111 Zembron_Layout 1

Transkrypt

111 Zembron:Layout 1 2012-01-16 17:30 Strona 1
ARTYKUŁ PRZEGLĄDOWY / REVIEW ARTICLE
Zaangażowanie Autorów
A – Przygotowanie projektu
badawczego
B – Zbieranie danych
C – Analiza statystyczna
D – Interpretacja danych
E – Przygotowanie manuskryptu
F – Opracowanie piśmiennictwa
G – Pozyskanie funduszy
Author’s Contribution
A – Study Design
B – Data Collection
C – Statistical Analysis
D – Data Interpretation
E – Manuscript Preparation
F – Literature Search
G – Funds Collection
Medycyna Sportowa
© MEDSPORTPRESS, 2011; 4(4); Vol. 27, 261-271
Agnieszka Zembroń-Łacny(A,E,F,G),
Anna Kasperska(A,E,F), Joanna OstapiukKarolczuk(A,E,F)
Zamiejscowy Wydział Kultury Fizycznej w Gorzowie Wlkp. Akademii Wychowania Fizycznego, Poznań
Faculty of Physical Culture, in Gorzow Wielkopolski Academy of Physical Education, Poznan
AKTUALNY STAN WIEDZY NA TEMAT
RONS I WYSIŁKU FIZYCZNEGO
CURRENT KNOWLEDGE ON RONS AND PHYSICAL
EXERCISE
Słowa kluczowe: nadtlenek wodoru, tlenek azotu, ekspresja genów, adaptacja
do wysiłku
Key words: hydrogen peroxide, nitric oxide, gene expression, exercise adaptation
Streszczenie
W ciągu ostatnich kilku lat reaktywne formy tlenu i azotu (ang. reactive oxygen and nitrogen species, RONS) stały się przedmiotem intensywnie rozwijającej się genomiki i proteomiki. Skoncentrowano się na udziale nadtlenku wodoru (H2O2) i tlenku azotu (NO) w regulacji ekspresji genów. Mechanizmy tej regulacji opierają się na działaniu pośrednim
i modulacji aktywności czynników transkrypcyjnych przez zmiany statusu redoks komórki,
reakcji S-nitrozylacji lub indukcji wytwarzania przekaźników drugiego rzędu, jak cGMP.
Efektami zwiększonej aktywności metabolicznej H2O2 i NO są biogeneza mitochondriów,
erytropoeza, angiogeneza, wzrost przemian energetycznych, syntezy antyoksydantów
i mediatorów odpowiedzi zapalnej, proliferacja i różnicowanie komórek macierzystych mięśni
(ang. satellite cells), transformacja włókien mięśniowych. Jednak utrata kontroli nad generacją RONS przez mechanizmy antyoksydacyjne i brak możliwości powrotu do warunków
redukujących destabilizuje procesy energetyczne, dezorganizuje pracę mitochondriów,
zahamowuje różnicowanie komórek satelitarnych i indukuje immunosupresję. Zaobserwowano, że nadmierne wytwarzanie RONS i związany z tym stres oksydacyjny pojawiają się
w stanach przemęczenia i przetrenowania. W takich sytuacjach suplementacja antyoksydantów jest konieczna, aby ograniczyc poziom RONS i przywrócić równowagę prooksydacyjną organizmu.
Praca ma na celu przedstawienie aktualnej wiedzy na temat wpływu reaktywnych form
tlenu i azotu na sygnalizację komórkową, regenerację i reorganizację mięśni szkieletowych, adaptację do wysiłku i hipoksji oraz efektywności stosowania antyoksydantów w żywieniu sportowym.
Summary
Word count:
Tables:
Figures:
References:
6361
1
4
55
Over the past few years, research studies on reactive oxygen and nitrogen species
(RONS) have became a part of intensively developing genomics and proteomics. They
have concentrated on hydrogen peroxide (H2O2) and nitric oxide (NO), and their roles in
regulation of gene expression. Mechanisms of the processes are based on modulation of
transcription factors activity through changes in cell redox status, S-nitrosylation reaction
and/or production of second messangers such as cGMP. The effect of increased metabolic H2O2 and NO activity is manifested as a biogenesis of mitochondria, erythropoiesis,
angiogenesis, elevated energy metabolism, antioxidants synthesis and inflammatory mediators, proliferation and differentiation of muscle stem cells (satellite cells), transformation
of muscle fibres etc. Nevertheless, loss of control of RONS generation by antioxidant mechanisms, and lack of possibility of return to reducing conditions, destabilizes energetic
processes, disrupts mitochondria work, inhibits differentiation of satellite cells and induces
immunosuppression. It was observed that overproduction of RONS and oxidative stress
are associated with overreaching and overtraining. In these situations, antioxidant supplementation is necessary to limit RONS level and restore an organism’s pro-antioxidant
equilibrium.
This work was designed to present current knowledge on RONS and their effects on
cell signaling, muscle regeneration and reorganization, exercise and hypoxia adaptation
as well as antioxidants’ use in sports nutrition.
Adres do korespondencji / Address for correspondence
dr hab. prof. AWF Agnieszka Zembroń-Łacny
Zamiejscowy Wydział Kultury Fizycznej w Gorzowie Wlkp. Akademii Wychowania Fizycznego w Poznaniu
66-400 Gorzów Wlkp., ul. Estkowskiego 13, tel./fax: (95) 727 91v60, e-mail: [email protected]
Otrzymano / Received
Zaakceptowano / Accepted
22.06.2011 r.
13.09.2011 r.
261
Zembroń-Łacny A. i wsp., RONS a wysiłek fizyczny
Wstęp
Background
W ciągu ostatnich 50 lat, temat reaktywnych form
tlenu i azotu (ang. reactive oxygen and nitrogen species, RONS) jest jednym z częściej podejmowanych
przez naukowców.
W biochemii sportu pojawił się głównie dzięki badaniom Daviesa i wsp. [1], którzy za pomocą spektroskopii EPR wykazali generację RONS w mięśniach
szkieletowych i związany z tym spadek zdolności oddechowych mitochondriów.
Kolejne lata badań dostarczyły dowodów, że wytwarzane podczas wysiłku fizycznego RONS pochodzą nie
tylko z komórek mięśniowych, ale także z erytrocytów,
komórek śródbłonka naczyń krwionośnych oraz komórek immunologicznych, a ich źródłem są reakcje katalizowane m.in. przez oksydoreduktazę NADH, oksydazę
α-hydroksykwasów, lipooksygenazę, cyklooksygenazę,
oksydazę ksantynową, peroksydazę kwasu arachidonowego, syntazę tlenku azotu, oksydazę NADPH oraz reakcje autooksydacji takich cząsteczek jak tiole, katecholaminy i białka oddechowe [2].
