Pdf version

ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Nowe, immunologiczne spojrzenie na patogenezę
miażdżycy
Jacek Jawień
Katedra Farmakologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków
Streszczenie: Miażdżyca była przez długi czas uważana wyłącznie za chorobę zwyrodnieniową, jednak obecnie
wiadomo, że jest to choroba o podłożu zapalnym. Poniższy artykuł opisuje historię dochodzenia do nowej,
immunologicznej koncepcji patogenezy miażdżycy, z uwzględnieniem istotnej roli eksperymentalnego
modelu miażdżycy – myszy z wyłączonym genem dla apolipoproteiny E. Spektakularnego i jednoznacznego
dowodu na istotny wpływ zapalenia w miażdżycy długo brakowało. Dowodu tego dostarczyło nowe narzędzie
badawcze – myszy z zastosowaną techniką celowania genowego, za której wynalezienie Mario R. Capecchi,
Martin J. Evans oraz Oliver Smithies otrzymali w 2007 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny. Kluczowym
etapem rozwoju miażdżycy jest prezentacja antygenu przez makrofagi limfocytom T. Antygenem tym może być
fragment „strawionej” przez makrofag, utlenionej lipoproteiny o małej gęstości, białko szoku cieplnego 60,
β2‑glikoproteina I lub fragmenty antygenów bakteryjnych. Do zaistnienia interakcji pomiędzy komórkami
immunologicznymi konieczna jest obecność na powierzchni makrofagów receptora CD40 oraz jego liganda
CD40L na powierzchni limfocytów T. W wyniku oddziaływania tych komórek następuje odpowiedź
immunologiczna typu T helper 1 (Th1 – komórkowa) lub typu T helper 2 (Th2 – humoralna). Uważa się obecnie,
że odpowiedź typu Th1 i jej mediatory: interferon γ, czynnik martwicy nowotworów α, interleukina 1, interleukina
12 oraz interleukina 18 przyspieszają rozwój miażdżycy, podczas gdy odpowiedź typu Th2 i jej mediatory:
interleukina 4, interleukina 5, interleukina 10 oraz interleukina 13 hamują rozwój miażdżycy. Miażdżyca jest zatem
przewlekłą chorobą zapalną, często zapoczątkowaną i rozwijającą się pod wpływem hipercholesterolemii.
Obecnie hipercholesterolemię oraz zapalenie określa się jako „wspólników przestępstwa”. Koncepcja miażdżycy
jako zapalenia ukształtowała się dopiero w ostatnich latach, lecz obecnie jest już niekwestionowaną zdobyczą
nauki, niosącą za sobą również określone konsekwencje terapeutyczne.
Słowa kluczowe: miażdżyca, odporność, patogeneza miażdżycy, zapalenie
WPROWADZENIE
Na przełomie XX i XXI wieku badania nad patogenezą
miażdżycy wkroczyły w nową fazę. Wiek XX był erą cholesterolu i lipoprotein, z kulminacją w postaci serii przeprowadzonych na wielką skalę badań klinicznych ukazujących
jednoznacznie, że skorygowanie hipercholesterolemii zmniejszało znacząco zachorowalność i śmiertelność w miażdżycy
tętnic wieńcowych [1,2]. Prawie do końca lat 90. zakładano, że miażdżyca rozwija się jako tzw. przewlekła odpowiedź
na uraz (response-to-injury hypothesis), który powoduje utratę komórek śródbłonka, wyściełających naczynia od wewnątrz [3].
Jednakże inne badania wykazały, że śródbłonek pokrywający
wczesne zmiany miażdżycowe w rzeczywistości jest nienaruszony [4].
Miażdżyca była zatem uważana przede wszystkim za chorobę zwyrodnieniową [5-7]. Około 20 lat temu badania zaczęły się jednak w coraz większym stopniu ogniskować na innym
aspekcie patogenetycznym miażdżycy, do tej pory nie branym
pod uwagę – procesie zapalnym.
