pobierz

Acta Haematologica Polonica 2008, 39, Nr 4, str. 743–754
PRACA POGLĄDOWA – Review Article
JOANNA GÓRA-TYBOR
Farmakoterapia chorych na przewlekłą białaczkę szpikową
oporną na imatinib
Pharmacotherapy of patients with chronic myeloid leukemia
refractory to imatinib
Z Katedry i Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. med. Tadeusz Robak
STRESZCZENIE
Przewlekła białaczka szpikowa (PBS) charakteryzuje się obecnością chromosomu Philadelphia
(Ph), który powstaje w wyniku wzajemnej translokacji długich ramion chromosomu 9 i 22
(9q+;22q-). Następstwem tego jest powstanie patologicznego genu BCR-ABL, który koduje
białko p210, wykazujące nieprawidłową, zwiększoną aktywność kinazy tyrozynowej (TK).
Przyjmuje się, Ŝe właśnie ekspresja kinazy BCR-ABL jest podstawowym czynnikiem transformacji nowotworowej w PBS. Znajomość tego mechanizmu doprowadziła do syntezy cząsteczek
hamujących kinazę BCR-ABL poprzez wiązanie kompetycyjne w stosunku do ATP.
Pierwszym inhibitorem TK (TKI) wprowadzonym do praktyki klinicznej w 1998 roku był imatinib. Ze względu na duŜą skuteczność i dobrą tolerancję stał się on obecnie „złotym standardem” leczenia chorych na PBS. Doświadczenia kliniczne wskazują, Ŝe chociaŜ większość pacjentów z PBS leczonych imatinibem osiąga trwałą odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną,
u około 20–25% wytwarza się oporność na lek, często związana z pojawieniem się klonów wykazujących ekspresję zmutowanych form BCR-ABL.
Poznanie głównego mechanizmu oporności na imatinib oraz chęć jego przezwycięŜenia doprowadziły do powstania nowej generacji inhibitorów kinaz tyrozynowych, Do najlepiej poznanych
i najszerzej stosowanych naleŜą dastinib i nilotinib. Inne, dające obiecujące efekty w badaniach
klinicznych to bosutinib i INNO-406. Cząsteczki te wykazuja aktywność w stosunku do większości mutacji BCR-ABL opornych na imatinib, z wyjątkiem mutacji T315I.
Poza TKI, obiecującą grupą leków są inhibitory kinaz serynow-treoninowych z rodziny Aurora.
Pierwsze badania kliniczne z zastosowaniem naleŜącej do tej grupy cząsteczki MK0457 wskazują na jej aktywność u chorych na PBS mających mutacje T315I.
W chwili obecnej w fazie badań klinicznych znajdują się liczne cząsteczki o róŜnym mechanizmie działania. Być moŜe w przyszłości standardem stanie się stosowanie kombinacji lekowych,
co pozwoli na zahamowanie powstawania klonów opornych na stosowane leki.
SŁOWA KLUCZOWE: Przewlekła białaczka szpikowa – Inhibitory kinazy tyrozynowej – Imatinib
– Nilotinib – Dasatinib – Bosutinib
SUMMARY
Chronic myeloid leukemia (CML) is characterized by the presence of the Philadelphia (Ph)
chromosome, which results from a reciprocal translocation between the long arms of chromo-
744 J. GÓRA-TYBOR
somes 9 and 22 t(9;22)(q34;q11). This translocation creates two new genes, BCR-ABL on the
22q- (Ph chromosome) and the reciprocal ABL-BCR on 9q-. The BCR-ABL gene encodes a
210-kD protein with deregulated tyrosine kinase (TK) activity, which is crucial for malignant
transformation in CML. The recognition of this gene and corresponding protein led to synthesis
of the small-molecule drugs designed to interfere with BCR-ABL tyrosine kinase activation, by
competitive binding at the ATP-binding site.
The first tyrosine kinase inhibitor (TKI), introduced into clinical practice in 1998, was imatinib
mesylate. In chronic phase CML imatinib became the first choice drug, because of its high efficacy, low toxicity and ability to maintain durable hematological and cytogenetic responses.
However, approximately 20–25% of patients initially treated with imatinib, will need alternative
therapy, because of unsatisfactory therapeutic results due to drug resistance, which is often
caused by appearance of clones expressing mutant forms of BCR-ABL.
The availability of second-generation TKIs has provided a new therapeutic option for patient
with imatinib resistance. Among them dasatinib and nilotinib are the best known. Others are bosutinib and Inno 406, active in most clinically relevant BCR-ABL mutations, except highly resistant T315I.
The promising new group of molecules are inhibitors of aurora family of serine-treonine kinases.
One of these molecules, MK0457 has entered the clinical trials and initial reports indicate that
this compound could be active in disease associated with T315I mutation.
Overall, many of new agents, with different mode of action, are in clinical development for
CML. The best therapeutic option in future could be a combination therapy.