W tym okresie zjawisko generacji reaktywnych
form tlenu i azotu, jak anionorodnik ponadtlenkowy,
nadtlenek azotu, tlenek azotu i nadtlenoazotyn czy
rodniki organiczne, postrzegano wyłącznie negatywnie. Na podstawie badań, w których wykazano wysoki poziom we krwi i moczu produktów reakcji inicjowanych przez RONS (m. in. izoprostanów, nadtlenków lipidowych, skoniugowanych dienów, grup karbonylowych, tymidyny i 8-hydroksyguaniny) przypisano RONS rolę induktorów uszkodzeń oksydacyjnych i zaburzeń metabolicznych. Podkreślano duży
udział RONS w procesie starzenia i rozwoju takich
schorzeń jak choroby sercowo-naczyniowe, cukrzyca, nowotwory, artretyzm, udar mózgu i in. [2,3,4,5].
Over the past 50 years reactive oxygen and nitrogen species (RONS) has been one of the most
frequently undertaken study by scientists. In biochemistry of sport, it first emerged mainly through research
works of Davies et al [1] who, by means of EPR spectroscopy, demonstrated generation of RONS in
skeletal muscle and consequent decrease in mitochondrial respiratory capacity.
Subsequent years of research have shown that
the RONS produced during physical exercise come
not only from muscle cells, but also from erythrocytes, endothelial cells of blood vessels and immune
cells, and they originate from reactions catalyzed by
oxidoreductase NADH, oxidase of α-hydroxy acids, lipoxygenase, cyclooxygenase, xanthine oxidase, peroxidase of arachidonic acid, nitric oxide synthase, NADPH
oxidase and autoxidation reactions of molecules such
as thiols, catecholamines and respiratory proteins [2].
During this period, the phenomenon of generation
of reactive oxygen and nitrogen, such as superoxide
anion, nitrogen peroxide, nitric oxide and peroxynitrite
or organic radicals, was always perceived exclusively
in a negative way. Based on studies, which demonstrated a high level of reaction products in the blood
and urine, initiated by RONS, among others isoprostanes, lipid peroxides, conjugated dienes, carbonyl
groups, thymidine and 8-hydroxyguanines, RONS was
attributed to the role of inducers of oxidative damages
and metabolic disorders. The large role of RONS in
aging process and development of such diseases as
cardiovascular disease, diabetes, cancer, arthritis, stroke
and others was emphasized [2,3,4,5].
RONS i antyoksydanty
RONS and antioxidants
W związku z udziałem reaktywnych form tlenu
i azotu w uszkodzeniach komórkowych, w latach 90tych nastąpiło duże zainteresowanie związkami redukującymi RONS i osłabiającymi stres oksydacyjny.
Zidentyfikowano ponad sto cząsteczek pochodzenia
endo- i egzogennego, którym przypisano funkcje antyoksydacyjne. Szczególnie wiele uwagi poświęcono
witaminie C, witaminie E, karotenoidom i koenzymowi Q, głównie ze względu na występujący podczas
wysiłku fizycznego deficyt tych związków i zwiększoną wrażliwość komórek na uszkodzenia oksydacyjne
[6,7,8,9]. Wyniki badań eksperymentalnych z zastosowaniem preparatów antyoksydacyjnych jedno- lub
wieloskładnikowych, podawanych nawet do kilkunastu tygodni, były kontrowersyjne. Z jednej strony obserwowano ograniczenie uwalniania enzymów cytoplazmatycznych (kinaza kreatynowa, dehydrogenaza mleczanowa i aminotransferaza asparaginowa)
oraz osłabienie karbonylacji białek, peroksydacji lipidów błonowych i lipoprotein osocza [10,11,12]. Z drugiej strony stwierdzono nie tylko brak wpływu antyoksydantów na uwalnianie enzymów komórkowych, status antyoksydacyjny i peroksydację lipidów, ale także
na upośledzenie naprawy uszkodzonych tkanek zarówno po wysiłku ekscentrycznym, jak i wytrzymałościowym [13,14,15].
W żadnym przypadku nie zanotowano zmian w równowadze anaboliczno-katabolicznej oraz poprawy
In connection with contribution of reactive oxygen
and nitrogen in cell damages, in the 90's there was
great interest in RONS reducing compounds and
attenuating oxidative stress. Over a hundred endo
and exogenous molecules, which were accredited
with antioxidant functions were identified. Special
attention was paid to vitamin C, vitamin E, carotenoids
and coenzyme Q, mainly due to deficit of these compounds and increased sensitivity of cells to oxidative
damage occurring during physical activity [6,7,8,9].
Results of experimental studies using antioxidant
formulations, single or multi-components, administered
for up to several weeks were inconclusive. On one
hand, there was an observed reduction in the release
of cytoplasmic enzymes such as creatine kinase,
lactate dehydrogenase and aspartate aminotransferase, and weakening of carbonylation of proteins, peroxidation of membrane lipids and plasma lipoproteins
[10,11,12]. On the other hand it was noted that, not
only was there no influence of antioxidants on the
release of cellular enzymes, antioxidant status and
lipid peroxidation, but also on impairment of repair of
damaged tissue after both eccentric and endurance
exercise [13,14,15]. In no case was there any noted
changes in the anabolic- catabolic balance and improvement of endurance or force of muscle contraction, which testified to the lack of ergogenic effectiveness of these antioxidants [12,16].
262
Zembroń-Łacny A. et al., RONS and physical exercise
wytrzymałości lub siły skurczu mięśni, co świadczyło
o braku skuteczności ergogenicznej wymienionych
antyoksydantów [12,16].
Za nieuzasadnionym długotrwałym podawaniem
antyoksydantów witaminowych przemawiał także
fakt, że systematyczna aktywność fizyczna zwiększa
status antyoksydacyjny krwi i mięśni szkieletowych
poprzez indukcję syntezy białek enzymatycznych (tj.
dysmutaza ponadtlenkowa, peroksydaza glutationowa, katalaza) oraz tiolowych peptydów (glutation)
[17]. W wielu badaniach porównawczych wykazano
istotne różnice pomiędzy osobami nietrenującymi
a sportowcami oraz wśród zawodników reprezentujących różne dyscypliny sportowe [18,19,20] (Ryc. 1).
Wykazano także dużą dynamikę zmian w układzie
antyoksydacyjnym w zależności od rodzaju i intensywności powtarzanego wysiłku fizycznego w tzw.
cyklach treningowych [21,22,23].
The fact that regular physical activity increases
antioxidant status of blood and skeletal muscle through
induction of synthesis protein enzymes such as superoxide dismutase, glutathione peroxidase, catalase as
well as thiol peptides such as glutathione, also points
to the unjustifiable long-term administration of antioxidants vitamin [17]. Many comparative studies
have shown significant differences between people
who don’t train and athletes, and between athletes
representing various sports [18,19,20; Fig. 1]. High
rate of changes was also shown in antioxidant system, depending on the type and intensity of exercise
repeated in the so-called. cycles of training [21,22,23].