Pierwsze wskazówki
Adres do korespondencji
dr hab. med. Jacek Jawień, Katedra Farmakologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiel­
loń­skiego, ul. Grzegórzecka 16, 31-531 Kraków, tel.: 012-421-11-68, fax: 012-421-72-17,
e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 31.12.2007. Przyjęta do druku: 22.01.2008.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (3): 127-131
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008
W 1986 roku odkryto przy użyciu przeciwciał monoklonalnych, że małe komórki o okrągłym jądrze, obecne w blaszce miażdżycowej, które dotąd określano jako „małe monocyty” – są limfocytami T [8]. Kilka lat później stwierdzono,
że limfocyty te rozpoznają jako antygen utlenione cząsteczki
lipoprotein o małej gęstości (oxidized low density lipoproteins –
oxLDL) [9].
Ponadto donoszono o istnieniu korelacji pomiędzy miażdżycą a obecnością co najmniej dwóch typów mikroorganizmów zakaźnych: Chlamydia pneumoniae i herpes simplex virus
Nowe, immunologiczne spojrzenie na patogenezę miażdżycy
1
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
[10,11]. Czy zatem proces zapalny nie bierze udziału w miażdżycy? Te rozważania były jednak początkowo przyjmowane
z dużym sceptycyzmem.
Brakowało bowiem spektakularnego i jednoznacznego
dowodu na istotny wpływ zapalenia w miażdżycy. Dowodu
tego dostarczyło nowe narzędzie badawcze – myszy z zastosowaną techniką celowania genowego (gene-targeting), za której
wynalezienie Mario R. Capecchi (Włochy), Martin J. Evans
(W. Brytania) oraz Oliver Smithies (Stany Zjednoczone) otrzymali w 2007 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny.
Inne dowody na obecność zapalenia
w tworzeniu się miażdżycy
Najnowszy model miażdżycy (omówiony dokładnie
na końcu artykułu) umożliwił stworzenie myszy „podwójnie
znokautowanych” (pozbawionych 2 genów), w których badano
wpływ na rozwój miażdżycy pojedynczych białek, należących
do odpowiedzi zapalnej. Pozwoliło to przykładowo stwierdzić,
że brak tylko jednej cytokiny – interferonu γ (IFN-γ) zmniejsza miażdżycę aż o 60% [12]. Stwierdzono także u myszy pozbawionych apoE (apoE-knockout) nad­ekspresję naczyniowych
i międzykomórkowych molekuł adhezyjnych typu 1 w miejscach rozwoju miażdżycy [13], a także wykazano bardzo istotną rolę białka chemotaktycznego dla monocytów w progresji
zmian miażdżycowych [14,15]. Stwierdzono ponadto, że eliminacja interleukiny 18 zmniejsza miażdżycę o 35% [16,17].
Hamując sygnalizację poprzez receptor CD40 uzyskano
redukcję miażdżycy [18]. Wytłumaczono to faktem, że CD40
(członek nadrodziny receptora czynnika martwicy nowotworów α [tumor necrosis factor α – TNF-α]) – występujący w obrębie blaszki miażdżycowej na komórkach śródbłonka, mięśni
gładkich naczyń, komórek prezentujących antygen, płytkach
krwi – w reakcji z ligandem CD40 (SCD40L) aktywuje szereg czynników transkrypcyjnych, takich jak: NF-κB, AP-1,
STAT-1 czy Egr-1. Stąd na przykład komórka śródbłonka nabywa fenotyp prozapalny oraz promiażdżycowy i na jej powierzchni następuje ekspresja molekuł adhezyjnych i czynnika
tkankowego. Stwarza to nowe możliwości interwencji terapeutycznej, polegające na hamowaniu ścieżki CD40–CD40L
[19-21]. U myszy w antagoniźmie efektu CD40 bierze także
udział transformujący czynnik wzrostu β [22].
Wreszcie myszy apoE-knockout z równoczesnym zespołem
ciężkiego złożonego niedoboru odporności (severe combined immunodeficiency – SCID) miały miażdżycę zmniejszoną o 70%
w stosunku do grupy kontrolnej. Myszy z SCID posiadają
bowiem znacznie obniżoną liczbę limfocytów. Okazało się,
że ponowny transfer limfocytów T do tych myszy zwiększa
nasilenie miażdżycy aż o 164% [23].
Miażdżyca jako proces zapalny
Te oraz inne fakty uświadomiły badaczom w sposób jednoznaczny kluczową rolę zapalenia w patogenezie miażdżycy.