KEY WORDS: Chronic myeloid leukemia – Tyrosine kinase inhibitors – Imatinib – Nilotinib –
Dasatinib – Bosutinib
Przewlekła białaczka szpikowa (PBS) jest chorobą nowotworową, w przypadku
której po raz pierwszy udowodniono związek z obecnością mutacji genetycznej. U ponad 90% chorych na PBS stwierdza się swoiste zaburzenie chromosomalne w postaci
translokacji fragmentu długiego ramienia jednego z chromosomów 22 pary na długie
ramię chromosomu pary 9 (t/9q+;22q-) (1, 2). W następstwie przemieszczenia powstaje
krótki chromosom 22, tzw. chromosom Philadelphia (Ph) oraz wydłuŜony chromosom
9. Efektem translokacji jest przeniesienie onkogenu ABL (umiejscowionego na chromosomie 9) w ściśle określone miejsce złamań (breakpoint cluster region-BCR) na
chromosomie 22 i powstanie fuzyjnego genu BCR-ABL, Gen ten koduje białko wykazujące nieprawidłową, zwiększoną aktywność receptorowej kinazy tyrozynowej (TK)
(3, 4). UwaŜa się, Ŝe ekspresja TK BCR-ABL jest podstawowym czynnikiem transformacji nowotworowej w PBS. Mechanizm tej transformacji nie jest w pełni poznany.
Stwierdzono, Ŝe BCR-ABL uczestniczy w licznych szlakach transmisji sygnałów w
komórce. Dimeryzacja cząsteczki białka BCR-ABL (podstawowa dla jego aktywacji)
prowadzi do krzyŜowej fosforylacji reszt tyrozynowych, co umoŜliwia przyłączenie
wielu enzymów i cząsteczek adaptorowych, a w następstwie aktywację dróg przekazywania sygnału. Wykazano, Ŝe w kompleksie z białkami adaptorowymi, takimi jak
Grb-2, SHC, SOS i CRKL aktywuje protoonkogeny z rodziny ras. Stwierdzono równieŜ, Ŝe BCR-ABL ma zdolność zwiększania ekspresji niektórych czynników transkrypcyjnych, m.in. c-myc, STAT i c-Jun, a takŜe zaburza funkcję integryn, powodując
upośledzenie przylegania białaczkowych krwiotwórczych komórek prekursorowych do
elementów podścieliska i w następstwie ich „ucieczkę” od fizjologicznej regulacji (5–
Farmakoterapia chorych na PBS
745
7). BCR-ABL hamuje równieŜ proces apoptozy komórek krwiotwórczych prowadząc
do ich patologicznej kumulacji.
Główna rola TK BCR-ABL w transformacji białaczkowej, powoduje, Ŝe zahamowanie aktywności tego enzymu jest atrakcyjnym celem terapii u chorych na PBS. Leki,
które mają zdolność hamowania kinazy BCR-ABL naleŜą do nowej grupy leków przeciwnowotworowych, tzw. inhibitorów przewodzenia sygnału (STI – signal tranduction
inhibitors). Pierwszym inhibitorem TK (TKI) wprowadzonym do praktyki klinicznej
w 1998 roku był imatinib. Ze względu na duŜą skuteczność i dobrą tolerancję stał się
on obecnie „złotym standardem” leczenia chorych na PBS. Doświadczenia kliniczne
wskazują, Ŝe chociaŜ większość chorych z PBS leczonych imatinibem osiąga trwałą
odpowiedź hematologiczną i cytogenetyczną, u około 20–25% wytwarza się oporność
na lek, uniemoŜliwiajaca dalszą skuteczną terapię.
Oporność na imatinib
Występujący u około 3% pacjentów brak odpowiedzi na leczenie imatinibem wiąŜe
sie z pierwotną opornością na lek. O opornosci nabytej (wtórnej), obserwowanej u około 20% pacjentów w fazie przewlekłej PBS świadczy utrata uzyskanej wcześniej odpowiedzi. Oporność na imatinib obserwuje się znacznie częściej u chorych w zaawansowanyh stadiach PBS, zwłaszcza w okresie kryzy blastycznej (70% chorych opornych) (8–11).
Najczęstszą przyczyną oporności (35–45%) jest występowanie mutacji punktowych w obrębie genu BCR-ABL. Dotychczas zidentyfikowano ponad 50 róŜnych mutacji mających związek z kliniczną opornością na imatinib. Mogą one prowadzić do
trwałej zmiany konformacji kinazy w jej formę aktywną, nie rozpoznawaną przez lek
lub dotyczyć aminokwasów bezpośrednio uczestniczących w tworzeniu wiązań z imatinibem (12–14). Stosunkowo często występująca (10–15%) i powodująca całkowitą
oporność na wszystkie stosowane obecnie TKI mutacja T315I jest spowodowana zamianą treoniny na izoleucynę. Treonina w pozycji 315 tworzy z imatinibem wodorowe
wiązanie stabilizujące kompleks enzym-lek. Zastąpienie treoniny pozbawioną polarnego rodnika izoleucyną uniemozliwia powstanie tego wiązania i w konsekwencji bardzo
zmniejsza siłę działania leku (9, 10, 15–17).
Inne istotne mechanizmy opornosci na imatinib to amplifikacja genów w obrębie
BCR-ABL, ewolucja klonalna polegająca na pojawieniu się zmian genetycznych prowadzących do uaktywnienia nowych dróg przewodzenia sygnału, obecność populacji
komórek pnia niewraŜliwych na lek, pojawienie sie mechanizmów prowadzących do
redukcji wewnątrzkomórkowej koncentracji imatinibu (wiązanie leku przez kwaśną
alfa-1-glikoproteinę, zmniejszenie ekspresji hOCT1 – human organic cation transporter, zwiększenie ekspresji MDR1 odpowiedzialnego za aktywny wyrzut leku z komórek) (12, 13, 18–23).
Ustalenie przyczyny oporności na imatinib ma istotne znaczenie dla dalszej terapii.
Podczas gdy niektóre mutacje (np. T315I) powodują całkowitą oporność na imatinib,
inne indukują powstanie tylko oporności częściowej, którą moŜna znieść podwyŜszając
746 J. GÓRA-TYBOR
dawkę leku. Tabela 1 przedstawia wraŜliwość 15 najczęściej spotykanych mutacji
BCR-ABL na imatinib, dasatinib i nilotinib. Podobnie przy stwierdzeniu amplifikacji
genu BCR-ABL skuteczne moŜe okazać sie zwiększenie dawki imatinibu. NaleŜy
równieŜ zwracać uwagę na systematyczność przyjmowania imatinibu przez pacjenta
oraz interakcje z lekami, które mogą mieć wpływ na poziom TKI w osoczu i komórkach. W tych sytuacjach przydatny moŜe okazać się pomiar stęŜenia imatinibu w osoczu.
Tabela 1. Charakterystyka najczęstszych mutacji domeny BCR-ABL
(zmodyfikowano na podstawie ref 32)
Table 1. Characteristics of most frequent BCR-ABL-kinase domain mutations
(modified from ref 32)
Mutacja
T315I
Y253F
Y253H
E255K
M351T
G250E
F359V
H396P
H396R
M244V
F317L
Region kinazy
Miejsce wiązania imatinibu
Miejsce wiązania ATP
Miejsce wiązania ATP
Miejsce wiązania ATP
Domena katalityczna
Miejsce wiązania ATP
Domena katalityczna
Pętla aktywacji
Pętla aktywacji
Nie specyficzne
Nie specyficzne
IC50
Imatinib
>5 000
4 300
>5 000
>5 000
440
1 650
900
2 000
1 400
220
800
IC50
Nilotinib
IC50
Dasatinib
>5 000
28
400
59
12
36
170
9
28
19
29
>10000
0.4
1.8
0.2
0.1
0.3
0.5
0.5
0.8
0.8
0.9
IC50 for wild type Abl kinase: imatinib 280 nmol/L, nilotinib 15 nmol/L, dasatinib 0.6 nmol/L
Nowe inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL
RóŜnorodność mechanizmów oporności na imatinib stwarza moŜliwości rozwoju
nowych strategii terapeutycznych, które pozwoliłyby zapobiegać wytworzeniu lub
przezwycięŜać istniejącą juŜ oporność u chorych z PBS. WaŜne miejsce w terapii zajmują czasteczki naleŜące do nowej generacji inhibitorów BCR-ABL: Nilotinib
(AMN107, Tasigna, Novartis) oraz Dasatinib (BMS 354825, Sprycel, Bristol-Myers
Squibb). Inhibitory te charakteryzują się większą siłą działania w porównaniu z imatinibem oraz duŜą aktywnością w stosunku do wielu zmutowanych domen kinazy BCRABL.
Nilotinib
Nilotinib jest aminopirymidyną, będącą strukturalną pochodną imatinibu. Podobnie
jak imatinib przyłącza się do nieaktywnej konformacji kinazy BCR-ABL, w miejscu
wiązania ATP. Analizy wykazały jednak, Ŝe związek ten nie powoduje przyłączenia
wodoru do grupy węglowej reszty aminokwasowej (360/361), ale uczestniczy w lipo-
Farmakoterapia chorych na PBS
747
filnej interakcji z tym miejscem, co wymaga mniej dokładnego dopasowania przestrzennego (24). Mutacje w obrębie BCR-ABL, które zmieniają kształt miejsca przyłączenia mają więc mniejszy wpływ na wiązanie nilotinibu w porównaniu z imatinibem .
Badania in vitro wykazały, Ŝe nilotinib ma większą selektywność i około 30 razy
silniejsze działanie hamujące kinazę BCR-ABL od imatinibu (10, 25). W mniejszym
stopniu hamuje kinazę PDGFR i c-kit, nie wpływa na rodzinę kinaz SRC. Badania
Manley’a i wsp., prowadzone na liniach komórkowych wykazały skuteczność nilotinibu w większości mutacji punktowych BCR-ABL (wyjątkiem jest mutacja T315I) (24,
26).
W badaniu klinicznym I fazy nilotinib stosowano u 119 pacjentów opornych na terapię imatinibem, pozostających w fazie przewlekłej, akceleracji i kryzie blastycznej
PBS (27). Spośród 17 chorych w fazie przewlekłej u 93% obserwowano całkowitą
remisję hematologiczną (CHR) i u 35% całkowitą remisję cytogenetyczną (CCyR).
46% pacjentów w fazie akceleracji osiagnęło CHR i 20% większą remisję cytogenetyczną (MCyR). W grupie chorych w kryzie blastycznej mieloidalnej CHR osiągnęło
42% pacjentów z transformacją mieloidalną i 33% z limfoidalną. Sposród chorych
z mutacjami w obrębie domeny BCR-ABL u większości obserwowano odpowiedź na
leczenie. Wyjątek stanowili chorzy z mutacją T315I, u których stwierdzono oporność
na działanie leku.
Badania II fazy potwierdziły aktywność nilotinibu we wszystkich fazach PBS u pacjentów opornych na imatinib (29–30). NaleŜy podkreślić, Ŝe w okresie kryzy blastycznej, odpowiedzi na nilotinib były krótkotrwałe. Szczegóły dotyczące badań II fazy
przedstawiono w Tabeli 2.
Tabela 2. Odpowiedź na terapię nilotinibem w badaniach II fazy obejmujących pacjentów z PBS
opornych lub nietolerujacych imatinibu
Table 2. Response to nilotinib in phase II studies in CML patients resistant or intolerant to imatinib
Faza PBS
Przewlekła
Akceleracji
Kryzy blastycznej
Liczba pacjentów (n)
280
119
96
CHR (%)
74
26
13
CCyR
31
16
No data
Ref
[28]
[29]
[30]
CHR – całkowita odpowiedź hematologiczna, CCyR – całkowita odpowiedź cytogenetyczna
Wstępne badania dotyczące zastosowania nilotinibu jako leku I linii u chorych
w fazie przewlekłej PBS wykazały większy odsetek odpowiedzi cytogenetycznych
w porównaniu z imatinibem (31).
Nilotinib jest lekiem dobrze tolerowanym, najczęstsze objawy niepoŜądane to małopłytkowość i granulocytopenia, w stopniu 3 i 4 obserwowane u około 20% pacjentów
(29–30). Inne objawy uboczne to wysypka, świąd skóry, podwyŜszony poziom bilirubiny. Ze względu na moŜliwość wydłuŜenia odcinka QT wskazane jest unikanie innych
leków wydłuŜających QT i uwaŜne monitorownie czynności serca.
748 J. GÓRA-TYBOR
Dasatinib
Pod względem chemicznym dasatinib (BMS-354825, Sprycel, Brstol-Myers Squibb) jest tiazolekarboksyamidem (N-(2-chloro-6-metyhulphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-yl]-2-methyl-4-pyrimidin-4-ylamino]thiazole-5-carboxamide).
Dasatinib jest inhibitorem kinaz SRC/ABL, 325 razy silniejszym od imatinibu
w stosunku do kinazy BCR-ABL (32). Wykazano, Ŝe dasatinib ma zdolność przyłączania się zarówno do aktywnej, jak i nieaktywnej konformacji ABL, podczas gdy imatinib przyłącza się tylko w tak zwanym centrum nieaktywnym (33–35). Przypuszcza
się, Ŝe właśnie ta róŜnica w sposobie łączenia moŜe być odpowiedzialna za zwiększenie siły działania leku. Dasatinib jest aktywny w stosunku do większości mutacji domeny BCR-ABL (z wyjątkiem mutacji T315I) (32,35,36). Lek jest silnym inhibitorem
rodziny kinaz SRC (Fyn, Lck, Src, Yes) oraz kinaz c-KIT, PDGFR i EPHA2, HER1
i p38MAP (37).
Badania I fazy objęły 84 pacjentów z PBS, opornych lub nietolerujących imatinibu
(38). Sposród pacjentów w fazie przewlekłej u 92% obserwowano CHR i u 45%
MCyR. W grupie chorych w fazie akceleracji 45% osiagnęło CHR i 27% MCyR. Podobne wyniki stwierdzono wśród pacjentów w kryzie blastycznej ale obserwowane
odpowiedzi były krótkotrwałe. Sposród chorych z mutacjami w obrębie domeny BCRABL u większości obserwowano odpowiedź na leczenie. Wyjątek stanowili chorzy
z mutacją T315I, u których stwierdzono oporność na działanie leku.
Badania II fazy (badania START) potwierdziły aktywność nilotinibu we wszystkich fazach PBS u pacjentów opornych na imatinib (39–41). Szczegóły dotyczące badań II fazy przedstawiono w Tabeli 3.
Tabela 3. Odpowiedź na terapię dasatinibem w badaniach II fazy obejmujących pacjentów z PBS opornych lub nietolerujacych imatinibu
Table 3. Response to dasatinib in phase II studies in CML patients resistant or intolerant to imatinib
Faza PBS
Przewlekła
Akceleracji
Kryza blastyczna
Mielo/limfoidalna
Liczba pacjentów (n)
387
107
74/42
CHR (%)
91
39
26/26
CCyR (%)
49
24
27/42
Nazwa badania [Ref]
START-C [39]
START-A [40]
START-B
/START-L [41]
CHR – całkowita odpowiedź hematologiczna, CCyR – całkowita odpowiedź cytogenetyczna.
Na szczególną uwagę zasługują wyniki badania START-R, w którym porównywano skuteczność dasatinibu (70 mg 2× na dobę) i imatinibu (400 mg 2× na dobę) w grupie chorych na PBS opornych na imatinib stosowany w dawce 400 mg na dobę (420.
Badanie wykazało większą skuteczność dasatinibu pod względem uzyskanych CHR
(93% vs 82%), MCyR (52% vs 33%) i CCyR (40% vs 16%).
Najczęstszym objawem niepoŜądanym dasatinibu jest mielosupresja (39–41).
U pacjentów w fazie przewlekłej PBS neutropenię i małopłytkowość 3–4 stopnia obserwowano u ponad 40% chorych. Spośród nie-hematologicznych objawów niepoŜą-
Farmakoterapia chorych na PBS
749
danych do najczęstszych naleŜą nudności, wysypki, ból głowy, biegunka, zmęczenie.
U 23% pacjentów objętych badaniami II fazy obserwowano płyn w jamach opłucnowych (4% – 3–4 stopnia). Badania Hochhausa i wsp wykazały, Ŝe dasatinib stosowany
w niŜszej niŜ dotychczas rekomendowana dawce (100 mg 1× dzienneie vs 70 mg 2×
dziennie) wykazuje podobną skuteczność działania, a obserwowana częstość cytopenii
i obecności płynu w jamach opłucnowych ulega istotnemu zmniejszeniu (43). Z tego
względu obecnie zalecana dawka wynosi 100 mg na dobę.
Bosutinib
Bosutinib (SKI-606, Wyeth), (7-alkoxy-4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]3-quinolinecarbonitrile, jest silnym inhibitorem kinaz Abl/Src, aktywnym w stosunku
do większości mutacji BCR-ABL (z wyjątkiem T315I) (44, 45). Wstępne wyniki badań klinicznych wskazują na znaczną skuteczność i dobrą tolerancje leku u pacjentów
z PBS (46).
INNO-406
INNO-406 (NS-187, CNS-9 Nippon Shinyaku) jest inhibitorem kinazy BCR-ABL
i kinazy Lyn (47). W porównaniu z imatinibem wykazuje większą aktywność w stosunku do kinazy BCR-ABL oraz lepszą penetrację do płynu mózgowo-rdzeniowego
(47, 48). Czasteczka znajduje się w trakcie badań klinicznych I fazy (49).
ON-012380
ON-012380 (Onconova Therapeutics) jest niekompetycyjnym w stosunku do ATP
inhibitorem kinazy Abl. Wykazano, Ŝe związek ten przyłącza się do cząsteczki enzymu
w miejscu substratu, hamuje kinazę Abl 10× silniej od imatinibu i w badaniach przedklinicznych wykazuje aktywność w stosunku do mutacji T315I (50).
Inhibitory kinaz rodziny Aurora
Kinazy serynowo-treoninowe z rodziny Aurora są zaangaŜowane w procezy związane z podziałami mitotycznymi komórek. Wykazano, ze ich zwiększona ekspresja
w komórkach nowotworowych wiąŜe się z amplifikacją genów, niestabilnością genetyczną i niskim zróznicowaniem histologicznym komórek (51–53). Pierwszym związkiem naleŜącym do inhibitorów kinaz Aurora, który osiagnął etap badań klinicznych,
jest MK-0457 (VX-680, Vertex Pharmaceuticals). Wykazano, ze MK-0457 hamuje
równieŜ kinazy FLT3 i Abl. Ponadto stwierdzono, ze związek ten wykazuje aktywność
w stosunku do mutacji T315I opornej na działanie wszystkich dotychczas stosownych
inhibitorów Abl. Wstępne badania kliniczne potwierdziły skuteczność leku u chorych
z PBS i obecnością mutacji T315I (54–56).
750 J. GÓRA-TYBOR
INNE LEKI
Strategie leczenia PBS obejmują równieŜ zahamowanie szlaków sygnałowych aktywowanych przez kinazę BCR-ABL. Do takich szlaków naleŜą między innymi kinazy
zaleŜne od białka Ras. Wykazano, Ŝe inhibitory transferazy farnezylu (Tipifarnib,
R115777, Zarnestra, Janssen i Lonafarnib, SCH66336, Sarasar, Schering Plough), enzymu odpowiedzialnego za modyfikację potranslacyjną i aktywację Ras, działają synergistycznie z imatinibem w stosunku do komórek BCR-ABL dodatnich. Obserwacje
te potwierdzają pierwsze badania kliniczne z zastosowaniem obu leków (57, 58). Innym białkiem sygnałowym aktywowanym przez kinazę BCR-ABL jest kinaza fosfatydyloinozytolu (PI3K). Do jej inhibitorów naleŜą wortmanina i LY294002 (59). Alternatywnym rozwiązaniem jest synteza inhibitorów białek będących substratami kinazy
PI3. Do tej grupy naleŜy rapamycyna – inhibitor kinazy mTOR, będąca w fazie badań
klinicznych (60).
Inne leki wykazujące aktywność u chorych z PBS to inhibitory proteasomu (bortezomib), inhibitory metylacji DNA (decytabina) oraz alkaloid hamujacy syntezę białek
– homoharringtonina (61–64).
PODSUMOWANIE
Wprowadzenie do terapii PBS inhibitorów kinazy tyrozynowej całkowicie zmieniło podejście do leczenia tej choroby. W świetle aktualnych danych imatinib jest dobrze
tolerowanym i skutecznym lekiem stosowanym w pierwszej linii terapii PBS. Niestety
u około 20% pacjentów rozwija się oporność na lek. Przy wyborze nowej terapii bardzo istotne znaczenie ma ustalenie przyczyny oporności. Niektóre mutacje (np T315I)
powodują całkowitą oporność na imatinib, a takŜe TKI nowej generacji takie jak nilotinib, dasatinib i bosutonib. W takim przypadku konieczne jest rozwaŜenie wskazań do
allogenicznego przeszczepienia szpiku kostnego lub zastosowanie (w ramach prób
klinicznych leku aktywnego w stosunku do mutacji). Inne mutacje indukują tylko
oporność częściową, którą moŜna znieść podwyŜszając dawkę imatinibu lub wykazują
wraŜliwość na działanie nowych TKI. Podobnie przy stwierdzeniu amplifikacji genu
BCR-ABL skuteczne moŜe okazać sie zwiększenie dawki imatinibu. NaleŜy równieŜ
zwracać uwagę na systematyczność przyjmowania imatinibu przez pacjenta oraz interakcje z lekami, które mogą mieć wpływ na poziom TKI w osoczu i komórkach.
PIŚMIENNICTWO
1. Nowell PC, Hungerford DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia.
Science 1960; 132: 1497.
2. Rowley JD. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia
identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 1973; 243: 290-293.
Farmakoterapia chorych na PBS
751
3. Davis R, Konopka JB, Witte ON. Activation of the c-abl oncogene by viral transduction or
chromosomal translocation generates altered c-abl proteins with similar in vitro kinase properties. Mol.
Cell Biol. 1985; 5: 204-213.
4. Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by
the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science 1990; 247: 824-830.
5. Ren R. Mechanisms of BCR-ABL in the patogenesis of chronic myelogenous leukaemia. Nat
Rev Cancer 2005; 5: 172-183.
6. Steelman LS, Pohnert SC, Shelton JG, Franklin RA, Bertrand FE, McCubrey JA. JAK/STAT,
Raf/MEK/ERK, PI3K/Akt and BCR-ABL in cell cycle progression and leukemogenesis. Leukemia 2004;
18: 189-218.
7. Van Etten RA. Mechanisms of transformation by the BCR-ABL oncogene: new perspectives in
the post-imatinib era. Leuk Res. 2004; 28: (Suppl 1), 21.
8. O'Hare T, Corbin AS, Druker BJ. Targeted CML therapy: controlling drug resistance, seeking
cure. Curr. Opin. Genet. Dev. 2006; 16: 92-99.
9. Apperley JF. Part I: mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet
Oncol. 2007; 8: 1018-29.
10. Apperley JF. Part II: management of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol. 2007; 8: 1116-1128.
11. Kantarjian HM, Talpaz M, Giles F, O'Brien S, Cortes J. New insights into the pathophysiology
of chronic myeloid leukemia and imatinib resistance. Ann. Intern.Med. 2006; 145: 913-923.
12. Lahaye T, Riehm B, Berger U et al. Response and resistance in 300 patients with BCR-ABLpositive leukemias treated with imatinib in a single center: a 4.5-year follow-up. Cancer 2005; 103: 16591669.
13. Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS et al. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to
imatinib (STI571) therapy. Leukemia 2002; 16: 2190-2196.
14. Branford S, Rudzki Z, Walsh S et al. Detection of BCR-ABL mutations in patients with CML
treated with imatinib is virtually always accompanied by clinical resistance, and mutations in the ATP
phosphate-binding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis. Blood 2003; 102: 276-83.
15. Nardi V, Azam M, Daley GQ. Mechanisms and implications of imatinib resistance mutations in
BCR-ABL. Curr. Opin. Hematol. 2004; 11: 35-43.
16. Nagar B, Bornmann WG, Pellicena P et al. Crystal structures of the kinase domain of c-Abl in
complex with the small molecule inhibitors PD173955 and imatinib (STI-571). Cancer Res. 2002; 62:
4236-4243.
17. Tokarski JS, Newitt JA, Chang CY et al. The structure of Dasatinib (BMS-354825) bound to activated ABL kinase domain elucidates its inhibitory activity against imatinib-resistant ABL mutants. Cancer Res. 2006; 66: 5790-5797.
18. Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K et al. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused
by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science 2001; 293: 876-880.
19. Donato NJ, Wu JY, Stapley J et al. BCR-ABL independence and LYN kinase overexpression in
chronic myelogenous leukemia cells selected for resistance to STI571. Blood 2003; 101:, 690-8.
20. Gambacorti-Passerini C, Barni R, le Coutre P et al. Role of alpha1 acid glycoprotein in the in
vivo resistance of human BCR-ABL(+) leukemic cells to the abl inhibitor STI571. J. Natl. Cancer Inst.
2000; 92: 1641-1650.
21. Thomas J, Wang L, Clark RE, Pirmohamed M. Active transport of imatinib into and out of cells:
implications for drug resistance. Blood 2004; 104: 3739-3745.
22. Illmer T, Schaich M, Platzbecker U et al. P-glycoprotein-mediated drug efflux is a resistance
mechanism of chronic myelogenous leukemia cells to treatment with imatinib mesylate. Leukemia 2004;
18: 401-408.
23. Graham SM, Jørgensen HG, Allan E et al. Primitive, quiescent, Philadelphia-positive stem cells
from patients with chronic myeloid leukemia are insensitive to STI571 in vitro. Blood 2002; 99: 319-325.
752 J. GÓRA-TYBOR
24. Weisberg E, Manley PW, Breitenstein W et al. Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl. Cancer Cell 2005; 7:129-141.
25. Golemovic M, Verstovsek S, Giles F et al. AMN107, a novel aminopyrimidine inhibitor of BcrAbl, has in vitro activity against imatinib-resistant chronic myeloid leukemia. Clin Cancer Res. 2005; 1:
494144-494147.
26. Manley PW. AMN107: inhibitory profile against non-mutated and mutated forms of the bcr-abl
tyrosine kinase. Proc. Am. Assoc. Cancer. Res. 2005; 46: 5985.
27. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia
chromosome-positive ALL. N Eng J Med. 2006; 354: 2542-2551.
28. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective
BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive
chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood
2007; 110: 3540-3546.
29. le Coutre P, Ottmann OG, Giles F et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCRABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or –intolerant accelerated-phase
chronic myelogenous leukemia. Blood 2008; 111: 1834-1839.
30. Ottoman O, Kantarjian H, Larson R et al. A Phase II Study of Nilotinib, a Novel Tyrosine Kinase
Inhibitor Administered to Imatinib Resistant or Intolerant Patients with Chronic Myelogenous Leukemia
(CML) in Blast Crisis (BC) or Relapsed/Refractory Ph+ Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood
2006; 108: 1862.
31. Jabbour E, Giles F, Cortes L. Preliminary activity of AMN107, a novel potent oral selective BcrAbl tyrosine kinase inhibitor, in newly diagnosed Philadelphia chromosome (Ph)-positive chronic phase
chronic myelogenous leukemia (CP-CML) J. Clin. Oncol. 2006; 24: 358s.
32. O'Hare T, Walters DK, Stoffregen EP et al. In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and
BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants. Cancer Res. 2005;
65: 4500-4505.
33. Zimmermann J, Buchdunger E, Mett H, Meyer T, Lydon NB. Potent and selective inhibitors of
the Abl-kinase: phenlyamino-pyrimidine (PAP) derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997; 7: 187-192.
34. Nagar B, Bornmann WG, Pellicena P et al. Cancer Res. 2002; 62: 4236.
35. Shah NP, Tran C, Lee FY, Chen P, Norris D, Sawyers CL. Overriding imatinib resistance with a
novel ABL kinase inhibitor. Science 2004; 305: 399-401.
36. Manley PW, Cowan-Jacob SW, Mestan J. Advances in the structural biology, design and clinical
develophment of Bcr-Abl kinase inhibitors for the treatment of chronic myeloid leukaemia. Biochim.
Biophys. Acta. 2005; 1754: 3-13.
37. Lombardo LJ, Lee FY, Chen P et al. Discovery of N-(2-chloro-6-methyl- phenyl)-2-(6-(4-(2hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)-2-methylpyrimidin-4-ylamino)thiazole-5-carboxamide (BMS-354825), a
dual Src/Abl kinase inhibitor with potent antitumor activity in preclinical assays. J. Med. Chem. 2004; 47:
6658-6661.
38. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 2531-2541.
39. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M et al. Dasatinib induces durable cytogenetic responses
in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib.
Leukemia 2008; 22: 1200-1206.
40. Guilhot F, Apperley J, Kim DW et al. Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic
responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase.
Blood 2007; 109: 4143-4150.
41. Cortes J, Rousselot P, Kim DW et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic
responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood
2007; 109: 3207-3213.
Farmakoterapia chorych na PBS
753
42. Kantarjian H, Pasquini R, Hamerschlak N et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronicphase chronic myeloid leukemia after failure of first-line imatinib: a randomized phase 2 trial. Blood
2007; 109: 5143-5150.
43. Hochhaus A, Kim D, Rousselot P et al. Dasatinib (SPRYCEL®) 50 mg or 70 mg BID Versus
100 mg or 140 mg QD in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Resistant
or Intolerant to Imatinib: Results of the CA180-034 Study. Blood 2006; 108: 166.
44. Boschelli DH, Wu B, Ye F et al. Synthesis and Src kinase inhibitory activity of a series of
4-[(2,4-dichloro-5-methoxyphenyl)amino]-7-furyl-3-quinolinecarbonitriles. J Med Chem. 2006; 49: 78687876.
45. Golas JM, Arndt K, Etienne C et al. SKI-606, a 4-anilino-3-quinolinecarbonitrile dual inhibitor
of Src and Abl kinases, is a potent antiproliferative agent against chronic myelogenous leukemia cells in
culture and causes regression of K562 xenografts in nude mice. Cancer Res. 2003; 63: 375-381.
46. Gambacorti-Passerini C, Kantarjian H, Bruemmendorf T et al. Bosutinib (SKI-606) Demonstrates Clinical Activity and Is Well Tolerated among Patients with AP and BP CML and Ph+ ALL. Blood
2007; 110: 473.
47. Deguchi Y, Kimura S, Ashihara E et al. Comparison of imatinib, dasatinib, nilotinib and INNO406 in imatinib-resistant cell lines. Leuk. Res. 2008; 32: 980-983.
48. Yokota A, Kimura S, Masuda S et al. INNO-406, a novel BCR-ABL/Lyn dual tyrosine kinase
inhibitor, suppresses the growth of Ph+ leukemia cells in the central nervous system, and cyclosporine A
augments its in vivo activity. Blood 2007; 109: 306-314.
49. Kantarjian HM, Cortes J, Coutre PL et al. A Phase I Study of INNO-406 in Patients with Advanced Philadelphia (Ph+) Chromosome-Positive Leukemias Who Are Resistant or Intolerant to Imatinib
and Second Generation Tyrosine Kinase Inhibitors. Blood 2007; 110: 469.
50. Gumireddy K, Baker SJ, Cosenza SC, John P, Kang AD, Robell KA. A non-ATP-competitive
inhibitor of BCR-ABL overrides imatinib resistance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005; 102: 1992-1997.
51. Marumoto T, Zhang D, Saya H. Aurora-A - a guardian of poles. Nat Rev Cancer, 2005; 5: 42-50.
52. Agnese V, Bazan V, Fiorentino FP et al. The role of Aurora-A inhibitors in cancer therapy. Ann
Oncol. 2007; 18: Suppl 6, 47-52.
53. Gautschi O, Heighway J, Mack PC, Purnell PR, Lara PN Jr, Gandara DR. Aurora kinases as
anticancer drug targets. Clin Cancer Res. 2008; 14: 1639-1648.
54. Harrington EA, Bebbington D, Moore J et al. VX-680, a potent and selective small-molecule inhibitor of the Aurora kinases, suppresses tumor growth in vivo. Nat. Med. 2004; 10: 262-267.
55. Cheetham GM, Charlton PA, Golec JM, Pollard JR. Structural basis for potent inhibition of the
Aurora kinases and a T315I multi-drug resistant mutant form of Abl kinase by VX-680. Cancer Lett.
2007; 251: 323-329.
56. Giles FJ, Cortes J, Jones D, Bergstrom D, Kantarjian H, Freedman SJ. MK 0457, a novel kinase
inhibitor, is active in patients with chronic myeloid leukemia or acute lymphocytic leukemia with the
T315I BCR-ABL mutation. Blood 2007; 109: 500-502.
57. Hoover RR, Mahon FX, Melo JV, Daley GQ. Overcoming STI571 resistance with the farnesyl
transferase inhibitor SCH66336. Blood 2002; 100: 1068-1071.
58. Cortes J, Jabbour E, Daley GQ et al. Phase 1 study of lonafarnib (SCH 66336) and imatinib mesylate in patients with chronic myeloid leukemia who have failed prior single-agent therapy with imatinib.
Cancer 2007; 110: 1295-1302.
59. Klejman A, Rushen L, Morrione A, Slupianek A, Skorski T. Phosphatidylinositol-3 kinase
inhibitors enhance the anti-leukemia effect of STI571. Oncogene 2002; 21: 5868-5876.
60. Mohi MG, Boulton C, Gu TL et al. Combination of rapamycin and protein tyrosine kinase (PTK)
inhibitors for the treatment of leukemias caused by oncogenic PTKs. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101:
3130-3135.
61. Dai Y, Rahmani M, Pei XY, Dent P, Grant S. Bortezomib and flavopiridol interact
synergistically to induce apoptosis in chronic myeloid leukemia cells resistant to imatinib mesylate
through both Bcr/Abl-dependent and -independent mechanisms. Blood 2004; 104: 509-518.
754 J. GÓRA-TYBOR
62. Xu Y, Voelter-Mahlknecht S, Mahlknecht U. The histone deacetylase inhibitor suberoylanilide
hydroxamic acid down-regulates expression levels of Bcr-abl, c-Myc and HDAC3 in chronic myeloid
leukemia cell lines. Int. J. Mol. Med. 2005; 15: 169-172.
63. Issa JP, Gharibyan V, Cortes J et al. Phase II study of low-dose decitabine in patients with
chronic myelogenous leukemia resistant to imatinib mesylate. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 3948-3956.
64. Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Garcia-Manero G et al. Phase I/II study of subcutaneous homoharringtonine in patients with chronic myeloid leukemia who have failed prior therapy. Cancer 2007;
109: 248-255.
Praca wpłynęła do Redakcji 22.09.2008 r. i została zakwalifikowana do druku 29.09.2008 r.
Adres Autora:
Katedra i Klinika Hematologii UM w Łodzi
ul. Ciołkowskiego 2
93-510 Łódź