Pdf version

OPISY PRZYPADKÓW
Erytromelalgia
Opis dwóch przypadków klinicznych oraz przegląd literatury
Erythromelalgia: two case reports and literature review
Barbara Nurowska-Wrzosek, Łucja Tołodziecka, Zbigniew Gaciong
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Akademia Medyczna, Warszawa
Streszczenie: Erytromelalgia jest rzadką chorobą o niejasnej etiologii, charakteryzującą się napadowym
zaczerwienieniem i ociepleniem kończyn z towarzyszącym piekącym silnym bólem. W artykule opisano
2 przypadki kliniczne rodzinnej, pierwotnej erytromelalgii oraz trudności z uzyskaniem trwałej remisji przy
zastosowaniu obecnie dostępnej terapii. Ponadto zaprezentowano zwięźle obecne poglądy na temat
patofizjologii, rokowania i leczenia erytromelalgii.
Słowa kluczowe: ból kończyn, erytromelalgia, mikrokrążenie, mutacja kanału sodowego, rumień
Abstract: Erythromelalgia is a rare disease of unclear etiology characterized by recurrent erythema, burning pain
and warmth of the affected extremities. In this paper we reported 2 cases of primary familial erythromelalgia and
difficulties with achieving a significant improvement with the currently available treatment. Moreover, this paper
provides a brief update on pathophysiology, prognosis and treatment of erythromelalgia.
Key words: erythema, erythromelalgia, limb pain, microcirculation, sodium channel mutation
WPROWADZENIE
Erytromelalgia (EM), bolesny rumień kończyn, jest rzadkim schorzeniem (2,5–3,3/1 mln/r.), charakteryzującym się
3 głównymi objawami: zaczerwienieniem, wzmożonym ociepleniem oraz bólem kończyn. Pierwszy przypadek EM został
opisany przez Gravesa w 1834 roku, a w 1878 roku Mitchel
zaproponował dla tego schorzenia nazwę „erythromelalgia”
(erythros – czerwony, melos – kończyny, algos – ból). Michiels
w 1938 roku postulował, aby nazwę „erythromelalgia” zarezerwować dla przypadków wtórnych do chorób mieloproliferacyjnych, a nazwą „erythermalgia” (therme – ciepło) określać
schorzenie idiopatyczne, niereagujące na terapię aspiryną.
Początkowo zaproponowano 3 kryteria rozpoznania: czerwone, gorące, bolesne kończyny; następnie w 1932 roku zespół
kryteriów rozszerzono o 3 dodatkowe: nasilenie objawów po
ogrzaniu, ulga przy ochłodzeniu, brak reakcji na terapię [1‑3].
W pierwotnej EM nie stwierdza się żadnych typowych zmian
histopatologicznych [4] ani zmian w badaniach laboratoryjnych – stąd nadal rozpoznanie stawiane jest na podstawie
kryteriów klinicznych. Ostatnio najpopularniejsze są kryteria
Adres do korespondencji:
lek. Barbara Nurowska-Wrzosek, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnie­
nia Tętniczego i Angiologii, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny,
ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa, tel.: 022-599-28-28, 501-497-309, fax: 022-599-18-18, e-mail: [email protected]
Praca wpłynęła: 24.05.2007. Przyjęta do druku: 19.07.2007.
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; 117 (7): 322-326
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
322
Thompsona – opisujące zmiany w obrębie chorych kończyn:
1) piekący (palący) ból; 2) nasilenie bólu przez ogrzanie; 3) łagodzenie bólu przez oziębienie; 4) rumień; 5) wzmożone ocieplenie skóry [1,2].
W erytromelalgii objawy są zazwyczaj symetryczne,
częściej dotyczą kończyn dolnych (88%), niż górnych (26%),
częściej kobiet (73%) niż mężczyzn (27%). W przeważającej
większości przypadków objawy nie są stałe, ale mają charakter
nawracający (97%), przy czym ataki mogą trwać od kilku minut do wielu godzin. Dolegliwości nasilają się przy zwiększonej
temperaturze otoczenia, ogrzaniu kończyn, niekiedy podczas
ćwiczeń fizycznych, opuszczeniu kończyn w dół, w nocy i po
spożyciu alkoholu. Ulgę przynosi jedynie ochłodzenie, przy
czym dolegliwości są tak dokuczliwe, że zmuszają pacjentów do zachowań uznawanych przez otoczenie za dziwaczne.