According to current understanding, excessive or
unjustified use of antioxidants inhibits adaptation of
an athlete to oxidative stress or sports training [37,
38,39], and in some cases may even increase lipid
peroxidation [40]. This does not mean that one should
Ryc. 1. Wpływ aktywności fizycznej na równowagę proantyoksydacyjną. Zmiany pod wpływem jednorazowego wysiłku
obserwowano u niewytrenowanych osób lub zwierząt. W przypadku wysiłku powtarzanego (trening fizyczny) zmiany
odpowiedzi proantyoksydacyjnej porównywano do ludzi i zwierząt niewytrenowanych lub do wartości uzyskanych
przed treningiem [36; modyfikacja własna]
Fig. 1. Effect of physical activity on pro-antioxidant balance. Changes under the influence of single effort was observed
in untrained people or animals. In the case of repeated exercise (physical training), changes in response to pro-antioxidant was compared to changes in people and animals who don’t train or to the values obtained before training [36;
own modification]
263
Zmiany pod wpływem jednorazowego wysiłku obserwowano u niewytrenowanych osób lub zwierząt.
W przypadku wysiłku powtarzanego (trening fizyczny) zmiany odpowiedzi proantyoksydacyjnej porównywano do ludzi i zwierząt niewytrenowanych lub
do wartości uzyskanych przed treningiem [36; modyfikacja własna]
Zgodnie z aktualną wiedzą, nadmierne bądź nieuzasadnione stosowanie antyoksydantów hamuje
adaptację zawodnika do stresu oksydacyjnego oraz
treningu sportowego [37,38,39], a w niektórych przypadkach może nawet nasilić peroksydację lipidów
[40]. Nie oznacza to, że należy zrezygnować z antyoksydantów we wspomaganiu sportowym. Obecnie
antyoksydanty są stosowane w sporcie w konkretnych sytuacjach, tj. w stanie przemęczenia i przetrenowania (ang. overreaching and overtraining), gdzie
jest obserwowany wysoki poziom wskaźników stresu
oksydacyjnego [41,42].
resign from using antioxidants in sport. Currently,
antioxidants are used in sport in specific situations,
i.e., in case of overreaching and overtraining, where
there is an observed high level of oxidative stress
indicators [41,42].
RONS i zjawisko hormezy
RONS and the hormesis phenomenon
W ciągu ostatnich dziesięciu lat nastąpił przełom
w biochemii reaktywnych form tlenu i azotu. W 2000
roku, na łamach Nature, Finkel i Holbrook [43], opierając się na koncepcji zjawiska hormezy, wyrazili pogląd, że najlepszą strategią antyoksydacyjną jest stałe narażanie organizmu na RONS, natomiast hamo-
A breakthrough in the biochemistry of reactive
oxygen and nitrogen was made within the past ten
years. In 2000, in the Nature journal, Finkel and Holbrook [43], relying on the concept of hormesis phenomenon, postulated that the best antioxidant strategy
is constant exposure of the organism to RONS, whe-
Ryc. 2. Schemat odpowiedzi organizmu na generację RONS podczas wysiłku fizycznego [44; modyfikacja własna]
Fig. 2. Diagram of the body's response to the generation of RONS during physical exercise [44; own modification]
264
wanie wytwarzania RONS przez nadmierne stosowanie antyoksydantów uniemożliwia osiągnięcie adaptacji organizmu do stresu oksydacyjnego [37].
Zachowania hormetyczne RONS dotyczą stymulacji funkcji komórek w zakresie niskich stężeń (ang.
intracellular signaling level) i hamowania w obszarze
wysokich stężeń (ang. oxidative damage level) (Ryc.
2). Stałe pobudzanie organizmu do zwiększonej produkcji RONS podczas systematycznych ćwiczeń fizycznych zwiększa oporność komórek na uszkodzenia oksydacyjne. Natomiast wykonanie intensywnego
wysiłku fizycznego, bez wstępnego przygotowania,
może doprowadzić do nadprodukcji RONS, uszkodzenia komórek, spadku siły skurczu mięśni szkieletowych, a nawet przetrenowania [36,41,42,44]. Optymalnym rozwiązaniem jest dobór takich obciążeń
podczas treningu fizycznego, które będą stymulować
systemy obronne i pozwolą uniknąć negatywnych
skutków działania RONS.
reas inhibition of production RONS by excessive use of
antioxidants prevents the organism from achieving
adaptation to oxidative stress [37].
RONS hormetic behaviors apply to stimulation of
the function of the cells at low concentrations, intracellular signaling level, and inhibition at high concentrations, oxidative damage level (Figure 2). Continuous stimulation of the body to produce more RONS
during systematic physical exercises increases the
resistance of cells to oxidative damage. However, going through intensive physical exercise, without preliminary preparation, can lead to overproduction of
RONS, damaged of cells, drop in strength of contraction of skeletal muscles, and even overtraining [36,
41,42,44]. The optimal solution is the selection of such
loads, during physical training, that will stimulate defensive systems and help avoid the negative effects
of RONS.
RONS i sygnalizacja komórkowa
RONS and cell signaling
Reaktywne formy tlenu i azotu są ważnymi przekaźnikami w procesie przetwarzania sygnałów w komórkach. Spośród wielu cząsteczek należących
do RONS, wymagania stawiane cząsteczkom sygnalizacyjnym spełnia nadtlenek wodoru (H2O2) i tlenek
azotu (NO), tzn. są enzymatycznie generowane, enzymatycznie rozkładane i wykazują ukierunkowane
działanie (Tab. 1).
Działanie nadtlenku wodoru jako cząsteczki sygnałowej jest związane z obecnością w komórkach
systemu białek odpowiedzialnych za rejestrowanie
zmian statusu redoks wywołanych generacją H2O2.
Do typowych sensorów stanu redoks środowiska zewnątrz- i wewnątrzkomórkowego należą białka receptorowe i niereceptorowe, posiadając domeny cysteinowe wrażliwe na zmiany poziomu utleniania i redukcji, jak kinazy tyrozynowe, kinazy serynowo-treoninowe i fosfatazy. Cząsteczki te odbierają sygnał
i przekazują go do jądra komórkowego, gdzie dochodzi
do aktywacji czynników transkrypcyjnych (ang. redox signaling). Najlepiej poznanym czynnikiem transkrypcyj-
Reactive oxygen and nitrogen are important relays
in signal processing in the cells. Among the many
RONS molecules, hydrogen peroxide (H2O2) and nitric oxide (NO) meet requirements for signaling molecules, that is, they are enzymatically generated, enzymatically degraded and show targeted activity (Table 1).
The action of hydrogen peroxide, as a signaling
molecule, is associated with the presence in the cells
of system of proteins responsible for recording changes in redox status induced by generation of H2O2.