Dlatego też w 1999 roku, tuż przed swoją śmiercią Russell Ross
2
(twórca poprzedniej teorii miażdżycy jako przewlekłej odpowiedzi na uraz) oficjalnie ogłosił, że miażdżyca jest chorobą
zapalną [24].
Podczas gdy odkładanie się miażdżycowych lipidów i gromadzenie się komórek piankowatych – makrofagów wypełnionych lipidami – w błonie wewnętrznej tętnic jest głównym
morfologicznym symptomem miażdżycy, subtelniejsze zmiany
w mikrośrodowisku ściany tętnicy, spowodowane przez napływ komórek zapalnych i miejscowe uwalnianie cytokin oraz
innych mediatorów zapalenia, są obecnie rozpoznawane jako
kluczowe dla aterogenezy czynniki sprawcze [25,26].
Zapalenie występuje jako odpowiedź na czynnik destabilizujący miejscową homeostazę. Czynnikami powodującymi
aktywację makrofagów w ścianie tętnic, poprzez receptor Toll­
‑podobny, są: oxLDL, białko szoku cieplnego 60 (heat shock
protein 60 – HSP60) oraz endotoksyny bakteryjne [27].
Pierwszym etapem rozwoju miażdżycy jest dysfunkcja
środbłonka [24]. Dotyczy to przede wszystkim regionów rozgałęzień tętniczych, gdzie przepływ krwi często nie ma charakteru laminarnego. Stąd predylekcja do rozwoju miażdżycy
w tych miejscach. Tu następuje odkładanie się cząsteczek lipoprotein o małej gęstości (low-density lipoprotein – LDL) w przestrzeni podśródbłonkowej. Akumulacja LDL jest zwiększona,
gdy poziom surowiczy LDL jest podniesiony. Cząsteczki LDL
dyfundują pasywnie i ich odkładanie się w ścianie naczynia
wynika, jak się wydaje, z interakcji pomiędzy apolipoproteiną B cząsteczki LDL a proteoglikanami macierzy [28].
Udowodniono, że niezmienione cząsteczki LDL są zbyt
wolno „pobierane” przez makrofagi, aby spowodować ich
przekształcenie w komórki piankowate. Zaproponowano zatem koncepcję, że cząsteczka LDL zostaje „zmodyfikowana”
w ścianie naczynia. Najbardziej znaczącą modyfikacją jest
utlenienie (oksydacja) lipidów [29]. W jej wyniku powstaje
tzw. minimalnie utleniona cząsteczka LDL. W wyniku powstania tych cząstek, jako „obcych” dla organizmu, następuje reakcja zapalna, przede wszystkim z udziałem monocytów
i limfocytów [30,31].
Czynnikiem wywołującym zapalenie jest gromadzenie minimalnie utlenionych cząstek LDL w przestrzeni podśródbłonkowej, co powoduje produkcję szeregu prozapalnych molekuł
przez komórki śródbłonka [32].
Zanim „minimalnie utleniona” cząsteczka LDL zostanie
sfagocytowana przez makrofagi, musi ulec dalszej modyfikacji
do „wysoce utlenionej” cząsteczki LDL. Szybki wychwyt tak
zmienionych cząstek LDL przez makrofagi zachodzi poprzez
receptory zmiatające (scavenger receptors) [33].
Następnym etapem jest „prezentacja antygenu” przez makrofagi limfocytom T. Antygenem tym może być fragment
„strawionej” przez makrofag, utlenionej cząsteczki LDL,
HSP60, β2-glikoproteina I lub fragmenty antygenów bakteryjnych [34].
Do zaistnienia interakcji pomiędzy komórkami immunologicznymi konieczna jest obecność na powierzchni makrofagów
receptora CD40 oraz jego liganda CD40L na powierzchni limfocytów T [35,36]. W wyniku oddziaływania tych komórek
następuje odpowiedź immunologiczna typu T helper 1 (Th1
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (3)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
– komórkowa) lub typu T helper 2 (Th2 – humoralna). Uważa
się obecnie, że odpowiedź typu Th1 i jej mediatory: IFN-γ,
TNF-α, interleukina 1, interleukina 12 oraz interleukina 18,
przyspieszają rozwój miażdżycy, podczas gdy odpowiedź typu
Th2 i jej mediatory: interleukina 4, interleukina 5, interleukina 10 oraz interleukina 13, hamują rozwój miażdżycy [37-39].