Opisywano moczenie stóp w wodzie z lodem, spanie zimą ze
stopami za oknem, chodzenie boso po śniegu czy wkładanie
kończyn do lodówki – gdy tylko pojawia się ból, opisywany
przez chorych jako „gorący”, „palący”. Opisywane niekiedy zaawansowane zmiany troficzne (owrzodzenia, zmiany martwicze) są najczęściej wyrazem odmrożeń, a nie progresją samej
choroby [3].
Istotne jest rozróżnienie pierwotnej, idiopatycznej, niekiedy
rodzinnie występującej EM, której objawy pojawiają się w dzieciństwie lub w wieku młodzieńczym, od EM wtórnej, powstającej na podłożu innych schorzeń, kiedy to bolesny rumień niejednokrotnie ustępuje przy leczeniu przyczynowym. Najwięcej
doniesień dotyczy wystąpienia wtórnej EM w chorobach mieloproliferacyjnych: w nadpłytkowości samoistnej, czerwienicy
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (7)
OPISY PRZYPADKÓW
prawdziwej i białaczkach [5,6]. Opisywano pojawienie się EM
jako objawu paranowotworowego [7] oraz w przebiegu neuropatii o podłożu autoimmunologicznym [8,9]. Inne choroby,
w przebiegu których obserwowano objawy charakterystyczne
dla EM, to: cukrzyca, układowe choroby tkanki łącznej (reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy), stwardnienie
rozsiane, zakażenie ludzkim wirusem nabytego niedoboru odporności (HIV) i inne choroby zakaźne [2,3,10].
W przypadkach wtórnej EM występowanie objawów wiązano z chorobami podstawowymi wymienianymi wcześniej:
zwiększenie elementów morfotycznych krwi w chorobach mieloproliferacyjnych, patologiczny rozrost naczyń w chorobach
nowotworowych, polineuropatia w cukrzycy. Bolesny rumień
kończyn stwierdzano również po zastosowaniu niektórych leków, np. werapamilu, nifedypiny, bromokryptyny, a także po
zatruciu grzybami Clitocybe acromelalga i Clitocybe amoenolens
[11].
Przyczyna opisywanego w literaturze współwystępowania
pierwotnej EM i nadciśnienia tętniczego w dzieciństwie nie
jest jasna. Powstało natomiast kilka hipotez odnośnie etiologii EM pierwotnej. Rozważano etiologię naczyniową, neurologiczną, teorię miejscowej hipoksji tkankowej i wzmożonego
metabolizmu tkankowego. Jedna z hipotez głosi, że objawy
są spowodowane przez hipoksję tkankową, wywołaną redystrybucją skórnego mikrokrążenia. Poprzez skurcz zwieraczy
przedwłośniczkowych oraz otwarcie anatomicznych połączeń
tętniczo-żylnych (patologiczną reakcję termoregulacyjną) dochodzi do niedotlenienia, niedożywienia skóry. Oziębienie
poprzez spowolnienie metabolizmu miałoby zmniejszyć zapotrzebowanie na tlen. W trakcie ataków obserwowano wzrost
temperatury skóry kończyn objętych rumieniem, zwiększony
przepływ w naczyniach mikrokrążenia w badaniu dopplerowskim z użyciem lasera oraz zmniejszone ciśnienie parcjalne tlenu w przezskórnych pomiarach oksymetrycznych. Sugerowano
również dysfunkcję na poziomie mitochondrium, choć trudno
wytłumaczyć wówczas miejscowe, ograniczone tylko do kończyn występowanie zmian [12,13].
W badaniach neurologicznych stwierdzano dysfunkcję
w obwodowych neuronach adrenergicznych bez systemowej
dysfunkcji autonomicznej [12,14,15].