Typical sensors of the extracellular and intracellular
redox environment include receptor and nonreceptor
proteins having cysteine domains sensitive to changes in oxidation and reduction level, such as tyrosine
kinases, serine-threonine kinase and phosphatase.
These particles pick up the signal and transmit it to
the cell nucleus, where it comes to the activation of
transcription – redox signaling. Best-known transcription factor dependent on H2O2 is factor-κB nuclear
(NF-κB), which is also subject to regulation by nitric
oxide [45,46]. In 2004, Ji et al [47] proposed that ac-
Tab. 1. Charakterystyka nadtlenku wodoru (H2O2) i tlenku azotu (NO)
Tab. 1 Characteristics of hydrogen peroxide (H2O2) and nitric oxide (NO)
265
nym zależnym od H2O2 jest jądrowy czynnik-κB (NF-κB), który podlega także regulacji ze strony tlenku
azotu [45,46]. W 2004 roku Ji i wsp. [47] wysunęli hipotezę, że aktywacja czynnika transkrypcyjnego NF-κB, stymulowana skurczami mięśni szkieletowych, leży u podstaw adaptacji do wysiłku fizycznego.
Ważnymi cząsteczkami warunkującymi przekazanie sygnału H2O2 do jądra komórkowego są drobnocząsteczkowe tiole, do których należą: glutation GSH/
GSSG, tioredoksyna TR (SH) 2/TRS2, kwas α-liponowy DHLA/αLA i ergotioneina ESH/ESSE. Udział
związków tiolowych w sygnalizacji komórkowej opiera się na indukowanych przez H2O2 zmianach stosunku tiol/ditiol oraz reakcjach S-tiolacji i detiolacji. Doskonałym przykładem jest wspomniany wyżej czynnik transkrypcyjny NF-κB, wrażliwy na zmiany tiolowego statusu redoks (ang. thiol redox status). Zwiększenie formy „ditiol” w cytoplazmie, a dokładnie disulfidu glutationu GSSG, aktywuje kinazy IκBα i β (IKKα
i β) przez utworzenie mieszanych disiarczków kinaza-SSG (S-glutationylacja). Zaktywowane kinazy katalizują fosforylację i oddysocjowanie jednostki inhibitorowej I-κB od czynnika transkrypcyjnego NF-κB i tym samym jego aktywację. Utrzymanie niskiego poziomu
GSSG i wysokiego GSH przez układ tioredoksyny
w jądrze komórkowym zapewnia redukcję reszt cysteinowych czynnika NF-κB i jego wiązanie do DNA.
Wzrost oddziaływania NF-κB z DNA obserwuje się
już po godzinie od zakończenia wysiłku fizycznego
[45,47]. Wrażliwość czynnika transkrypcyjnego NFκB na zmiany tiolowego stanu redoks sugeruje, że
stres oksydacyjny jest konieczny do zainicjowania sygnału, natomiast powrót do warunków redukujących
gwarantuje ekspresję genów i pełną odpowiedź metaboliczną komórki.
Tlenek azotu realizuje swoje funkcje sygnalizacyjne dzięki zdolności aktywacji cyklazy guanylanowej,
która katalizuje powstawanie przekaźnika drugiego
rzędu (ang. second messanger), cyklicznego 3”-, 5”guanozynomonofosforanu (cGMP) regulującego aktywność wielu czynników transkrypcyjnych. Innym
mechanizmem oddziaływania NO na ekspresję genów jest S-nitrozylacja grup tiolowych błonowych białek G, uczestniczących w transdukcji sygnałów. Reakcja S-nitrozylacji pełni podobną rolę w sygnalizacji
komórkowej, jak fosforylacja i tiolacja w przypadku
czynników zależnych od zmian stężenia H2O2. Najważniejszymi czynnikami transkrypcyjnymi podlegającymi S-nitrozylacji są: NF-κB (ang. nuclear transcription factor κB, kontroluje około 300 genów), AP-1
(ang. activator protein-1, kontroluje około 80 genów)
i HIF-1 (ang. hypoxia-inducible factor-1, kontroluje
około 100 genów) [46,48].
Tlenek azotu wpływa także na generację H2O2
przez hamowanie aktywności oksydazy cytochromu c
w łańcuchu oddechowym i aktywności katalazy – enzymu odpowiedzialnego za rozkład nadtlenku wodoru. Mechanizm ten zachodzi w warunkach hipoksji,
co może z jednej strony być przyczyną nadprodukcji
H2O2 i zwiększonego uszkodzenia tkanek, ale z drugiej strony może stymulować adaptację do stresu
oksydacyjnego [48]. W sporcie wyczynowym hipoksja jest standardowo stosowana w procesie treningowym (ang. altitude training). Sportowcy celowo wyjeżdżają na wysokość powyżej 2500 m n. p. m. lub korzystają z komór hipoksyjnych i hipoksykatorów, aby
zintensyfikować oddziaływanie bodźców wysiłko-
266
tivation of the transcription NF-κB factor, stimulated
by contractions of skeletal muscle is at the heart of
adaptation to physical exercise.
Important molecules constituting prerequisite for
the transfer of H2O2 signal to the nucleus are small
molecule thiols, which include: glutathione GSH/ GSSG,
thioredoxin TR (SH)2/TRS2, α-lipoic acid, DHLA/ αLA
and ergothioneine ESH/ESSE. The participation of
thiol compounds in cell signaling is based on the
changes of thiol/de-thiol ratio induced by H2O2 as well
as on S-thiolation and de- thiolation reactions. A perfect example is the above-mentioned transcription
factor NF-κB, sensitive thiol redox status. Increasing
the "dethiol" form in the cytoplasm, precisely glutathione disulfide GSSG, activates IκBα and β kinase
(IKKα and β) by forming mixed disulfide kinase-SSG
(S-glutationilation). Activated kinases catalyze the
phosphorylation and dissociation of inhibitory I-κB
unit from the NF-κB transcription factor and thus its
activation. Maintaining of low level of GSSG and high
level of GSH by the thioredoxin system in the cell
nucleus provides a reduction of cysteine residues of
the NF-κB factor and its binding to DNA. Increase
impact of NF-B from DNA is observed after just an
hour from end of physical exercise [45.47]. Sensitivity
of NF-B transcription factor to changes in thiol redox
status suggests that oxidative stress is necessary for
initiation of the signal, while a return to reducing conditions guarantees gene expression and full metabolic response of the cell.
Nitric oxide performs its signaling functions through
ability to activate guanylate cyclase, which catalyzes
the formation of second-order second messenger relay of cyclic 3', 5'-guanosine monophosphate (cGMP)
that regulates the activity of many transcription factors. Another mechanism of interaction of NO on
gene expression is S-nitrosylation of membrane thiol
groups of G proteins involved in signal transduction.
