne gatunki czerwonej koniczyny, lukrecja, orzeszki ziemne, kiełki alfalfa, wiśnie, gruszki, jabłka itp.) • Najbardziej poznane i opisane to: soja uprawna (izoflawony genisteina, daidzeina, kumestrol), pluskwica groniasta (izoflawony – formomonetynę, glikozydy triterpenowe – acteina, cimifugozyd, kwasy aromatyczne), niepokalanek mnisi (lipofilne flawony, ketosteroidy) Soja uprawna Dieta sojowa (poziom zawartości izoflawonów 20100 mg/dobę) skutkuje: • wielokrotnie niższą zapadalnością na nowotwory (szczególnie hormonozależne) • niższym poziomem zagrożenia osteoporozą i chorobami układu krążenia • spożywanie białka i oleju sojowego prowadzi do zmniejszenia stężenia LDL C o 615% Wyciąg z soi (genisteina, daidzenina) – łagodzi objawy pomenopauzalne, działa chemo prewencyjnie (rak sutka, gruczołu krokowego, jelita grubego) Fitoestrogeny STANOWIĄ SKUTECZNĄ I BEZPIECZNĄ ALTERNATYWĘ DO HORMONALNEJ TERAPII ZASTĘPCZEJ • w łagodnych i umiarkowanie nasilonych objawach menopauzy • w zmniejszeniu obrotu kostego w osteoporozie • jeśli istnieją przeciwwskazania do HTZ • pacjentka preferuje leczenie środkami pochodzenia naturalnego Parathormon • Wydzielany w nadmiarze przez przytarczyce w sposób ciągły, nasila resorpcję kości (nadczynność przytarczyc) • Podawany cyklicznie, pulsacyjnie, we wstrzyknięciach podskórnych (20 mg lub 40 mg) przejawia silne działanie anaboliczne na kość przywraca odporność tkanki kostnej na złamania poprzez stymulację kościotworzenia na powierzchni kości, pogrubienie warstwy korowej i zwiększenie średnicy zachowanych beleczek kostnych • Stosowany jest rekombinowany ludzki parathormon, fragment 134 (rhPTH 134, teraparatyd ), wraz z doustną podażą wapnia i witaminy D; w Polsce jeszcze nie stosowany Teriparatide (Forteo) Eli Lilly • Otrzymywany na drodze inżynierii genetycznej fragment ludzkiego parathormonu (134 PTH) • Wykazuje działanie anaboliczne Nasila aktywność osteoblastów w większym stopniu niż osteoklastów, obrót kostny oraz zwiększa przestrzeń remodelingową Moduluje wydzialanie czynników parakrynnych (transformujący czynnik wzrostu b) Teriparatide (Forsteo) • Podawany podskórnie jest szybko absorbowany i eliminowany • Szczyt stężenia osiągany po ok. 30 min • Dawka 20 mg, biodostępność ok. 95% • Metabolizm: wątroba, nerki i kości • Całkowity wzrost BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa – 13%, w kości udowej – 2.7% • Czas leczenia – od 18 do 24 miesięcy Teriparatide (Forteo, Forsteo) • Działania niepożądane Kurcze łydek Nudności Zawroty głowy Podwyższone stężenia wapnia w surowicy, moczu (hiperkalcemia) U zwierząt – wzrost częstości występowania osteosarcoma Nadwrażliwość na lek Teriparatide (Forsteo) • Przeciwwskazania: Niezrośnięte nasady (dzieci, nastolatki) Choroba Pageta Niewyjaśnione podwyższenie aktywności fosfatazy alkalicznej Choroby metaboliczne kości inne niż osteoporoza Pierwotna nadczynność przytarczyc Osteosarcoma Przebyte leczenie radioterapeutyczne Ciąża i okres karmienia piersią Niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) Fluorek sodu (NaF) • Najstarszy lek używany w anabolicznej terapii osteoporozy (zawiera 45.2% fluoru elementarnego) • Zwiększa liczbę i aktywność metaboliczną osteoblastów • Zastąpienie grup hydroksylowych w hydroksyapatycie zwiększa odporność na kwas solny, stymuluje wytwarzanie i mineralizację kolagenu • Skuteczność terapii zależy od preparatu, jego dawki (powyżej 75 mg liczba nowych złamań nie zmniejsza się), czasu leczenia oraz indywidualnej reakcji pacjenta (2530% pacjentów reaguje pozytywnie na leczenie) Fluorek sodu (NaF) • Powoduje głównie wzrost masy kości gąbczastej (zwiększenie gęstości kręgów od 3 do 24% rocznie, masa kości długich nie zmienia się) • Ryzyko złamań obwodowych można zminimalizować przez równoczesne podawanie wapnia i witaminy D. Działanie niepożądane Zaburzenia żołądkowojelitowe (niestrawność, silne bóle w nadbrzuszu, nudności, wymioty, owrzodzenia błony śluzowej żołądka) Silne bóle stawowe, niekiedy osteomalacja Niedokrwistość Przeciwwskazania niewydolność nerek, osteomalacja, czynna choroba wrzodowa, okres przed zakończeniem wzrastania i zarośnięciem chrząstek nasadowych Sole strontu • Stront wywiera działanie pobudzające kościotworzenie, jak i na procesy resorpcyjne • Ranelinian strontu (S12911) – Protelos podawany doustnie w dawce 2.0 g/24 h kobietom z osteoporozą pomenopauzalną zmniejszał ryzyko nowych złamań kręgów o 4941% oraz wzrost BMD o 8.314.4%, a złamań pozakręgowych o 16%, w tym złamań biodra o 41% (badania SOTI i TROPOS) • Preparat do leczenia osteoporozy zarejestrowany na zasadach wzajemnego zaufania Steroidy anaboliczne, androgeny • • • • Metandrostenolon 17bDekanian nandrolonu Stanazolol Metandienon (Metanabol) Stosowane rzadko i niechętnie z powodu znanych działań niepożądanych (działanie wirylizujące, zaburzenia czynności wątroby i ryzyko raka wątroby) Lecznie wspomagające • Preparaty wapnia: węglan wapnia, cytrynian wapnia, mleczan wapnia, glukonian wapnia, glukobionian wapnia, fosforan triwapniowy • Ilość wymaganego spożycia wapnia zależy od wieku: 0 – 0.5 roku 400 mg/24h 0.5 – 1 roku 600 mg/24 h 1 – 3 lat 800 – 1000 mg/24 h 4 9 lat 800 mg/24 h 10 – 18 lat 1200 mg/24 h • Jedna szklanka mleka = 240 mg wapnia Lecznie wspomagające • Witamina D3 (cholekalcyferol) – prekursor aktywnych postaci witaminy D powstających w wątrobie i nerkach tj. 25(OH)D3, 1,25(OH)2D3, 24,25 (OH)2D3; dzienne zapotrzebowanie 400800 jm. co odpowiada 10 mg cholekalcyferolu • Przyczyną niedoboru wit. D może być: Niedostateczna podaż z pokarmem (400 j.m./24 h) Niedostateczna ekspozycja skóry na promieniowanie słoneczne Zaburzenia wchłaniania Upośledzone wytwarzanie 25(OH)D3 w wątrobie Upośledzone wytwarzanie 1,25(OH)2D3 w nerkach Witamina D • Przedawkowanie: Kamica nerkowa i uszkodzenie nerek (poliuria, upośledzenie filtracji) Odkładanie się złogów soli wapniowych w naczyniach krwionośnych i w tkankach miękkich Osteopenia jako wynik zwiększonej resorpcji wapnia w obrębie układu kostnego Przy znacznym zwiększeniu stęż. wapnia we krwi: zmęczenie, senność, zaburzenie pracy serca, psychozy i niekiedy nawet śpiączka • Niedobór: Krzywica (nadmierny rozrost chrząstki na skutek zaburzenia jej wapnienia i zaburzenia mineralizacji tkanki kostnej) Osteomelacja (zaburzenie mineralizacji tkanki kostnej) Inne opcje leczenia osteoporozy • Ostatnio zwraca się uwagę na • Witaminę K bierze udział w karboksylacji osteokalcyny – białka produkowanego przez osteoblasty, a niezbędnego w procesie tworzenia kości blokuje apoptozę osteoblastów ( Japonki spożywające duże ilości witaminy K2 występującej w sfermentowanej soi mają znacznie zredukowane ryzyko złamań kości) Podsumowanie • Osteoporozę można skutecznie leczyć • Sole wapnia i wit. D odgrywają ważną rolę zarówno w profilaktyce jak i w leczeniu osteoporozy • Bisfosfoniany są lekami pierwszego wyboru w leczeniu osteoporozy; postępem jest wprowadzenie doustnych preparatów podawanych raz w tygodniu oraz podawanych dożylnie (zoledronian) w odstępach 312 miesięcy