Ze względu na opisywane rodzinne występowanie EM,
dziedziczonej w sposób autosomalny dominujący, już wcześniej brano pod uwagę genetyczne podłoże schorzenia. Jednak
dopiero w 2004 roku grupa chińskich badaczy z Uniwersytetu
w Pekinie opisała u chorych na zarówno rodzinną, jak i sporadyczną EM 2 mutacje w obrębie genu SCN9A kodującego
podjednostkę α kanału sodowego bramkowanego napięciem
Nav 1.7, którego ekspresja występuje głównie w neuronach
czuciowych (w tym nocyreceptorach) i zwojach współczulnych
[16]. W obrębie tego samego genu naukowcy ze Stanów Zjednoczonych odkryli nową mutację odpowiedzialną za występowanie pierwotnej, rodzinnej EM u 16 pacjentów [17]. W obu
pracach przy zastosowaniu techniki pomiaru prądu przy ustalonym napięciu na łatce błonowej (metoda patch-clamp) opisano
wpływ mutacji na biofizyczne właściwości kanału sodowego.
Erytromelalgia
Kanał sodowy Nav 1.7 wytwarza tzw. prądy progowe zbliżone
do potencjału spoczynkowego. Mutacja powoduje przesunięcie
w kierunku hiperpolaryzacji w trakcie aktywacji, przez co obniża próg dla otwarcia kanału i dla pojedynczych potencjałów.
Ponadto, poprzez wolną inaktywację utrzymuje kanały otwarte przez dłuższy czas już po usunięciu bodźca. W receptorach
czuciowych siła i natężenie bodźca są kodowane częstotliwością potencjałów czynnościowych. U chorych na EM w odpowiedzi na niewielki bodziec w receptorach bólowych powstają
serie impulsów wysokiej częstotliwości. W ten sposób wzmożone odczuwanie bólu (zarówno natężenie, jak i czas trwania
dolegliwości) nie jest proporcjonalne do siły działających bodźców [18]. Ochłodzenie powoduje, że kanał sodowy u chorych
z EM nabiera właściwości biofizycznych zbliżonych do kanału
sodowego bez mutacji [19]. Opisano przypadki rodzinnej EM
u chorych bez mutacji w obrębie genu SCN9A, co sugeruje
możliwość udziału innych genów w powstawaniu choroby
[20]. Reasumując, opisana mutacja na poziomie molekularnym
tłumaczy zmienioną percepcję bólu w EM, natomiast patofizjologia zmian naczynioruchowych wymaga dokładniejszego
zbadania wpływu mutacji na zwoje współczulne.
OPIS PRZYPADKÓW
W sierpniu 2004 roku do Kliniki Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii w Warszawie został przyjęty 18-letni mężczyzna z powodu rumienia i silnych
dolegliwości bólowych stóp i podudzi o charakterze pieczenia
i gorąca. Dolegliwości zmniejszały się jedynie pod wpływem
ochładzania kończyn dolnych (chłodzenie zimnym powietrzem, zanurzanie nóg w wodzie z lodem, chodzenie boso po
śniegu), a nasilały się po ogrzaniu. Wysiłek fizyczny nie miał
wpływu na dolegliwości.
Powyższe dolegliwości występowały u pacjenta z różnym
nasileniem od około 5 lat. W tym okresie był 2-krotnie hospitalizowany w oddziale dermatologicznym szpitala rejonowego w miejscu zamieszkania, gdzie na podstawie obrazu
klinicznego rozpoznano erytromelalgię. Dotychczas w terapii
stosowano: niesterydowe leki przeciwzapalne, pentoksyfilinę,
witaminę PP, preparaty zawierające rutynę i wyciąg z nasion
kasztanowca – bez wpływu na dolegliwości.
W wywiadzie rodzinnym stwierdzono, iż u 1 z braci spośród sześciorga rodzeństwa również pojawiały się identyczne
objawy. Pozostałe rodzeństwo i rodzice byli zdrowi.
W badaniu przedmiotowym przy przyjęciu stwier­dzono:
wzrost 156 cm, masę ciała 47 kg (wskaźnik masy ciała
[BMI] 19 kg/m2), temperaturę ciała 36,8ºC, ciśnienie tętnicze 150/100 mm Hg, tętno 80/min. Zaobserwowano rumień
obejmujący stopy i dystalną połowę obu podudzi oraz suchą
martwicę opuszki palucha prawego (ryc. 1). Nie stwierdzono
obrzęków. Tętno na tętnicach obwodowych jednoimiennych
było symetryczne, dobrze wyczuwalne. Ponadto nie stwierdzono innych odchyleń w badaniu fizykalnym.