S-nitrosilation reaction plays a similar role in cell
signaling as phosphorylation and thiolation in case of
factors dependent on changes in the concentration of
H2O2. The most important transcription factors subject to the S-nitrosilation are: NF-κB nuclear transcription factor κB, controls about 300 genes, AP-1
activator protein-1, controls about 80 genes and HIF1 hypoxia-inducible factor-1, controls about 100 genes [46,48].
Nitric oxide also affects the generation of H2O2 by
inhibiting activity of cytochrome c oxidase in the respiratory chain and activity of catalase – the enzyme
responsible for the decomposition of hydrogen peroxide. This mechanism occurs under conditions of
hypoxia, which may on the one hand be the cause of
overproduction of H2O2 and increased tissue damage,
but on the other hand may stimulate adaptation to
oxidative stress [48]. In competitive sports hipoxia is
normally used in the training process, altitude training. Athletes deliberately go to high grounds, 2500m
above seal level, or the use hypoxic and hipoxicator
chambers to intensify the impact of effort stimuli on
an athlete’s body. The effect of such action is an increase in endurance and improvement of skeletal
muscle metabolism [49]. It has been found that the
proportion of NO and H2O2 in adaptation to hypoxia
and endurance exercise occurs through increased
expression of PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1α) transcriptional
HIPOKSJA / HYPOXIA
WYSIŁEK FIZYCZNY / PHYSICAL EFFORT
ANGIOGENEZA / ANGIOGENESIS
TRANSPORT GLUKOZY, UTLENIANIE
WĘGLOWODANÓW I KWASÓW
TŁUSZCZOWYCH, BIOGENEZA
MITOCHONDRIÓW, TRANSFORMACJA
WŁÓKIEN MIĘŚNIOWYCH /
GLUCOSE TRANSPORT, OXIDATION
OF CARBOHYDRATES AND FATTY ACIDS,
MITOCHONDRIAL BIOGENESIS, MUSCLE
FIBER TRANSFORMATION
Ryc. 3. Wpływ generacji nadtlenku wodoru (H2O2) i tlenku azotu (NO) w warunkach normoksji i hipoksji na aktywność
koaktywatora transkrypcji receptorów γ aktywowanych przez proliferatory peroksysomów 1α PGC-1α – peroxisome
proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1α; β-AR – β-adrenergic receptor; cAMP – cyclic adenosine monophosphate; AMPK – AMP-activated protein kinase; ERR-α,β,γ – estrogen-related receptor α,β,γ; HIF-1 – hypoxia-inducible factor 1; VEGF – vascular endothelial growth factor; NRF-1,2 – nuclear respiratory factor 1,2; mtTFA – mitochondrial transcription factor; MEF2 – myogenic enhancers factor 2; PPARδ – peroxisome proliferator-activated receptor
δ [48,49,50]
Fig. 3. Effect of generation of hydrogen peroxide (H2O2) and nitric oxide (NO), under normoxia and hypoxia conditions,
on the activity of coactivator of transcriptional γ receptors activated by peroxisomes’ proliferators 1α (PGC-1α –
peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1α); β-AR – β-adrenergic receptor; cAMP – cyclic adenosine monophosphate; AMPK - AMP-activated protein kinase; ERR-α,β,γ - estrogen-related receptor α,β,γ; HIF-1
– hypoxia-inducible factor 1; VEGF – vascular endothelial growth factor; NRF-1,2 – nuclear respiratory factor 1,2;
mtTFA – mitochondrial transcription factor, MEF2 – myogenic enhancers factor 2; PPARδ – peroxisome proliferatoractivated receptor δ [48,49,50]
wych na organizm zawodnika. Efektem takiego postępowania jest wzrost wytrzymałości i poprawa metabolizmu mięśni szkieletowych [49]. Ustalono, że udział
NO i H2O2 w przystosowaniu do hipoksji i wysiłku wytrzymałościowego zachodzi poprzez wzrost ekspresji
koaktywatora transkrypcji PGC-1α (ang. peroxisome
proliferator-activated receptor-gamma coactivator
1α). PGC-1α jest ważnym regulatorem przemian energetycznych, wchodzi w interakcje z kilkuset czynnikami transkrypcyjnymi, indukuje transformację włókien
mięśniowych, biogenezę mitochondriów i angiogenezę, stymuluje przemianę węglowodanów i kwasów
tłuszczowych [48,50], (Ryc. 3).
coactivator. PGC-1α is an important regulator of
energy conversion, it interacts with several hundreds
of transcription factors, induces the transformation of
muscle fibers, mitochondrial biogenesis and angiogenesis, stimulates metabolism of carbohydrates and
fatty acids [48,50; Fig.3].
RONS i regeneracja mięśni szkieletowych
Jednym z wielu efektów fizjologicznych działania
RONS jest różnicowanie komórek macierzystych mięśni szkieletowych, czyli komórek satelitarnych stanowiących potencjał regeneracyjny mięśni. Bodźcem są
uszkodzenia włókien mięśniowych, które prowadzą
do miejscowego stanu zapalnego zapoczątkowanego uwalnianiem czynników chemotaktycznych oddziałujących na komórki immunologiczne rozpoczynające proces naprawy (Ryc. 4).
Aktywowane neutrofile i makrofagi usuwają fragmenty uszkodzonej tkanki mięśniowej, uwalniając ponad sto różnych cząsteczek biorących udział w procesach naprawczych. Do tych cząsteczek należą cytokiny (IL-1β, IL-1ra, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18
i TNFα), czynniki wzrostu (HGF, PDGF, FGF, EGF
IGF-I, TGF, BDNF, LIF, NGF), enzymy (kolagenaza,
RONS and skeletal muscle regeneration
Among the many physiological effects of RONS is
the differentiation of skeletal muscle stem cells, i.e.
satellite cells constituting muscle regenerative potential. Damage to muscle fibers, which lead to local
inflammation initiated by the release of chemotactic
factors affecting the immune cells that begin the
repair process, act as a stimuli (Figure 4).
Activated neutrophils and macrophages remove
fragments of damaged muscle tissue, releasing more
than one hundred different molecules involved in
repair processes. These molecules include cytokines
(IL-1β, IL-1ra, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18 and
TNFα), growth factors (HGF, PDGF, FGF, EGF IGFI, TGF, BDNF, LIF, NGF), enzymes (collagenase, lipases, phosphatases, nucleases, glycosidases, proteases) and reactive oxygen and nitrogen (H2O2, NO).