Stąd też powstała koncepcja szczepionki jako przyszłego leku
przeciwko rozwojowi miażdżycy [40].
Dalszym etapem rozwoju miażdżycy jest powstawanie
włóknistej blaszki miażdżycowej. Następuje wówczas zwiększone odkładanie się pozakomórkowego cholesterolu i jego estrów, migracja komórek mięśniówki gładkiej z błony środkowej naczynia (medii) do błony wewnętrznej (intimy), proliferacja
tych komórek, wreszcie produkcja macierzy zewnątrzkomórkowej przez mięśniówkę gładką.
Stabilna blaszka miażdżycowa najczęściej posiada względnie grubą pokrywę włóknistą, chroniącą jądro lipidowe przed
zetknięciem się z krwią. W niestabilnej blaszce obserwuje się
duże jądro lipidowe ze względnie cienką pokrywą włóknistą.
Jak się wydaje, w obrębie tak zmienionej blaszki czynniki prozapalne produkowane przez limfocyty T (jak IFN-γ) odgrywają
kluczową rolę, z jednej strony zmniejszając produkcję przez mięśniówkę gładką macierzy zewnątrzkomórkowej, z drugiej zaś
zwiększając produkcję metaloproteinaz przez makrofagi [41].
Czy miażdżyca jest chorobą
autoimmunologiczną?
Rola HSP60 jako inicjatora aterogenezy jest obecnie intensywnie badana. Stwierdzono jego „mimikrę molekularną” z HSP Chlamydii [42]. Ponadto przeciwciała anty-oxLDL
przypominają przeciwciała antyfosfolipidowe, stąd koncepcja
miażdżycy jako choroby autoimmunizacyjnej jest dość mocno ugruntowana [34,43,44]. Badacze podkreślają także duże
podobieństwo patogenetyczne miażdżycy do reumatoidalnego
zapalenia stawów [45].
Najnowszy eksperymentalny model miażdżycy
Od roku 1992 mysz stała się znakomitym obiektem badań
nad miażdżycą, zastępując dotychczasowe modele zwierzęce
[46-48]. Została wówczas stworzona – prawie równocześnie
w dwóch laboratoriach w Stanach Zjednoczonych – pierwsza
linia myszy z wyłączonym genem dla apolipoproteiny E (apoE-knockout) [49,50]. Myszy te zostały wkrótce określone jako
„wiarygodny i użyteczny, najlepszy obecnie model zwierzęcy
miażdżycy” [51].
W procesie tworzenia myszy apoE-knockout (inne nazwy
angielskie to: apoE null lub apoE deficient) następuje zastąpienie
prawidłowego genu kodującego apolipoproteinę E przez gen
zmutowany, nie produkujący jej. Taka mysz w terminologii
polskiej określana jest jako posiadająca znokautowany, wyłączony, zerowy lub zinaktywowany gen kodujący apolipoproteinę E. W dalszym części pracy będziemy posługiwać się dla
ułatwienia najpopularniejszą nazwą: „myszy apoE-knockout”.
Nowe, immunologiczne spojrzenie na patogenezę miażdżycy
makrofag
LDL
limfocyt T
aktywowany limfocyt T
oxLDL
komórka piankowata
komórka prezentująca
antygen
Ryc. Początkowe stadium aterogenezy. Cząsteczki lipoprotein
o małej gęstości (low-density lipoprotein – LDL) po przedostaniu
się przez barierę śródbłonkową do przestrzeni podśródbłonko‑
wej zostają tam uwięzione i utlenione do utlenionych cząsteczek
lipoprotein o małej gęstości (oxidized low density lipoproteins –
oxLDL), w ten sposób stając się dla organizmu obcym antygenem.
Komórki piankowate wychwytują cząsteczki oxLDL poprzez recep‑
tory zmiatające (scavenger receptors). Cząteczka oxLDL ulega nad‑
trawieniu i, przekształcona, zostaje „przedstawiona” limfocytowi T,
rozpoczynając w ten sposób klasyczną reakcję immunologiczną,
będącą bodźcem dla odpowiedzi zapalnej.
Uzyskanie w 1992 roku, za pomocą homologicznej wymiany genów, myszy z wyłączonym genem dla apolipoproteiny E,
stało się prawdziwym przełomem w badaniach nad patogenezą
miażdżycy [52].
Myszy apoE-knockout stworzono poprzez zastosowanie metody rekombinacji homologicznej w komórkach linii zarodkowej (embryonic stem cells). Tak zmienione komórki wszczepiano do blastocysty myszy szczepu C57BL/6J, którą zaimplantowano do macicy. Jako potomstwo uzyskano w ten sposób
mysz „chimerę”, którą krzyżowano z myszą C57BL/6J (wild
type), uzyskując w drugim pokoleniu homozygotyczne myszy
apoE­‑knockout [53]. Wyłączenie genu dla apoE spowodowało
powstanie myszy z fenotypem o całkowitym braku ekspresji
apoE, jednakże z zachowaniem płodności i żywotności [54].
Myszy z wyłączonym genem dla apolipoproteiny E, w przeciwieństwie do wszystkich innych modeli zwierzęcych, rozwijają
miażdżycę spontanicznie, bez konieczności stosowania diety
wysokocholesterolowej [55].
Stworzenie tego właśnie modelu zmieniło oblicze badań
nad patogenezą miażdżycy i umożliwiło między innymi uformowanie nowej definicji miażdżycy jako przewlekłego procesu
zapalnego [52].
PODSUMOWANIE
W szeregu dotychczasowych doniesień na temat patogenezy powstawania miażdżycy występowała niefortunna tenden3
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
cja do rozpatrywania tego procesu jako wyłącznie efektu zaburzeń lipidowych, albo też tylko jako zapalenia. Jest to fałszywa
dychotomia. Należy podkreślić, że miażdżyca jest zarówno
jednym, jak i drugim.
Miażdżyca jest zatem przewlekłą chorobą zapalną, w większości przypadków zapoczątkowaną i rozwijaną pod wpływem
hipercholesterolemii. W artykule przeglądowym w Nature
Medicine określono hipercholesterolemię oraz zapalenie jako
„wspólników przestępstwa” [56].
Koncepcja miażdżycy jako zapalenia ukształtowała się dopiero w ostatnich latach, lecz obecnie jest już niekwestionowaną zdobyczą nauki, niosącą za sobą również określone konsekwencje terapeutyczne [57-62].
Piśmiennictwo
1. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with
coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term
Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J
Med. 1998; 339: 1349-1357.
2. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol
lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian
Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994; 344: 1383-1389.
3. Ross R, Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis. N Engl J Med. 1976;
295: 369-377.
4. Davies PF, Reidy MA, Goode TB, Bowyer DE. Scanning electron microscopy in the
evaluation of endothelial integrity of the fatty lesion in atherosclerosis.
Atherosclerosis. 1976; 25: 125-130.
5. Ross R, Glomset J, Harker L. Response to injury and atherogenesis. Am J Pathol.
1977; 86: 675-684.
6. Ross R, Faggiotto A, Bowen-Pope D, Raines E. The role of endothelial injury and
platelet and macrophage interactions in atherosclerosis. Circulation. 1984; 70:
77-82.
7. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis – an update. New Engl J Med. 1986;
314: 488-500.
8. Jonasson L, Holm J, Skalli O, et al. Regional accumulations of T cells, macrophages,
and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque. Arteriosclerosis.
1986; 6: 131-138.
9. Stemme S, Faber B, Holm J, et al. T lymphocytes from human atherosclerotic
plaques recognize oxidized low density lipoprotein. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;
92: 3893-3897.
10. Thom DH, Wang SP, Grayston JT, et al. Chlamydia pneumoniae strain TWAR antibody and angiographically demonstrated coronary artery disease. Arterioscler
Thromb. 1991; 11: 547-551.
11. Hendrix MG, Salimans MM, van Boven CP, Bruggeman CA. High prevalence of latently present cytomegalovirus in arterial walls of patients suffering from grade III
atherosclerosis. Am J Pathol. 1990; 136: 23-28.
12. Gupta S, Pablo AM, Jiang X, et al. IFN-gamma potentiates atherosclerosis in ApoE
knock-out mice. J Clin Invest. 1997; 99: 2752-2761.
13. Nakashima Y, Raines EW, Plump AS, et al. Upregulation of VCAM-1 and ICAM-1 at
atherosclerosis-prone sites on the endothelium in the ApoE-deficient mouse.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998; 18: 842-851.