323
OPISY PRZYPADKÓW
W celu pogłębienia diagnostyki do Kliniki przyjęto również starszego brata chorego (25 lat) z podobnymi dolegliwościami. W badaniu przedmiotowym stwierdzono u niego:
wzrost 163 cm, masę ciała 64 kg (BMI 24 kg/m2), temperaturę
36,6ºC, ciśnienie tętnicze 140/90 mm Hg, tętno 100/min oraz
symetryczny rumień obu stóp. Objawy choroby pojawiły się
u pacjenta około 6.–7. roku życia. Początkowo odczuwał uczucie palenia wewnątrz kończyn dolnych, następnie pojawiło się
zaczerwienienie skóry oraz ból, który łagodziła jedynie zimna
woda bądź strumień zimnego powietrza. Od 8 lat stwierdzano
dodatkowo owrzodzenia, odmrożenia stóp i deformacje palców stóp (ryc. 2). Próby farmakologicznego leczenia przeciwbólowego nie przynosiły rezultatu.
U obu braci poza EM w przeszłości rozpoznano nadciśnienie tętnicze, niedobór wzrostu i masy ciała. Nie wdrożono
u nich jednak terapii hipotensyjnej. Młodszy z braci z powodu
nasilenia dolegliwości w ostatnim czasie coraz częściej opuszczał zajęcia w szkole zawodowej. Starszy brat pozostawał na
rencie z uwagi na powyższe objawy.
W celu pogłębienia diagnostyki u rodzeństwa wykonano
szereg badań: morfologię krwi obwodowej, pomiar OB i stężenia białka C-reaktywnego, koagulogram, stężenie elektrolitów,
kreatyniny, glukozy, transaminaz, lipidogram, proteinogram,
tyreotropiny, żelaza, kwasu foliowego, witaminy B12, ferrytyny, transferyny oraz badanie ogólne moczu. Pobrano również krew w celu oznaczenia czynnika reumatoidalnego oraz
przeciwciał przeciwjądrowych w surowicy. Wykonano także
badania dotyczące wtórnych postaci nadciśnienia tętniczego
(USG jamy brzusznej, dobowa zbiórka moczu na metoksykatecholaminy, elektrolity, kreatyninę), a także badanie EKG,
echokardiografię i badania dna oka. W powyższych badaniach
nie stwierdzono nieprawidłowości.
Wskaźnik kostkowo-ramienny u obu braci wynosił 1.
W badaniu dopplerowskim żył kończyn dolnych u młodszego
pacjenta nie wykryto nieprawidłowości, zaś u starszego stwierdzono niewydolność zastawkową lewej żyły podkolanowej.
U starszego brata badanie radiologiczne stóp wykazało podwichnięcie w stawie śródstopno-paliczkowym palca 2. stopy
lewej, akroosteolizę wszystkich paliczków dystalnych; u młodszego – zmiany osteolityczne w obrębie paliczka dalszego 4.
palca stopy lewej. Uogólniony zanik kostny kości stóp stwierdzono u obu braci.
Po uzyskaniu wyników badań dodatkowych potwierdzono
rozpoznanie pierwotnej erytromelalgii oraz podjęto próbę leczenia farmakologicznego.
U obu pacjentów w warunkach monitorowania EKG i ciśnienia tętniczego stosowano przez 10 dni nitroprusydek sodu
w ciągłym wlewie dożylnym, począwszy od dawki 0,1 pg/kg
mc./min aż do docelowej dawki 2 pg/kg mc./min. Zaobserwowano ustąpienie dolegliwości. Ze względu na podwyższone
wartości ciśnienia tętniczego i tachykardię stosowano dodat­
kowo propranolol. Po odstawieniu nitroprusydku sodu do
przewlekłej terapii dołączono dihydralazynę. Pacjenci bez bólu
kończyn dolnych, z zadowalającą kontrolą ciśnienia tętniczego
zostali wypisani do domu, z zaleceniami stosowania dihydrala324
Ryc. 1. Rumień obejmujący stopy i dystalną połowę obu podudzi
oraz sucha martwica opuszki palucha prawego obserwowane
w trakcie pierwszego pobytu chorego w Klinice.
Ryc. 2. Owrzodzenia, odmrożenia stóp i deformacje palców stóp
obserwowane w trakcie pierwszego pobytu chorego w Klinice.
zyny i propranololu (młodszy z braci w dawkach odpowiednio:
3 × 50 mg i 3 × 40 mg, starszy: 3 × 25 mg i 3 × 10 mg).