267
USZKODZENIE MIĘŚNI / MUSCLE LESION
DEGENERACJA / DEGENERATION
nekroza włókien / fiber necrosis
ODPOWIEDŹ ZAPALNA i IMMUNOLOGICZNA /
INFLAMMATORY AND IMMUNE RESPONSE
REGENERACJA / REGENERATION
• proliferacja i migracja komórek satelitarnych,
różnicowanie / proliferation and migration of
satellite cells, differentiation,
• wydłużanie, przyleganie i fuzja mioblastów /
extension, adhesion and fusion of myoblasts,
• uzupełnianie puli komórek satelitarnych /
replenishing of satellite cells pool,
• odbudowa i hipertrofia mięśni /
muscle reconstruction and hypertrophy
Ryc. 4. Udział reaktywnych form tlenu i azotu (H2O2, NO) w odbudowie uszkodzonych mięśni szkieletowych [51; modyfikacja własna]
Fig. 4. Participation of reactive oxygen and nitrogen (H2O2, NO) in the reconstruction of damaged skeletal muscle [51,
own modification]
lipazy, fosfatazy, nukleazy, glikozydazy, proteazy) oraz
reaktywne formy tlenu i azotu (H2O2, NO). Także komórki satelitarne, śródmiąższowe i śródbłonka naczyń
krwionośnych uwalniają wiele z wymienionych cząsteczek biorących udział w procesie odbudowy mięśni,
jak np. IL-6, IL-15, TNFα, NO, BDNF, PDGF-BB, HGF.
Jedne z nich mogą stymulować, inne hamować proliferację komórek satelitarnych i fuzję miobalstów [52].
Kumulacja RONS w uszkodzonych włóknach mięśniowych stymuluje regenerację i hipertrofię mięśni
z powodu indukowanych przez H2O2 i NO zmian statusu redoks i ekspresji genów, także dla niektórych
cytokin i czynników wzrostu, oraz aktywacji proteasomów odpowiedzialnych za degradację uszkodzonych
cząsteczek białka, m.in. aktyny szczególnie wrażliwej
na stres oksydacyjny [36,48,51]. Według Radaka
i wsp. [36] aktywacja proteasomów zwiększa obrót
białka i intensyfikuje efekt anaboliczny wysiłku.
Jednak utrata kontroli nad RONS przez mechanizmy antyoksydacyjne i brak możliwości powrotu do
warunków redukujących może zahamować różnicowanie komórek satelitarnych. W całym procesie dużą
rolę odgrywa białko p66Shc, należące do rodziny
białek adaptorowych Shc uczestniczących w różnorodnych szlakach sygnalizacyjnych. Zaktywowane
białko p66Shc przechodzi do mitochondriów, destabilizuje fosforylację oksydacyjną i dezorganizuje pracę
mitochondriów, co z kolei potęguje stres oksydacyjny
i kieruje komórkę na drogę apoptozy [53]. Zaccagnini i wsp. [54] potwierdzili, że generacja RONS za pośrednictwem białka p66Shc hamuje różnicowanie komórek satelitarnych, natomiast usunięcie tego białka
przyspiesza regenerację mięśni szkieletowych po
uszkodzeniu ischemicznym. Proces aktywacji białka
p66Shc prawdopodobnie można kontrolować poprzez
utrzymywanie w komórce optymalnego tiolowego poziomu redoks. Z analizy struktury p66Shc wynika, że
cząsteczka posiada na końcu N” reszty cysteinowe odpowiedzialne za inicjację apoptozy. Generacja RONS
stymuluje tworzenie mostków disulfidowych pomiędzy
czterema cząsteczkami p66Shc i aktywację tego białka. Natomiast wzrost tiolowego statusu redoks uniemożliwia tetrameryzację p66Shc i hamuje proces apop-
268
Also, satellite cells, interstitial and vascular endothelial cells release many of the molecules involved in
the process of rebuilding the muscles, such as IL-6,
IL-15, TNFα, NO, BDNF, PDGF-BB, HGF. Some of
them can stimulate while others inhibit satellite cells
proliferation and fusion of myoblasts (52).
Accumulation of RONS in the damaged muscle
fibers stimulate regeneration and hypertrophy of
muscle due to changes in redox status and gene expression induced by H2O2 and NO, also for some cytokines and growth factors, and activation of proteasome
responsible for degradation of damaged protein molecules such as actins that are particularly vulnerable
to oxidative stress [36,48,51]. According Radak et al.
[36] activation of proteasome increases protein turnover and enhances the anabolic effect of an effort.
However, loss of control over RONS by the antioxidant mechanisms and inability to return to reducing
conditions may inhibit the differentiation of satellite
cells. P66Shc protein, belonging to the family of Shc
adaptor proteins involved in diverse signaling pathways, plays a particularly significant role in the whole
process. Activated p66Shc protein passes into the
mitochondria, destabilizes oxidative phosphorylation
and disorganizes the work of mitochondria, which in
turn enhances oxidative stress and directs a cell to
the path of apoptosis (53). Zaccagnini et al (54) have
confirmed that generation of RONS via p66Shc protein inhibits the differentiation of satellite cells, whereas deletion of this protein accelerates skeletal muscle regeneration after ischaemic damage. The process of activation of P66Shc protein most probably
could be controlled by maintaining an optimal thiol
redox level in the cell. Analysis of p66Shc structure
show that the molecule has cysteine residues at the
end of N' responsible for the initiation of apoptosis.
Generation of RONS stimulates disulfide bridges between the four molecules of p66Shc and activation of
the protein. However, an increased in thiol redox status prevents tetramerization of p66Shc and inhibits
apoptosis process. Aforementioned thiols, like glutathione and thioredoxin take part in direct regulation of
the activity of this adaptor protein [53].
tozy. W bezpośredniej regulacji aktywności tego białka
adaptorowego biorą udział wspomniane wcześniej tiole, jak glutation i tioredoksyna [53].
Podsumowanie
Conclusions
Zgodnie z obecnym stanem wiedzy, wytwarzanie
RONS pod wpływem wysiłku fizycznego jest odpowiedzią prawidłową, a nawet konieczną do osiagnięcia adaptacji do większych obciążeń fizycznych. W wyniku działania RONS, w ciągu pierwszych 24 godzin
od zakończenia wysiłku w mięśniach szkieletowych
pojawia się kilkaset różnych transkryptów, w tym także
genów kodujących białka antyoksydacyjne oraz białka zaangażowane w transport tlenu, odpowiedź zapalną i immunologiczną, energetykę komórki i hipertrofię mięśni [55]. Hamowanie generacji RONS przez
nadmierne stosowanie antyoksydantów obniża adaptację zawodnika do stresu oksydacyjnego oraz treningu sportowego. Obecnie antyoksydanty (tj. kwas
askorbinowy lub tokoferole) są stosowane w sporcie
w wyjątkowych okolicznych, jak np. przemęczenie lub
przetrenowanie (ang. overreaching and overtraining),
gdzie jest obserwowany wysoki poziom wskaźników
stresu oksydacyjnego. Podawane są także antyoksydanty działające selektywnie, jak kwas α-liponowy,
ergotioneina i kwercetyna, lub prekursory tlenku azotu, jak arginina i cytrulina. Podobny efekt można uzyskać przy zastosowanie uogólnionej hipoksji (ang. altitude training) lub treningu hipoksycznego (ang. intermittent hypoxia training, IHT), które stymulują wytwarzanie tlenku azotu. Należy jednak pamiętać, że
w każdym przypadku konieczne jest monitorowanie
zmian H2O2 i NO, ponieważ efekty działania RONS
zależą od ich stężenia – zjawisko hormezy.
