LDL

Zaburzenia gospodarki lipidowej
jako czynnik ryzyka sercowonaczyniowego.
Wykład 11
Dr Agnieszka Jaźwa
[email protected]
Główne przyczyny zgonów w EU
Causes of death - standardised death rate, EU27, 2010 (1) (per 100 000 inhabitants)
http://epp.eurostat.ec.europa.eu
Choroba wieńcowa
Choroba wieńcowa to stan niedokrwienia mięśnia sercowego związany ze zmianami w
tętnicach (tzw. tętnicach wieńcowych), które doprowadzają do niego krew.
Cechy charakterystyczne bólu wieńcowego
(stenokardialnego):
 Umiejscowienie: typowo zamostkowy lub
podmostkowy, niekiedy promieniuje do barków ramion,
ręki, żuchwy, czy nadbrzusza.
 Charakter: gniecenie, dławienie, zaciskanie, pieczenie
w klatce piersiowej, drętwienie ręki, uczucie kołatania
serca; czasem towarzyszą nudności, wymioty, nadmierna
potliwość.
 Czynniki wywołujące: wysiłek, nadmierne
emocje, zimno, wiatr, obfity posiłek.
 Ustępowanie: po kilkunastu minutach
w spoczynku lub po 2-5 minutach
po podaniu nitrogliceryny.
 Czas trwania: od kilku do kilkunastu
minut.
Grzegorz Kopeć, http://chorobawiencowa.mp.pl
Angiografia tętnic wieńcowych (koronarografia)
Zdjęcie RTG
http://www.patient.co.uk/health/coronary-angiography
www.cardiacsurgeryacademy.org
Czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca
 zaburzenia gospodarki lipidowej: zwiększenie
stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-cholesterolu,
triglicerydów oraz zmniejszenie stężenia HDLcholesterolu
 nadciśnienie tętnicze
 cukrzyca
 zespół metaboliczny: otyłość brzuszna (typ:
jabłko), insulinooporność, nadciśnienie tętnicze,
przewlekły stan zapalny, skłonność do wykrzepiania
 palenie tytoniu
I-rzędu
 wiek: mężczyźni powyżej 45. roku
życia, kobiety powyżej 55. roku życia
 płeć męska
 wczesne występowanie choroby
wieńcowej w rodzinie
Czynniki podlegające modyfikacji
 mała aktywność fizyczna (siedzący tryb życia)
 hiperhomocysteinemia z niedoboru wit. B12
 cechy osobowości (brak umiejętności
relaksowania się po stresach emocjonalnych,
agresywność)
 nadużywanie alkoholu
II-rzędu
Czynniki nie podlegające modyfikacji
Ryzyko choroby wieńcowej wzrasta ze wzrostem stężenia
cholesterolu we krwi
The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)
CHD – coronary
heart disease
n=5209
Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12
LaRosa et al., Circulation 1990; 81(5):1721-33
10-letnie ryzyko zgonu sercowego
w populacji wysokiego ryzyka
ESC/EAS Guidelines for the management
of dyslipidaemias
European Society of Cardiology (ESC)
European Atherosclerosis Society (EAS)
Ryzyko ≥ 5% = DUŻE
European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818
Budowa cząsteczki lipoproteinowej
Szutowicz i Raszeja-Specht, Diagnostyka laboratoryjna, Tom I, GUM, 2009
Kompleksy lipoproteinowe osocza
http://www.biochemia.cm-uj.krakow.pl/zabezpiecz/lek/METABOLIZMLIPIDY-III_www.pdf
Frakcje lipoprotein osocza uzyskane metodą ultrawirowania
 chylomikrony (CHM lub CM)
 lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości VLDL (ang. Very Low Density Lipoproteins)
 lipoproteiny o pośredniej gęstości - IDL
(ang. Intermediate Density Lipoproteins),
 lipoproteiny o niskiej gęstości - LDL
(ang. Low Density Lipoproteins),
 lipoproteiny o wysokiej gęstości - HDL
- (ang. High Density Lipoproteins).
Skład głównych klas lipoprotein osocza
(EC)
Szutowicz i Raszeja-Specht, Diagnostyka laboratoryjna, Tom I, GUM, 2009
Elektroforeza lipoprotein osocza
Prawidłowy rozdział lipoprotein osocza (na czczo)
w żelu agarozowym
Podłoża do elektroforezy lipoprotein:
- żel agarozowy,
- folia z octanu celulozy,
- żel poliakrylamidowy
i in.
Barwienie – lipofilnymi barwnikami
Ze względu na możliwość oznaczania cholesterolu zawartego w LDL i HDL,
elektroforeza lipoprotein jest obecnie wykonywana rzadko.
Badania laboratoryjne
Lipidogram:
 cholesterol całkowity (TC)
 cholesterol LDL (LDL-C)
 cholesterol HDL (HDL-C)
 triglicerydy (TG)
• Krew do badań pobierana po upływie 12–14 h od ostatniego posiłku.
• Oznaczenia wykonuje się w surowicy lub osoczu (stężenie w surowicy
jest o ~3% większe niż w osoczu
Wzór Friedewalda:
LDL-C = TC - HDL-C - TG/5 (mg/dl)
lub
LDL-C = TC - HDL-C - TG/2,2 (mmol/l)
warunek: TG < 400 mg/dl
http://www.biochemia.cm-uj.krakow.pl/zabezpiecz/lek/METABOLIZMLIPIDY-III_www.pdf
Udział LDL w rozwoju miażdżycy
Miażdżyca jest przewlekłym procesem zapalnym
umiejscowionym w ścianach tętnic, o złożonym i
zróżnicowanym charakterze.
SR-A
LOX-1 (jeden z receptorów dla oxLDL)
SR – scavenger receptor (na makrofagach) –
wiąże zmodyfikowane LDL (oxLDL)
Mehta J.L. et al., Int J Biochem CellBiol, 2006
Enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein
Acylotransferaza lecytynowocholesterolowa (ang. Lecithin: Cholesterol
Acyltransferase, LCAT) – enzym
syntetyzowany w wątrobie i wydzielany
do krwi, gdzie katalizuje reakcję
estryfikacji cholesterolu w osoczu
(kluczowy etap tworzenia dojrzałych
HDL).
phosphatidylcholine
cholesterol ester
Kuliszkiewicz-Janus M. i wsp., Postepy Hig Med Dosw, 2010
Enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein
Białko przenoszące estry cholesterolu (ang. cholesterol ester transfer protein, CETP) –
glikoproteina syntetyzowana głównie w wątrobie i adipocytach, umożliwiająca transport
estrów cholesterolu i trójglicerydów pomiędzy różnymi klasami lipoprotein, odgrywa ważne
znaczenie w regulacji stężenia cholesterolu we frakcjach HDL i LDL
Barter P., Am J Cardiol, 2009
„The good guys and the bad guys”
Torcetrapib – nieudana próba leczenia miażdżycy
stężenia HDL
stężenia LDL
śmiertelności
(1) Torcetrapib inhibits CETP and blocks cholesteryl esters transfer from apoA-I-containing lipoprotein (HDL) to apoB100containing lipoprotein (LDL), giving rises to increased HDL concentrations as well as enlarged HDL particles and (2) decreased
LDL concentrations; (3) CETP inhibition leads to reduced HDL cholesterol return to the liver via binding to scavenger receptor,
class B, type I (SR-BI) in the process of reverse cholesterol transport (RCT), which may result in increased cardiovascular
events; (4) Torcetrapib has demonstrated “off-target” adverse effects elevating aldosterone and blood pressure, which could
be responsible for increasing cardiovascular risks; (5) CETP inhibition may be associated with increased non-cardiovascular
risks (e.g., tumor formation and impaired immune function); (6) CETP inhibition results in enhanced cholesterol efflux from
macrophages via ABCG1. Steps 1–6 do not represent the temporal sequence of events.
Zhao L., Biochem Pharmacol, 2009
Torcetrapib – wyniki próby klinicznej ILLUMINATE
Enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein
Lipaza lipoproteinowa (ang. lipoprotein lipase, LPL) – powoduje hydrolizę triacylogliceroli ,
transportowanych przez chylomikrony i VLDL, do wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) i
glicerolu. Wymaga obecności apo-CII. Największa ilość znajduje się w tkance tłuszczowej,
mięśniowej i płucnej.
NEFA - Non-esterified fatty acid –
wolne kwasy tłuszczowe (WKT)
Frayn K.N., Atherosclerosis, 1998
Enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein
Lipaza wątrobowa (ang. hepatic lipase, HL) - jest lipolitycznym enzymem, związanym przez
glikozaminoglikany z powierzchnią komórek śródbłonka w zatokach sinusoidalnych wątroby.
Obecna jest również w łożysku naczyń włosowatych tkanek syntetyzujących hormony
steroidowe. Mechanizm działania HL polega na hydrolizowaniu trójglicerydów i fosfolipidów
zawartych w HDL, co prowadzi do powstania populacji cząsteczek HDL o mniejszych
rozmiarach.
Kuliszkiewicz-Janus M. i wsp., Postepy Hig Med Dosw, 2010
Przemiany lipidów i lipoprotein w organizmie
rec. apoE
CM wydzielane przez śluzówkę jelita do
naczyń chłonnych dostają się do
krążącej krwi
A
apoAI
B
apoB100
C
apoCII
E
apoE
apoB100 – ligand
receptora LDR
(LDL-R)
rec.SR-B1
A
LDL-R
Biuletyn informacyjny PZ CORMAY S.A., Nr 2 (24), lato 2012 - zmodyfikowano
Metabolizm chylomikronów
http://www.biochemia.cm-uj.krakow.pl/zabezpiecz/lek/METABOLIZMLIPIDY-III_www.pdf
Metabolizm VLDL i LDL
http://www.biochemia.cm-uj.krakow.pl/zabezpiecz/lek/METABOLIZMLIPIDY-III_www.pdf
Metabolizm HDL
http://www.biochemia.cm-uj.krakow.pl/zabezpiecz/lek/METABOLIZMLIPIDY-III_www.pdf
Metabolizm cholesterolu
 Komórki organizmu mają zdolność do syntezy cholesterolu, regulowanej jego
wewnątrzkomórkową zawartością.
 Etapem ograniczającym szybkość syntezy jest reakcja reduktazy β-hydroksy-βmetyloglutarylo-koenzymu A (HMG CoA).
 Synteza tego enzymu jest
hamowana przez cholesterol.
 Syntetyzowany w ten sposób
endogenny cholesterol pokrywa
70–80% zapotrzebowania
komórek, a 20–30% potrzeb
pokrywa cholesterol egzogenny
dostarczany przez LDL.
 Pobieranie cholesterolu egzogennego jest regulowane przez
ekspresję receptora LDL, zależną od
zawartości cholesterolu w komórkach.
Dyslipidemia
Stan, w którym stężenia lipidów i lipoprotein w osoczu
odbiegają od wartości prawidłowych.
Zespół metaboliczny
Zespół metaboliczny (dawniej zwany zespołem X) – jego patogeneza jest złożona i nie do
końca poznana; współistnienie wzajemnie na siebie wpływających lipidowych i
nielipidowych czynników ryzyka miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej.
Czyżewska M. et al., Postepy Hig Med. Dosw, 2010
Zaburzenia metabolizmu lipoprotein w zespole metabolicznym
Czyżewska M. i wsp., Postepy Hig Med Dosw, 2010
Zaburzenia metabolizmu lipoprotein w zespole metabolicznym
Czyżewska M. et al., Postepy Hig Med. Dosw, 2010
HDL
skłonność do zakrzepicy
www.healthtap.com
Hiperlipoproteinemie
P – podwyższony
Z – zmniejszony
N - prawidłowy
B - brak
Jacques Wallach, Interpretacja badań laboratoryjnych. Medipage, 2011
Hipercholesterolemia
zwiększone stężenie cholesterolu LDL w osoczu
Stężenie LDL-C ≥ 115 mg/dl (3,0 mmol/l)
Choroby genetyczne przebiegające z bardzo dużym
stężeniem LDL-C w osoczu (>=190 mg/dl)
Medycyna Praktyczna 2003/06
Choroby genetyczne przebiegające z bardzo dużym
stężeniem LDL-C w osoczu (>=190 mg/dl) – cd.
Medycyna Praktyczna 2003/06
Defekty genetyczne nasilające proces miażdżycy
?
LDL-R
Lusis A.J. et al., Circulation, 2004
Receptor LDL (LDL-R)
 Domena wiążąca LDL na N-końcu
 Domena cytosolowa konieczna dla agregacji receptorów
w membranie podczas endocytozy kompleksu
lipoproteinowego
 Dysfunkcja lub niedobór receptorów LDL na powierzchni
komórek pozawątrobowych prowadzi do
hipercholesterolemii rodzinnej
Hipercholesterolemia rodzinna - objawy
żółtaki płaskie powiek
rąbek starczy rogówki
żółtaki ścięgna Achillesa
żółtaki guzowate
przedwczesne objawy miażdżycy
Leczenie hipercholesterolemii
Dieta
 Odpowiednia wartość kaloryczna
 Ograniczenie spożycia nasyconych kwasów
tłuszczowych < 7% zapotrzebowania energetycznego
(<15 g/d)
 Ograniczenie spożycia cholesterolu < 200 mg/d
 Ograniczenie spożycia jednonienasyconych kwasów trans (utwardzane tłuszcze
roślinne)
 Zwiększenie spożycia jednonienasyconych i wielonienasyconych (omega-3 i omega-6)
kwasów tłuszczowych
 Odpowiednie spożycie błonnika pokarmowego (>30g/d)
Dobosiewicz A.– materiały edukacyjne dla studentów
Leczenie farmakologiczne
 Statyny - inhibitory reduktazy 3-dydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoA,
hydroxy-methylglutaryl coenzyme A) — enzymu kontrolującego biosyntezę cholesterolu.
 Żywice jonowymienne - hamowanie wchłaniania kwasów żółciowych w świetle jelit i
nasilenie ich wydalania z kałem. Utrata kwasów żółciowych z organizmu powoduje
mobilizację cholesterolu endogennego i jego przemianę do kwasów żółciowych, a w efekcie
— zmniejszenie jego stężenia w surowicy.
 Pochodne kwasu fibrowego (fibraty) – działanie związane z przyłączaniem się
pochodnych kwasu fibrowego do receptorów jądrowych PPAR-α (peroxisome proliferator
activated receptor α), co prowadzi do nasilenia lub hamowania aktywności genów
odpowiedzialnych za metabolizm lipoprotein. Obniżają stężenie triglicerydów o około 50% i
zwiększają stężenie cholesterolu frakcji HDL o około 10–20%.
 Kwas nikotynowy- hamowanie lipolizy tkanki tłuszczowej, co powoduje obniżenie
stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, z których w wątrobie powstają triglicerydy.
Powodują także zmniejszenie produkcji apolipoproteiny B.
 Ezetymib - lek hamujący wchłanianie cholesterolu oraz steroli roślinnych w jelitach, dzięki
czemu zmniejsza się ilość cholesterolu transportowanego do wątroby.
 Terapia skojarzona: statyna + fenofibrat + ezetimib
Kosiński P. i wsp., Choroby Serca i Naczyń 2008, 5 (2), 87–92
Statyny
 Zahamowanie syntezy
cholesterolu wewnątrz komórek
 Wzrost ekspresji receptora LDL
 Wzmożone usuwanie LDL z krwioobiegu
 Obniżenie stężenia LDL-C we krwi
LDL-C o 20-40%
HDL-C o 5-15%
TG o 10-30%
Statyny
Lek wycofany
Efekty plejotropowego działania statyn
 poprawa funkcji śródbłonka
( NO)
STATINS
 hamowanie oksydacji LDL i ich
wychwytu przez makrofagi
 działanie przeciwzakrzepowe
( PAI-1, fibrynogen, tPA)
 hamowanie przerostu i migracji
mięśni gładkich
 stabilizacja blaszki
miażdżycowej
 działanie przeciwzapalne
( hs CRP)
 hamowanie agregacji płytek
Działania niepożądane:
- miopatie  CK
- uszkodzenie wątroby 
AspAT, AlAT
liczby zawałów serca i zgonów
Dobosiewicz A.– materiały edukacyjne dla studentów
Inne metody leczenia
 Afereza LDL - krew pobrana od pacjenta jest rozdzielana w separatorze na elementy
morfotyczne oraz osocze, które dalej przechodzi do zestawu filtrów oddzielających LDL.
Po przefiltrowaniu osocze jest razem z elementami komórkowymi przetaczane z
powrotem pacjentowi. Cała procedura trwa 2 do 4 godzin. Filtruje się w tym czasie około
1,5- 3 litrów krwi uzyskując redukcję LDL-C o 60-80%. Aby utrzymać stężenie LDL-C na
wymaganym poziomie procedurę należy powtarzać co 1-2 tygodnie.
 Przeczep wątroby – wykonywany u homozygot, łagodzi objawy choroby.
Do przygotowania na najbliższe ćwiczenia
Diagnostyka układu krzepnięcia:
1) Znaczenie kliniczne oznaczenia czasu protrombinowego (PT) oraz
międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)
2) Czas kaolinowo-kefalinowy (APTT) – znaczenie kliniczne i zasada metody
3) Oznaczanie fibrynogenu metodą Clauss’a – zasada metody