Po 2 tygodniach od momentu wypisu młodszy z braci został przyjęty do szpitala z powodu nawrotu dolegliwości. Ponownie zastosowano u niego nitroprusydek sodu, początkowo
we wlewach ciągłych, następnie tylko w nocy. Z powodu nieskuteczności odstawiono dihydralazynę, włączono sildenafil
w dawce 2 × 50 mg i zaobserwowano przejściowe zmniejszenie
dolegliwości. Próbę leczenia sildenafilem podjęto z uwagi na
działanie wazodylatacyjne leku – sildenafil poprzez hamowanie enzymu fosfodiesterazy, blokując przejście cGMP w GMP,
prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich naczyń krwionośnych – także w obrębie skóry i mięśni szkieletowych.
Po 3 miesiącach chory po raz trzeci trafił do Kliniki. Po
10 dniach wlewu z nitroprusydku sodu podjęto próbę zastoso-
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (7)
OPISY PRZYPADKÓW
wania monoazotanu izosorbidu w dawce 100 mg, utrzymując
stosowany uprzednio propranolol. Uzyskano ustąpienie dolegliwości bólowych. Okresowo pojawiało się uczucie gorąca.
Po 3 miesiącach pacjent został ponownie – po raz czwarty
– przyjęty do Kliniki z powodu nawrotu dolegliwości, zmniejszających się jedynie pod wpływem ciągłego ochładzania.
Przedmiotowo stwierdzono zaawansowane zmiany troficzne
stóp: odmrożenia, obrzęki ortostatyczne, zakażone zmiany
martwicze. Zastosowanie nitroprusydku sodu nie spowodowało zniesienia dolegliwości bólowych. Włączono amoksycylinę
z kwasem klawulanowym parenteralnie. Na 2 tygodnie do
przestrzeni zewnątrzoponowej założono cewnik, do którego
podawano bupiwakainę 0,1% z fentanylem 2 ng/ml. Uzyskano
ustąpienie bólu, co umożliwiło uniesienie kończyn i w konsekwencji – ustąpienie obrzęków oraz gojenie owrzodzeń. Ze
względu na obniżony nastrój, po konsultacji psychiatrycznej
(depresja reaktywna) włączono fluoksetynę (20 mg/d). Po usunięciu cewnika dooponowego podjęto próbę leczenia diltiazemem w dawce 3 × 120 mg/d, obserwując zmniejszenie, ale nie
całkowite ustąpienie dolegliwości.
U starszego brata przez rok nie obserwowano zaostrzeń
choroby. Dolegliwości powróciły po odstawieniu, z powodu
bólu głowy, dotychczas stosowanej dihydralazyny i popranololu. W październiku 2005 roku podjęto próbę leczenia diltiazemem. Początkowo wystąpił swędzący rumień na skórze
uda lewego i brzucha; ustąpił on po czasowym zastosowaniu
leków antyhistaminowych i zmniejszeniu dawki leku. Ostatecznie przy leczeniu diltiazemem w dawce 3 × 60 mg uzyskano zmniejszenie dolegliwości bólowych w obrębie kończyn
dolnych.
W lutym 2006 roku pacjentów przyjęto do szpitala w celu
kolejnej próby modyfikacji terapii – tym razem zastosowano
meksyletynę w dawce 3 × 200 mg. Po 7 dniach stwierdzono
subiektywne zmniejszenie dolegliwości bólowych w obrębie
kończyn dolnych. Chorych wypisano do domu. Po 2 tygodniach starszy z braci odstawił lek z powodu uczucia kołatania
serca. Bez stosowania żadnych leków odczuwał niezbyt uciążliwe dolegliwości, głównie w nocy.
Młodszy z braci, mimo stosowania meksyletyny, po 10
dniach od wypisu miał nawrót silnych dolegliwości bólowych
ustępujących jedynie przy znacznym oziębieniu. W kwietniu
2006 roku trafił ponownie do szpitala z bardzo zaawansowanymi zmianami troficznymi. Zagojenie owrzodzeń uzyskano
po zastosowaniu parenteralnym antybiotyku i wlewu bupiwakainy do przestrzeni zewnątrzoponowej przez okres 2 tygodni
– pacjent zrezygnował z ciągłego chłodzenia kończyn. Podczas
hospitalizacji wykonano farmakologiczną sympatektomię lędźwiową. Po zastosowanym leczeniu oraz dołączeniu do terapii dihydralazyny chory miał czasami słabe uczucie gorąca bez
bólu w stopach i podudziach.