According to current understanding, production of
RONS under the influence of physical activity is
a normal response necessary to adapt great physical
loads in sports. As a result of action of RONS, in the
first 24 hours after completion of exercise, several
hundred different transcripts, including genes encoding antioxidant proteins and proteins involved in oxygen transport, inflammatory and immune response
cell energy and muscle hypertrophy, appear in the
skeletal muscle [55]. Inhibition of generation of RONS
by excessive use of antioxidants reduces an athlete’s
capacity to adapt to oxidative stress and sports
training. Currently, antioxidants such as ascorbic acid
or tocopherols, are used in sport, in exceptional circumstances, such as overreaching and overtraining,
where there is an observed high levels of oxidative
stress indicators. Selectively acting antioxidants such
as α-lipoic acid, ergotioneina and quercetin, or nitric
oxide precursors, such as arginine and citrulline are
also adminsitered. Similar effect may be achieved
with the use of generalized hypoxia, so-called altitude training, or intermittent hypoxia training (IHT),
which stimulate the production of nitric oxide. However, it should be noted that in each case it is necessary to monitor changes in H2O2 and NO, because
the effects of RONS depend on their concentration –
a hormesis phenomenon.
Piśmiennictwo / References
1. Davies KJ, Quintanilha AT, Brooks GA, Packer L. Free radicals and tissue damage produced by exercise. Biochem
Biophys Res Commun 1982; 107: 1198-205.
2. Bartosz G. Druga twarz tlenu. Wydawnictwo Naukowe PWN. Warszawa 2001.
3. Alessio HM, Goldfarb AH, Cao G. Exercise-induced oxidative stress before and after vitamin C supplementation.
Int J Sport Nutr 1997; 7: 1-9.
4. Duthie GG, Robertson JD, Maughan RJ, Morrice PC. Blood antioxidant status and erythrocyte lipid peroxidation
following distance running. Arch Biochem Biophys 1990; 282: 78-83.
5. Gohil K, Vigue C, Stanley WC, Brooks GA, Packer L. Blood glutathione oxidation during human exercise. J Appl
Physiol 1988; 64: 115-119.
6. Gohil K, Packer L, De Lumen B, Brooks GA, Terblanche SE. Vitamin E deficiency and vitamin C supplements:
exercise and mitochondrial oxidation. J Appl Physiol 1986; 60: 1986-1991.
7. Hartmann A, Niess AM, Grünert-Fuchs M, Poch B, Speit G. Vitamin E prevents exercise-induced DNA damage.
Mutat Res 1995; 346: 195-202.
8. Koz M, Erbas D, Bilgihan A, Aricioglu A. Effects of acute exercise on muscle and erythrocyte malondialdehyde, serum myoglobin, and plasma ascorbic acid concentrations. Can J Physiol Pharmacol 1992; 70: 1392-1395.
9. Packer L, Almada AL, Rothfuss LM, Wilson DS. Modulation of tissue vitamin E levels by physical exercise. Ann NY
Acad Sci 1989; 570: 311-321.
10. Antosiewicz J, Popinigis J, Woźniak M, Damiani E, Carloni P, Greci L. Effects of indolinic and quinolinic aminoxyls
on protein and lipid peroxidation of rat liver microsomes. Free Radic Med 1995; 18: 913-917.
11. Rokitzki L, Logemann E, Huber G, Keck E, Keul J. Alpha-tocopherol supplementation in racing cyclists during
extreme endurance training. Int J Sport Nutr 1994; 4: 253-264.
12. Schröder H, Navarro E, Mora J, Galiano D, Tramullas A. Effects of α-tocopherol, β-carotene and ascorbic acid on
oxidative, hormonal and enzymatic exercise stress markers in habitual training activity of professional basketball
players. Eur J Nutr 2001; 40: 178-184.
13. Duarte JA, Carvalho F, Bastos ML, Soares JMC, Appell HJ. Do invading leucocytes contribute to the decrease in
glutathione concentrations indicating oxidative stress in exercised muscle, or are they important its recovery? Eur
J Appl Physiol 1994; 68: 48-53.
14. Knez WL, Jenkins DG, Coombes JS. Oxidative stress in half and full ironman triathletes. Med Sci Sports
Exerc 2007; 39: 283-288.
269
15. Nieman DC, Petres EM, Henson DA, Nevines EI, Thompson MM. Influence of vitamin C supplementation on cytokine changes following an ultramarathon. J Interferon Cytokine Res 2000; 20: 1029-1035.
16. Zembroń-Łacny A, Szyszka K, Sobańska B, Pakula R. Prooxidant – antioxidant equilibrium in blood of rowers; effect of a single dose of vitamin E. J Sports Med Phys Fitness 2006; 46: 257-264.
17. Powers SK, Ji LL, Leeuwenburgh C. Exercise training-induced alterations in skeletal muscle antioxidant capacity:
a brief review. Med Sci Sports Exerc 1999; 31: 987-997.
18. Marzatico F, Pansarasa O, Bertorelli L, Somenzini L, Della Valle G. Blood free radical antioxidant enzymes and lipid peroxides following long-distance and lactacidemic performances in highly trained aerobic and sprint athletes.
J Sports Med Phys Fitness 1997; 37: 235-239.
19. Mena P, Maynar M, Gutierrez JM, Maynar J, Timon J, Campillo JE. Erythrocyte free radical scavenger enzymes
in bicycle professional racers. Adaptation to training. Int J Sports Med 1991; 12: 563-566.
20. Zembroń-Łacny A. Prooxidant – antioxidant equilibrium in the blood athletes. Studies in Physical Culture and Tourism 2000; 7: 93-109.
21. Hübner-Woźniak E, Lutosławska G, Sendecki W, Sitkowski D, Borkowski L. Resting glutathione peroxidase activity in whole blood in response to various modes of training. Biol Sport 1996; 13: 267-272.
22. Karolkiewicz J, Szcześniak Ł. Analiza porównawcza stężenia zredukowanego glutationu (GSH) w krwinkach czerwonych i stężenia produktów peroksydacji lipidów (TBARS) w osoczu krwi u wioślarzy w czterech okresach rocznego cyklu treningowego. Med Sport 2001; 5: 79-89.
23. Poprzęcki S, Kłapcińska B, Sadowska-Krępa E. Activity of antioxidant enzymes in blood of hurdlers following exercise. Biol Sport 1997; 14: 283-289.