14. Aiello RJ, Bourassa PA, Lindsey S, et al. Monocyte chemoattractant protein-1 accelerates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler Thromb
Vasc Biol. 1999; 19: 1518-1525.
15. Ni W, Egashira K, Kitamoto S, et al. New anti-monocyte chemoattractant protein-1
gene therapy attenuates atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice.
Circulation. 2001; 103: 2096-2101.
16. Elhage R, Jawien J, Rudling M, et al. Reduced atherosclerosis in interleukin-18 deficient apolipoprotein E-knockout mice. Cardiovasc Res. 2003; 59: 234-240.
17. Tenger C, Sundborger A, Jawien J, Zhou X. IL-18 accelerates atherosclerosis accompanied by elevation of IFN-gamma and CXCL16 expression independently of T
cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 791-796.
18. Mach F, Schönbeck U, Sukhova GK, et al. Reduction of atherosclerosis in mice by
inhibition of CD40 signalling. Nature. 1998; 394: 200-203.
19. Welt FG, Rogers SD, Zhang X, et al. GP IIb/IIIa inhibition with eptifibatide lowers
levels of soluble CD40L and RANTES after percutaneous coronary intervention.
Catheter Cardiovasc Interv. 2004; 61: 185-189.
20. Alber HF, Frick M, Suessenbacher A, et al. Effect of atorvastatin on circulating proinflammatory T-lymphocyte subsets and soluble CD40 ligand in patients with stable
4
coronary artery disease – a randomized, placebo-controlled study. Am Heart J.
2006; 151: 139.
21. Tousoulis D, Antoniades C, Nikolopoulou A, et al. Interaction between cytokines and
sCD40L in patients with stable and unstable coronary syndromes. Eur J Clin Invest.
2007; 37: 623-628.
22. Robertson AK, Rudling M, Zhou X, et al. Disruption of TGF-beta signaling in T cells
accelerates atherosclerosis. J Clin Invest. 2003; 112: 1342-1350.
23. Zhou X, Nicoletti A, Elhage R, Hansson GK. Transfer of CD4(+) T cells aggravates
atherosclerosis in immunodeficient apolipoprotein E knockout mice. Circulation.
2000; 102: 2919-2922.
24. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. New Eng J Med. 1999; 340:
115-126.
25. Glass CK, Witztum JL. Atherosclerosis: the road ahead. Cell. 2001; 104: 503-516.
26. Binder CJ, Chang MK, Shaw PX, et al. Innate and acquired immunity in atherogenesis. Nat Med. 2002; 8: 1218-1226.
27. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. New Engl
J Med. 2005; 352: 1685-1695.
28. Boren J, Olin K, Lee I, et al. Identification of the principal proteoglycan-binding site
in LDL. A single-point mutation in apo-B100 severly affects proteoglycan interaction without affecting LDL receptor binding. J Clin Invest. 1998; 101: 2658-2664.
29. Gaut JP, Heinecke JW. Mechanisms for oxidizing low-density lipoprotein. Insights
from patterns of oxidation products in the artery wall and from mouse models of
atherosclerosis. Trends Cardiovasc Med. 2001; 11: 103-112.
30. Fredrikson GN, Soderberg I, Lindholm M, et al. Inhibition of atherosclerosis in apoEnull mice by immunization with apoB-100 peptide sequences. Arterioscler Thromb
Vasc Biol. 2003; 23: 879-884.
31. Pentikäinen MO, Öörni K, Ala-Korpela M, Kovanen PT. Modified LDL-trigger of atherosclerosis and inflammation in the arterial intima. J Intern Med. 2000; 247:
359-370.
32. Lusis AJ. Atherosclerosis. Nature. 2000; 407: 233-241.
33. Suzuki H, Kurihara Y, Takeya M, et al. A role for macrophage scavenger receptors in
atherosclerosis and susceptibility to infection. Nature. 1997; 386: 292-296.
34. Hansson GK. Immune mechanisms in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc
Biol. 2001; 21: 1876-1890.
35. Schonbeck U, Sukhova GK, Shimizu K, et al. Inhibition of CD40 signaling limits evolution of established atherosclerosis in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97:
7458-7463.
36. Phipps RP. Atherosclerosis: the emerging role of inflammation and the CD40-CD40L
system. Proc Natl Acad Sci. 2000; 97: 6930-6932.
37. Daugherty A, Rateri DL. T lymphocytes in atherosclerosis. The Yin-Yang of Th1 and
Th2 influence on lesion formation. Circ Res. 2002; 90: 1039-1040.
38. Laurat E, Poirier B, Tupin E, et al. In vivo downregulation of T helper cell 1 immune
responses reduces atherogenesis in apolipoprotein E-knockout mice. Circulation.
2001; 104: 197-202.
39. Pinderski LJ, Fischbein MP, Subbanagounder G, et al. Overexpression of interleukin-10 by activated T lymphocytes inhibits atherosclerosis in LDL receptor-deficient
mice by altering lymphocyte and macrophage phenotypes. Circ Res. 2002; 90:
1064-1071.
40. Hansson GK. Vaccination against atherosclerosis: science or fiction? Circulation.
2002; 106: 1599-1601.
41. Shishehbor MH, Bhatt DL. Inflammation and atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep.
2004; 6: 131-139.
42. Wick G, Schett G, Amberger A, et al. Is atherosclerosis an immunologically mediated disease? Immunol Today. 1995; 16: 27-33.
43. Kobayashi K, Tada K, Itabe H, et al. Distinguished effects of antiphospholipid antibodies and anti-oxidized LDL antibodies on oxidized LDL uptake by macrophages.
Lupus. 2007; 16: 929-938.
44. Wick G, Perschinka H, Millonig G. Atherosclerosis as an autoimmune disease: an
update. TRENDS Immunol. 2001; 22: 665-669.
45. Shoenfeld Y, Sherer Y, Harats D. Atherosclerosis as an infectious, inflammatory and
autoimmune disease. TRENDS Immunol. 2001; 22: 293-295.
46. Paigen B, Plump AS, Rubin EM. The mouse as a model for human cardiovascular
disease and hyperlipidemia. Curr Opin Lipidol. 1994; 5: 258-264.
47. Moghadasian MH. Experimental atherosclerosis: a historical overview. Life Sci.
2002; 70: 855-865.
48. Jawień J, Nastalek P, Korbut R. Mouse models of experimental atherosclerosis. J
Physiol Pharmacol. 2004; 55: 503-517.
49. Piedrahita JA, Zhang SH, Hagaman JR, et al. Generation of mice carrying a mutant
apolipoprotein E gene inactivated by gene targeting in embryonic stem cells. Proc
Natl Acad Sci. 1992; 89: 4471-4475.
50. Plump AS, Smith JD, Hayek T, et al. Severe hypercholesterolemia and atherosclerosis in apolipoprotein E – deficient mice created by homologous recombination in ES
cells. Cell. 1992; 71: 343-353.
51. Meir KS, Leitersdorf E. Atherosclerosis in the apolipoprotein E – deficient mouse. A
decade of progress. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 1006-1014.
52. Savla U. At the heart of atherosclerosis. Nature Med. 2002; 8: 1209.
53. Capecchi MR. Generating mice with targeted mutations. Nature Med. 2001; 7:
1086-1090.
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (3)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
54. Breslow JL. Mouse models of atherosclerosis. Science. 1996; 272: 685-688.
55. Hansson GK, Libby P, Schonbeck U, Yan ZQ. Innate and adaptive immunity in the
pathogenesis of atherosclerosis. Circ Res. 2002; 91: 281-291.
56. Steinberg D. Atherogenesis in perspective: hypercholesterolemia and inflammation
as partners in crime. Nat Med. 2002; 8: 1211-1217.
57. Fan J, Watanabe T. Inflammatory reaction in the pathogenesis of atherosclerosis. J
Atheroscler Thromb. 2003; 10: 63-71.
58. Libby P. Changing concepts of atherogenesis. J Intern Med. 2000; 247: 349-358.
59. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002; 420: 868-874.
60. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation. 2002;
105: 1135-1143.
61. Jawień J, Gajda M, Rudling M, et al. Inhibition of five lipoxygenase activating protein (FLAP) by MK-886 decreases atherosclerosis in apoE/LDLR-double knockout
mice. Eur J Clin Invest. 2006; 36: 141-6.
62. Alpert JS, Thygesen K. A new global definition of myocardial infarction for the 21st
century. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117: 485-486.
Nowe, immunologiczne spojrzenie na patogenezę miażdżycy
5