W listopadzie 2006 roku u obu braci z powodu nawrotu
dolegliwości wykonano obustronną sympatektomię lędźwiową, włączono gabapentynę (3 × 300 mg/d) oraz fluoksetynę
(20 mg/d), uzyskując zmniejszenie dolegliwości bólowych bez
wpływu na zaczerwienienie, obrzęk i wzmożone ocieplenie obu
Erytromelalgia
kończyn. U młodszego z braci dodatkowo zastosowano diltiazem i dihydralazynę. Prawidłową kontrolę ciśnienia tętniczego
potwierdzono w badaniu ABP.
Opisane przypadki stanowią doskonałą ilustrację pierwotnej EM. Charakterystyczny wywiad i badanie przedmiotowe
powoduje, że rozpoznanie tej rzadkiej choroby na podstawie
kryteriów klinicznych zazwyczaj nie stwarza trudności.
OMÓWIENIE
W artykule przedstawiono 2 przypadki erytromelalgii
o typowej symptomatologii u dwóch braci. W celu złagodzenia
objawów zastosowano u nich wiele leków z dobrym efektem.
W przypadkach wtórnej EM stosowane jest leczenie przyczynowe, stąd możliwe jest ustąpienie lub złagodzenie objawów w przypadku remisji choroby podstawowej.
Jak dotąd w pierwotnej EM nie opracowano skutecznej terapii, a różnorodność stosowanych leków koresponduje
z mnogością hipotez odnośnie patogenezy choroby. Spotykane
w literaturze doniesienia o łagodzeniu objawów EM to głównie
opisy pojedynczych przypadków klinicznych. Wyjątek stanowi
badanie z misoprostolem na grupie 21 chorych [21]. Opisano
przypadki łagodzenia objawów po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego (najpewniej były to jednak przypadki wtórnej
EM związanej z nadpłytkowością), leków antydepresyjnych:
inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny [22], wenlafaksyny [23,24], jak i leków trójcyklicznych. Podejmowano próby
leczenia gabapentyną, antagonistami kanałów wapniowych
(nifedypiną, diltiazem), betaadrenolitykami, opioidami, meksyletyną i lidokainą. Stosowano również kombinacje wyżej
wymienionych leków [1]. W przypadku ciężkiej EM podawano parenteralnie nitroprusydek sodu [25], adenozynę [8]
oraz bupiwakainę i opioidy do przestrzeni zewnątrzoponowej
[26], uzyskując czasowe remisje. Wyniki sympatektomii nie
są jednoznaczne – opisywano zarówno złagodzenie, jak i nasilenie objawów [27]. Pojedyncze doniesienia mówią o stosowaniu stymulacji rdzeniowej i procedury neurochirurgicznej [1].
W świetle opisanej mutacji uzasadnione wydaje się zastosowanie meksyletyny i lidokainy [28-30], nieselektywnie blokujących szybkie kanały sodowe; jednak również te preparaty nie
powodowały całkowitego ustąpienia dolegliwości. Być może
skuteczniejsze i bezpieczniejsze (poprzez działanie ograniczone do neuronów czuciowych i zwojów współczulnych) byłyby
leki selektywnie blokujące receptor Nav 1.7. Bardzo interesująca jest praca opisująca różną odpowiedź na terapię lidokainą u chorych na EM w zależności od umiejscowienia mutacji
w obrębie genu SCN9A [31]. Próbuje się zastosować w modelach zwierzęcych terapię genową w bólach neuropatycznych
pochodzenia obwodowego [18]. Nie można wykluczyć, że
w dalekiej przyszłości terapia genowa okaże się skuteczną metodą leczenia pierwotnej EM.
Retrospektywna praca opisująca przypadki 168 pacjentów
ze zdiagnozowanym schorzeniem, przebywających w Mayo
325
OPISY PRZYPADKÓW
Clinic w latach 1970–1994, wykazała zwiększoną śmiertelność
pacjentów z EM w porównaniu z populacją ogólną [3]. W przypadku wtórnej EM zwiększona śmiertelność wynika najczęściej z choroby podstawowej (choroby nowotworowe, układowe
choroby tkanki łącznej), ale nie można pominąć śmiertelnych
przypadków w grupie z pierwotną EM, związanych z samobójstwami i ciężką hipotermią. Erytromelalgia zdecydowanie
pogarsza jakość życia pacjentów, niejednokrotnie wręcz uniemożliwiając im normalne funkcjonowanie w społeczeństwie,
pracę zawodową, założenie rodziny. Może być przyczyną depresji. Agresywne ochładzanie kończyn prowadzi początkowo
do zmian troficznych i owrzodzeń, a następnie do znacznych,
trwałych zniekształceń, a nawet martwicy i zgorzeli wymagającej amputacji [32].
U obu braci zastosowano wiele leków o wykazanej w literaturze skuteczności. Trudno jednoznacznie stwierdzić, czy
przejściowe zmniejszenie dolegliwości wynikało z podejmowanych prób leczenia, czy też z samoistnych remisji choroby. Niestety nie można wykluczyć, że obserwowano jedynie naturalny
przebieg EM z okresami zaostrzeń i przejściowej poprawy. Nie
dysponujemy skuteczną terapią przyczynową EM, nie wiemy
też, czy fenotyp EM mogą powodować mutacje w obrębie
innych genów, ani jakie inne czynniki genetyczne i środowiskowe decydują o czasie wystąpienia pierwszych dolegliwości
i nasilenia objawów choroby.
Pierwotna EM jest rzadkim schorzeniem o podłożu genetycznym, charakteryzującym się napadowym, najczęściej symetrycznym piekącym bólem, zaczerwienieniem i ociepleniem
kończyn. Należy podkreślić, że w każdym przypadku, również
wtedy, gdy objawy pojawiają się w dzieciństwie, należy rozważyć, czy nie mamy do czynienia z wtórną EM, aby w porę podjąć leczenie przyczynowe. Mimo opisanych wielu prób terapii
skuteczne leczenie pierwotnej EM nie jest znane. Choroba ta
ma charakter przewlekły, niekiedy postępujący i znacznie upośledza normalne funkcjonowanie. Niewykluczone, że poznanie
patomechanizmów występujących w tym rzadkim schorzeniu
pozwoli na lepsze zrozumienie innych zespołów bólowych i zaburzeń mikrokrążenia w częstszych jednostkach chorobowych
oraz otworzy drogę dla nowych, skutecznych terapii.
8. Lindblom U, Nordfors LO, Sollevi A. Adenosine for pain relief in a patient with intractable secondary erythromelalgia. Eur J Pain. 1997; 1: 299-302.
9. Paticoff J, Valovska A, Nedeljkovic SS, et al. Defining a treatable cause of erythromelalgia: acute adolescent autoimmune small-fiber axonopathy. Anesth Analg.
200; 104: 438-441.
10. Mork C, Kalgaard OM, Myrvang B, et al. Erythromelalgia in a patient with AIDS. J
Eur Acad Dermatol Venereol. 2000; 14: 498-500.
11. Saviuc P, Danel V. New syndromes in mushroom poisoning. Toxicol Rev. 2006; 25:
199-209.
12. Davis MD, Sandroni P, Rooke TW, et al. Erythromelalgia: vasculopathy, neuropathy,
or both? A prospective study of vascular and neurophysiologic studies in erythromelalgia. Arch Dermatol. 2003; 139: 1337-1343.
13. Littleford RC, Khan F, Belch JJ. Skin perfusion in patients with erythromelalgia. Eur
J Clin Invest. 1999; 29: 588-593.
14. Mork C, Kalgaard OM, Kvernebo K. Impaired neurogenic control of skin perfusion in
erythromelalgia. J Invest Dermatol. 2002; 118: 699-703.
15. Orstavik K, Mork C, Kvernebo K, et al. Pain in primary erythromelalgia – a neuropathic component? Pain. 2004; 110: 531-538.
16. Yang Y, Wang Y, Li S, et al. Mutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha
subunit, in patients with primary erythermalgia. J Med Genet. 2004; 41: 171-174.
17. Dib-Hajj SD, Rush AM, Cummins TR, et al. Gain-of-function mutation in Nav1.7 in
familial erythromelalgia induces bursting of sensory neurons. Brain. 2005; 128:
1847-1854.
18. Waxman SG, Dib-Hajj S. Erythermalgia: molecular basis for an inherited pain syndrome.Trends Mol Med. 2005; 11: 555-562.
19. Han C, Lampert A, Rush AM, et al. Temperature dependence of erythromelalgia
mutation L858F in sodium channel Nav1.7. Mol Pain. 2007; 19: 3:3.
20. Burns TM, Te Morsche RH, Jansen JB, et al. Genetic heterogeneity and exclusion
of a modifying locus at 2q in a family with autosomal dominant primary erythermalgia. Br J Dermatol. 2005; 153: 174-177.
21. Mork C, Salerud EG, Asker CL, et al. The prostaglandin E1 analog misoprostol reduces symptoms and microvascular arteriovenous shunting in erythromelalgia – a double-blind, crossover, placebo-compared study. J Invest Dermatol. 2004; 122: 587593.
22. Rudikoff D, Jaffe IA. Erythromelalgia: response to serotonin reuptake inhibitors.
J Am Acad Dermatol. 1997; 37: 281-283.
23. DiCaudo DJ, Kelley LA. Alleviation of erythromelalgia with venlafaxine. Arch
Dermatol. 2004; 140: 621-623.
24. Firmin D, Roguedas A, Greco M, et al. Treatment of familial erythromelalgia with venlafaxine. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007; 21: 836-837.
25. Chan MK, Tucker AT, Madden S, et al. Erythromelalgia: an endothelial disorder responsive to sodium nitroprusside. Arch Dis Child. 2002; 87: 229-230.
26. Stricker LJ, Green CR. Resolution of refractory symptoms of secondary erythermalgia
with intermittent epidural bupivacaine. Reg Anesth Pain Med. 2001; 26: 488-490.
27. Seishima M, Kanoh H, Izumi T, et al. A refractory case of secondary erythermalgia
successfully treated with lumbar sympathetic ganglion block. Br J Dermatol. 2000;
143: 868-872.
28. Davis MD, Sandroni P. Lidocaine patch for pain of erythromelalgia. Arch Dermatol.
2002; 138: 17-19.
29. Kuhnert SM, Phillips WJ, Davis MD. Lidocaine and mexiletine therapy for erythromelalgia. Arch Dermatol. 1999; 135: 1447-1449.
30. Jang HS, Jung D, Kim S, et al. A case of primary erythromelalgia improved by mexiletine. Br J Dermatol. 200; 151: 708-710.
31. Sheets PL, Jackson JO 2nd, Waxman SG, et al. A Nav1.7 channel mutation associated with hereditary erythromelalgia contributes to neuronal hyperexcitability and
displays reduced lidocaine sensitivity. J Physiol. 2007; 581: 1019-1031.
32. Kalgaard OM, Seem E, Kvernebo K. Erythromelalgia: a clinical study of 87 cases.
J Intern Med. 1997; 242: 191-197.
PIŚMIENNICTWO
1. Cohen JS. Erythromelalgia: new theories and new therapies. Am Acad Dermatol.
2000; 43: 841-847.
2. Mork C, Kvernebo K. Erythromelalgia – a mysterious condition? Arch Dermatol.
2000; 136: 406-409.
3. Davis MD, O’Fallon WM, Rogers RS, et al. Natural history of erythromelalgia: presentation and outcome in 168 patients. Arch Dermatol. 2000; 136: 330-336.
4. Davis MD, Weenig RH, Genebriera J, et al. Histopathologic findings in primary
erythromelalgia are nonspecific: special studies show a decrease in small nerve fiber density. J Am Acad Dermatol. 2006; 55: 519-522.
5. Van Genderen PJ, Michiels JJ. Erythromelalgia: a pathognomonic microvascular
thrombotic complication in essential thrombocytemia and polycythemia vera.
Semin Thromb Hemost. 1997; 76: 332-333.
6. Briere JB. Essential thrombocythemia. Orphanet J Rare Dis. 2007; 2: 3.
7. Kurzrock R, Cohen PR. Paraneoplastic erythromelalgia. Clin Dermatol. 1993; 11:
73-82.
326
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (7)