24. Radak Z, Taylor AW, Ohno H, Goto S. Adaptation to exercise-induced oxidative stress: from muscle to brain. Exerc
Immunol Rev 2001; 7: 90-107.
25. Jammes Y, Steinberg JG, Bregeon F, Delliaux S. The oxidative stress in response to routine incremental cycling
exercise in healthy sedentary subjects. Respir Physiol Neurobiol 2004; 144: 81-90.
26. Lee J, Goldfarb Ah, Rescino MH, Hegde S, Patric S, Apperson K. Eccentric exercise effect on blood oxidative-stress markers and delayed onset of muscle soreness. Med Sci Sports Exerc 2002; 34: 443-448.
27. Radak Z, Apor P, Pucsok J et al. Marathon running alters the DNA base excision repair in human skeletal muscle. Life Sci 2003; 72: 1627-1633.
28. Radak Z, Pucsok J, Mecseki S, Csont T, Ferdinandy P. Muscle soreness-induced reduction in force generation in
accompanied by increased nitric oxide contetnt and DNA damage in human skeletal muscle. Free Radic Biol
Med 1999; 26: 1059-1063.
29. Radak Z, Chung HY, Naito H, Takahashi R, Jung KJ, Kim HJ, Goto S. Age-associated increase in oxidative stress
and nuclear factor kappaB activation are attenuated in rat liver by regular exercise. FASEB J 2004; 18: 749-750.
30. Alessio HM, Goldfarb AH. Lipid peroxidation and scavenger enzymes during exercise: adaptive response to training. J Appl Physiol 1988; 64: 1333-1336.
31. Child RB, Wilkinson DM, Fallowfield JL. Effects of a training taper on tissue damage indices, serum antioxidant capacity and half-marathon running performance. Int J Sports Med 2000; 21: 325-331.
32. Radak Z, Sasvari M, Nyakas C, Pucsok J, Nakamoto H, Goto S. Exercise preconditioning against hydrogen peroxide induced oxidative damage in proteins of rat myocardium. Arch Biochem Biophys 2000; 376: 248-251.
33. Radak Z, Naito H, Kaneko T et al. Exercise training decreases DNA damage and increases DNA repair and resistance against oxidative stress of proteins in aged rat skeletal muscle. Pflugers Arch 2002; 445: 273-278.
34. Zembroń-Łacny A, Szyszka K, Hübner-Woźniak E. The prooxidant-antioxidant balance in the blood of middle – distance runners. Biol Sport 1999; 16: 51-58.
35. Jenkins RR, Friedland R, Howald H. The relationship of oxygen uptake to superoxide dismutase and catalase activity in human skeletal muscle. Int J Sports Med 1984; 5: 11-14.
36. Radak Z, Chung HY, Goto S. Systemic adaptation to oxidative challenge induced by regular exercise. Free Rad
Biol Med 2008; 44: 153-159.
37. Gomez-Cabreara MC, Borras C, Pallardo FV, Sastre J, Ji LL, Vina J. Decreasing xanthine oxidase-mediated oxidative stress prevents useful cellular adaptations to exercise in rats. J Physiol 2005; 567: 113-120.
38. Teixeira VH, Valente HF, Casal SI, Marques AF, Moreira PA. Antioxidants do not prevent postexercise peroxidation
and may delay muscle recovery. Med Sci Sports Exerc 2009; 41: 1752-1760.
39. Strobel NA, Peake JM, Matsumoto A, Marsh SA, Coombes JS, Wadley GD. Antioxidant supplementation reduces
skeletal muscle mitochondrial biogenesis. Med Sci Exerc 2011; 43: 1017-1024.
40. Lamprecht M, Hofmann P, Greilberger JF, Schwaberger G. Increased lipid peroxidation in trained men after 2 weeks
of antioxidant supplementation. Int J Sport Nutr Exerc Metab 2009; 19: 385-399.
41. Margonis K, Fatouros IG, Jamurtas AZ et al. Oxidative stress biomarkers responses to physical overtraining: implications for diagnosis. Free Radic Biol Med 2007; 43: 901-910.
42. Tanskaknen MM, Uusitalo AL, Kinnunen H, Häkkinen K, Kyröläinen H, Atalay M. Association of military training with
oxidative stress and overreaching. Med Sci Sports Exerc 2011; 43: 1552-1560.
43. Finkel T, Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the biology of ageing. Nature 2000; 408: 239-246.
44. Powers SK, Jackson MJ. Exercise-induced oxidative stress: cellular mechanisms and impact on muscle force production. Physiol Rev 2008; 88: 1243-1276.
45. Ji LL, Gomez-Cabrera MC, Steinhafel N, Vina J. Acute exercise activites nu clear factor NF-B signaling pathway
in rat skeletal muscle. FASEB J 2004; 18: 1499-1506.
46. Lima-Cabello E, Cuevas MJ, Garatachea N, Baldini M, Almar M, González-Gallego J. Eccentric exercise induces
nitric oxide synthase expression through nuclear factor-kappaB modulation in rat skeletal muscle. J Appl Physiol 2010; 108: 575-583.
270
47. Allen RG, Tresini M. Oxidative stress and gene regulation. Free Rad Biol Med 2000; 28: 463-499.
48. Olesen J, Kiilerich K, Pilegaard H. PGC-1α-mediated adaptations in skeletal muscle. Pflugers Arch Eur J Physiol 2010; 460: 153-162.
49. Hoppeler H, Vogt M. Muscle tissue adaptations to hypoxia. J Exp Biol 2001; 204: 3133-3139.
50. Lira VA, Brown DL, Lira AK, Kavazis AN, Soltow QA, Zeanah EH, Criswell DS. Nitric oxide and AMPK cooperatively regulate PGC-1 in skeletal muscle cells. J Physiol 2010; 588: 3551-3566.
51. Filippin LI, Moreira AJ, Marroni NP, Xavier RM. Nitric oxide and repair of skeletal muscle injury. Nitric Oxide 2009;
21: 157-163.
52. Peake J, Nosaka K, Suzuki K. Characterization of inflammatory responses to eccentric exercise in humans. Exerc
Immunol Rev 2005; 11: 64-85.
53. Gertz M, Fischer F, Wolters D, Steegborn C. Activation of the lifespan regulator p66Shc through reversible disulfide bond formation. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 5705-5709.
54. Zaccagnini G, Martelli F, Magenta A et al. P66ShcA and Oxidative stress modulate myogenic differenattion and
skeletal muscle regeneration after hind limb ischemia. J Biol Chem 2007; 282: 31453-31459.
55. Flück M. Functional, structural and molecular plasticity of mammalian skeletal muscle in response to exercise stimulation. J Exp Biol 2006; 209: 2239-2248.
271

111 Zembron_Layout 1

Transkrypt

Podobne dokumenty

czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna