czy tylko wskaźnik ryzyka sercowo-naczyniowego?

PRACE POGLĄDOWE
Mieczysław DUTKA
Rafał BOBIŃSKI
Osteoprotegeryna – czy tylko wskaźnik ryzyka
sercowo-naczyniowego?
Osteoprotegerin – is it only a cardiovascular risk
marker?
Akademia Techniczno-Humanistyczna
w Bielsku-Białej, Wydział Nauk o Zdrowiu
Kierownik:
Prof. ATH dr hab. n. med. Rafał Bobiński
Dodatkowe słowa kluczowe:
osteoprotegeryna
zawał serca
niewydolność serca
mezenchymalne komórki macierzyste
Additional key words:
osteoprotegerin
myocardial infarction
heart failure
mesenchymal stem cells
Adres do korespondencji:
Mieczysław Dutka
ul. Willowa 2, 43-309 Bielsko-Biała
tel: 504-506-063
e-mail: [email protected]
Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 9
Osteoprotegeryna (OPG) jest glikoproteiną zaangażowaną w regulację
przebudowy kości. Udokumentowano,
że osteoprotegeryna jest regulatorem
aktywności osteoklastów poprzez
blokowanie interakcji pomiędzy receptorem, aktywatorem czynnika
jądrowego kappa B (RANK) a jego
ligandem (RANKL). Osteoprotegeryna
poprzez blokowanie połączenia pomiędzy RANKL a jego receptorem RANK,
hamuje dojrzewanie osteoklastów i
osteoklastogenezę, a przez to hamuje procesy osteolizy. Potwierdzono
również udział osteoprotegeryny w regulacji funkcji komórek układu immunologicznego. Coraz więcej badań potwierdza związek osteoprotegeryny z
chorobami układu krążenia. W licznych
badaniach potwierdzono, że wysokie,
osoczowe stężenie osteoprotegeryny
oraz niskie stężenie związanego z TNF
ligandu indukującego apoptozę (TNF
– related apoptosis inducing ligand,
TRAIL) i wysoki stosunek OPG/TRAIL
są predyktorami złego rokowania u
pacjentów ze zawałem serca. Wysokie stężenie OPG w osoczu i wysoki
stosunek OPG/TRAIL w ostrej fazie
zawału serca jest głównie wskaźnikiem prognostycznym niekorzystnej
przebudowy lewej komory i rozwoju
niewydolności serca po zawale. W
grupie chorych z wysokim stężeniem
OPG w osoczu w ostrej fazie zawału
serca stwierdzono także mniejszą ilość
zmobilizowanych ze szpiku, krążących
we krwi obwodowej mezenchymalnych
komórek macierzystych (MSC). Badanie mechanizmów patogenetycznych w
które włączona jest osteoprotegeryna,
a które odpowiadają za pozawałową
przebudowę lewej komory i rokowanie
po zawale serca budzi duże zainteresowanie. Dzieje się tak głównie z uwagi
na możliwość poznania mechanizmów
protekcyjnych, chroniących lewą komorę przed niekorzystną przebudową
po zawale serca. Stworzyłoby to możliwości traktowania osteoprotegeryny
nie tylko jako wskaźnika rokowniczego
w chorobach układu krążenia ale także jak potencjalny cel terapeutyczny
w chorobach układu krążenia. Praca
przedstawia stan wiedzy na ten temat.
Osteoprotegerin is a glycoprotein
contributing to the regulation of bone
rebuilding. It has been documented
that osteoprotegerin regulates the
activity of osteoclasts by blocking the
interaction between the receptor, activator nuclear factor kappa B (RANK)
and its ligand (RANKL). Osteoprotegerin, by blocking the connection between RANKL and its receptor (RANK),
inhibits the maturation of osteoclasts
and osteoclastogenesis and because
of this, it inhibits the osteolytic processes. The participation of osteoprotegerin in regulating the function
of immune system cells has also been
confirmed. More and more studies
confirm, that osteoprotegerin is associated with cardiovascular diseases.
In many studies it has been confirmed
that high plasma concentration of osteoprotegerin and low concentration
of TNF – related apoptosis inducing
ligand (TRAIL) and high OPG/TRAIL
ratio are predictors of a poor prognosis
in patients with myocardial infarction.
High plasma concentration and high
OPG/TRAIL ratio in the acute phase
of myocardial infarction are mainly
prognostic indicators of adverse left
ventricular remodelling and the development of postinfarction heart failure.
In a group of patients with high plasma
concentration of osteoprotegerin in the
acute phase of myocardial infarction,
it has also been established that there
are a lower number of mesenchymal
stem cells (MSC) recruited from bone
marrow and circulating in peripheral
blood. Pathogenic mechanisms which
involve osteoprotegerin and which are
responsible for both postinfarction left
ventricular remodelling and prognosis
after myocardial infarction are being
researched amid great excitement.
This is mainly because it offers the
possibility of identifying the defence
mechanisms which protect the left
ventricular against adverse remodelling after myocardial infarction. This
would offer us the possibility of using
osteoprotegerin not only as a prognostic marker in cardiovascular diseases
but also as a potential therapeutic
target in cardiovascular diseases. This
review presents the current knowledge
about this.
667
Osteoprotegeryna (OPG) jest glikoproteiną, należącą do nadrodziny czynnika
martwicy nowotworów (tumor necrosis factor superfamily, TNFSF). TNFSF jest dużą
grupą, strukturalnie i funkcjonalnie powiązanych cytokin, obejmującą obecnie ponad 20
różnych ligandów i ponad 30, związanych
z nimi receptorów, tworzących nadrodzinę
receptorów czynnika martwicy nowotworów
(tumor nacrosis factor receptor super family,
TNFRSF) [1]. Osteoprotegeryna należy do
tej właśnie grupy receptorów i oznaczana
jest symbolem OPG/TNFRSF11B. Należy
ona do grupy receptorów rozpuszczalnych
i występuje głównie jako postać wolna,
niezwiązana z błoną komórkową [1,2].
Osteoprotegeryna znana jest głównie jako
regulator przebudowy kości w warunkach
fizjologicznych oraz w różnych sytuacjach
klinicznych. Wpływ OPG na metabolizm
kości realizowany jest przez jej funkcję
„receptora – atrapy”, który blokuje interakcję pomiędzy receptorem, aktywatorem
czynnika jądrowego kappa B (RANK) a
jego ligandem (RANKL). Sam RANKL
jest głównym aktywatorem różnicowania i
dojrzewania osteoklastów, pobudza zatem
osteoklastogenezę. Osteoprotegeryna
poprzez blokowanie połączenia pomiędzy
RANKL a jego receptorem RANK, hamuje
dojrzewanie osteoklastów i osteoklastogenezę, a przez to hamuje procesy osteolizy.
Głównym miejscem produkcji OPG są
komórki macierzy, megakariocyty oraz co
bardzo istotne, komórki śródbłonka naczyniowego i komórki mięśniowe, gładkie
ściany naczyniowej. Również aktywowane
limfocyty T, poprzez interleukinę 4 (IL4) i
interlekinę 13 (IL13) indukują w osteoblastach ekspresję OPG. Wskazuje się także
na udział osteoprotegeryny w regulacji
aktywności komórek dendrytycznych oraz
funkcji limfocytów T i B [1,3].
Coraz więcej danych z badań naukowych potwierdza, że OPG, oprócz roli jaką
pełni w regulacji metabolizmu kości poprzez
oś OPG/RANKL/RANK, może również brać
udział w procesach chorobowych w układzie
krążenia lub być wskaźnikiem prognostycznym chorób układu krążenia [3]. Pierwsze
obserwacje pochodzą z badań na zwierzętach. U myszy z genetycznie uwarunkowanym brakiem OPG stwierdzano nie tylko
nasiloną osteoporozę ale także zwiększoną
kalcyfikację ściany aorty i innych tętnic
[3]. Kalcyfikacja obserwowana w obrębie
blaszek miażdżycowych jest wpisana w
patogenezę miażdżycy tętnic i związana z
chorobowością, której podłożem jest miażdżyca tętnic. Kalcyfikacja tętnic podlega
mechanizmom regulującym, podobnym do
tych jakie zachodzą w tkance kostnej. Stąd
zainteresowanie osteoprotegeryną i osią
OPG/RANKL/RANK w kontekście chorób
układu krążenia. Z racji występowania
podobnego, jak u myszy pozbawionych
osteoprotegeryny, typu kalcyfikacji warstwy środkowej ściany tętnic u chorych
z cukrzycą, badano w tej grupie chorych
zależności pomiędzy stężeniem OPG a nasileniem zmian miażdżycowych i stopniem
kalcyfikacji tętnic [3-5]. Wykazano, że u
chorych na cukrzycę wyższe stężenia OPG
związane są z większym nasileniem zmian
miażdżycowych w tętnicach wieńcowych
668
i z większym stopniem ich kalcyfikacji [6].
Wyższe stężenia OPG stwierdzano także u
chorych z retinopatią, nefropatią i neuropatią
cukrzycową oraz u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym [3,7]. Dlatego podwyższone
stężenie OPG jest traktowane jako marker
patologii naczyniowych związanych z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym oraz jako
wskaźnik dysfunkcji śródbłonka i wysokiego
ryzyka sercowo-naczyniowego [3]. Związek
pomiędzy wysokim osoczowym stężeniem
OPG a śmiertelnością z przyczyn sercowo –
naczyniowych potwierdzono miedzy innymi
w grupie chorych z przewlekłą chorobą nerek (chronic kidney disease, CKD) w stadium
I-III [8]. W tej grupie chorych potwierdzono
również związek wysokich, osoczowych
stężeń OPG ze śmiertelnością z wszystkich
przyczyn. Najsilniejszy związek ze śmiertelnością, zarówno sercowo-naczyniową
jak i z wszystkich przyczyn, miało współwystępowanie wysokiego, osoczowego
stężenia OPG i niskich wartości wskaźnika
filtracji kłębuszkowej (estimated glomerular
filtration rate, eGFR) [8]. U chorych z cukrzycą typu 1 potwierdzono istotnie wyższe
osoczowe stężenia OPG w podgrupie z
mikroalbuminurią w stosunku do chorych z
normoalbuminurią [7]. U chorych z cukrzycą
typu 1 i mikroalbuminurią wartość osoczowego stężenia OPG pozytywnie korelowała z nasileniem albuminurii, wyrażonym
wskaźnikiem wydalania albumin z moczem
(urinary albumin excretion rate, UAER) [7].
Potwierdzono także, że wysokie, osoczowe
stężenie OPG jest wskaźnikiem ryzyka
rozwoju upośledzonej tolerancji glukozy
i cukrzycy typu 2 w populacji powyżej 40
roku życia [9]. Wyższe osoczowe stężenie
OPG było w tej populacji także związane
z wyższym ryzykiem mikroalbuminurii i to
w sposób niezależny od innych czynników
ryzyka rozwoju tego powikłania [9]. W jednym z niedawnych badań wykazano, że u
chorych na cukrzycę typu 2 istnieje silna,
dodatnia korelacja pomiędzy osoczowym
stężeniem OPG a obecnością i stopniem
nasilenia zmian miażdżycowych w tętnicach
kończyn dolnych [10]. Wśród pacjentów z
cukrzycą typu 2 stwierdzono znamiennie
wyższe, osoczowe stężenia OPG u tych, u
których potwierdzono obecność miażdżycy
tętnic kończyn dolnych, a stężenia te korelowały z nasileniem zmian miażdżycowych
w tętnicach kończyn dolnych. W tej grupie
pacjentów stwierdzono pozytywną korelację
pomiędzy osoczowym stężeniem OPG a
wiekiem, czasem trwania cukrzycy, skurczowym ciśnieniem tętniczym i stężeniem CRP
(C Reactive Protein, białko C - reaktywne).
Nie znaleziono natomiast takiej zależności
pomiędzy osoczowym stężeniem OPG a
wskaźnikiem masy ciała (BMI, body mas
index), rozkurczowym ciśnieniem tętniczym,
stężeniem HbA1C, kwasu moczowego,
cholesterolu całkowitego, trójglicerydów,
LDL – cholesterolu, HDL – cholesterolu i
adiponektyny [10]. Chociaż rzeczywista,
patogenetyczna rola OPG w powstawaniu
zmian miażdżycowych w tętnicach kończyn
dolnych pozostaje nieustalona to na podstawie, między innymi, przytoczonego badania,
wysokie stężenia OPG są traktowane jako
biomarker ryzyka miażdżycy tętnic kończyn
dolnych u pacjentów z cukrzycą typu 2 [10].
Mechanizmy działania OPG, które
mogłyby tłumaczyć jej patogenetyczną rolę
w powstawaniu uszkodzeń ściany tętnic i
rozwoju blaszki miażdżycowej pozostają
niejasne. Uważa się, że OPG może nasilać przyleganie neutrofili do śródbłonka
naczyniowego [11]. Ponadto podnosi się
znaczenie angiotensyny II, płytkowego czynnika wzrostu (platelet-derived growth factor,
PDGF) i zasadowego czynnika wzrostu
fibroblastów (basic fibroblast growth factor,
bFGF), które mogą stymulować ekspresję
OPG w komórkach mięśniowych gładkich
warstwy środkowej ściany naczyniowej i
przyczyniać się do kalcyfikacji ściany naczyń
krwionośnych [3].
Istotne zmiany stężeń OPG w osoczu
obserwowano także u pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową (unstable angina,
UA) oraz u pacjentów w ostrej fazie zawału
serca (acute myocardial infarction, AMI)
[12-15]. Wzrost stężenia OPG w chorobie
wieńcowej, w przebiegu ostrych zespołów
wieńcowych uznawany jest za wskaźnik
ryzyka niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i złego rokowania [13,14].
W badaniach oceniających serię kolejnych
pacjentów, przyjmowanych do szpitala ze
STEMI (ST-segment elevation myocardial
infarction), leczonych pierwotną interwencją
wieńcową (percutaneus coronary interwention, PCI), po uwzględnieniu klasycznych
czynników złego rokowania, wysokie, osoczowe stężenie OPG okazało się być niezależnym czynnikiem predykcyjnym zgonu,
ponownego zawału serca oraz hospitalizacji
z powodu niewydolności serca [14]. W innym
badaniu potwierdzono, że u pacjentów ze
STEMI wysokie, osoczowe stężenia OPG
związane są ze statystycznie znamiennym
wzrostem ryzyka głównych, niekorzystnych
zdarzeń sercowonaczyniowych (major adverse cardiac and cerebrovascular events,
MACCE), pomimo braku takiego związku
pomiędzy stężeniem OPG w osoczu a rozmiarem obszaru martwicy [13]. U pacjentów
ze STEMI, leczonych pierwotną angioplastyką wieńcową wykazano także zależność
pomiędzy wysokim, osoczowym stężeniem
OPG przy przyjęciu do szpitala a częstością zjawiska braku przepływu (no-reflow) i
rozwojem niekorzystnej, pozawałowej przebudowy lewej komory po zawale serca [15].
Stwierdzano znamienny wzrost osoczowego
stężenia OPG zarówno u pacjentów z UA jak
i z AMI w stosunku do osobników zdrowych
[12]. Natomiast inny parametr, często oceniany łącznie z OPG, a mianowicie związany
z TNF (tumor necrosis factor) rozpuszczalny
(soluble) ligand indukujący apoptozę (TRAIL) nie wykazywał istotnych zmian stężeń
u pacjentów z UA w stosunku do osób
zdrowych. Jednak u pacjentów z AMI stwierdzono istotnie mniejsze stężenia TRAIL, co
w połączeniu ze wzrostem stężenia OPG
dawało znamienny wzrost stosunku OPG/
TRAIL w tej grupie pacjentów. Ze względu
na wzrost stężenia OPG u pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową, nawet pomimo
braku spadku stężenia TRAIL stwierdzono
znamienny wzrost stosunku OPG/TRAIL u
pacjentów z UA. Jednak należy podkreślić,
że wartość stosunku OPG/TRAIL była znamiennie wyższa u pacjentów z AMI niż z
UA. Do normalizacji stosunku OPG/TRIAL
M. Dutka i R. Bobiński
u pacjentów po zawale serca dochodzi po
ok 6 miesiącach. [12].
Wiele różnych badań potwierdza występowanie istotnych zmian stężeń cytokin
i rozpuszczalnych receptorów z rodziny TNF
w osoczu u pacjentów w ostrej fazie zawału
serca [1,12-14,16,17]. Zmiany te dotyczą
między innymi czynnika martwicy guzów
(TNF – alfa), osteoprotegeryny (OPG) i związanego z TNF ligandu indukującego apoptozę (TRAIL). W badaniach tych potwierdzono
przede wszystkim znaczny wzrost stężenia
w osoczu TNF – alfa i OPG, a spadek
stężenia TRAIL i w konsekwencji wzrost
stosunku OPG/TRAIL w osoczu pacjentów
w ostrej fazie zawału serca w stosunku do
zdrowych osobników [12,16]. Wysokie stężenie OPG w osoczu, a zwłaszcza wysoki
stosunek OPG/TRAIL jest potwierdzonym
w badaniach, silnym predykatorem zgonu z
przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z zawałem serca, zarówno STEMI jak
i NSTEMI (non ST-segment elevation myocardial infarction). Wysokie stężenia OPG
i wysoki stosunek OPG/TRAIL wiązały się z
istotnie wyższą śmiertelnością wczesną (30
dniową) jak i późną (1 roczną) w tej grupie
pacjentów [14,17]. Wykazano, że wyższa
śmiertelności po zawale serca u pacjentów
z wysokimi stężeniami OPG i wysokim stosunkiem OPG/TRAIL związana była głównie
z niekorzystną przebudową lewej komory i
rozwojem niewydolności serca po zawale
serca. Nie potwierdzono natomiast takiego
związku dla niestabilności elektrycznej i
nawracającego niedokrwienia miokardium
[17]. Dlatego podejmowane są próby zrozumienia mechanizmów determinujących
niekorzystną przebudowę lewej komory i
rozwój niewydolności serca u niektórych
chorych po zawale serca oraz poznanie
mechanizmów protekcyjnych, chroniących
przed taką przebudową u pozostałych chorych. Wśród czynników związanych z tymi
mechanizmami, obok wymienionych wyżej
cytokin i receptorów z rodziny TNF, coraz
większe zainteresowanie budzą macierzyste i progenitorowe komórki pochodzenia
szpikowego, a wśród nich mezenchymalne
komórki macierzyste (mesenchymal stem
cels, MSC). Są one mobilizowane ze szpiku w sytuacji uszkodzenia narządów, co
potwierdzono dla świeżego zawału serca
[16,18,19]. Stopień tej mobilizacji i co za tym
idzie ilość krążących we krwi obwodowej
MSC, które mogą być potencjalnie zaangażowane w procesy naprawcze, jest zróżnicowany. Mechanizmy tego zróżnicowania nie
są do końca poznane. Wiadomo jednak, że
ilość MSC we krwi obwodowej w ostrej fazie
zawału serca jest istotnie niższa u chorych,
u których w dalszej obserwacji dochodzi do
niekorzystnego remodelingu lewej komory
i rozwoju niewydolności serca w stosunku
do tych chorych, u których nie rozwija się
niekorzystna przebudowa i niewydolność
lewej komory po zawale serca [16]. Ustalono
ponadto, że u pacjentów, którzy rozwijają
niewydolność serca po zawale występują
istotnie wyższe stężenia OPG i wyższy stosunek OPG/TRAIL w stosunku do chorych,
którzy nie rozwijają niewydolności serca po
zawale. Rola TNF – alfa, OPG i TRAIL w
regulacji zdolności migracyjnej i mobilizacji
mezenchymalnych komórek macierzystych
Przegląd Lekarski 2016 / 73 / 9
ze szpiku kostnego była przedmiotem badań
in vitro [16]. W badaniach tych potwierdzono,
że TRAIL wykazuje silne działanie pobudzające migrację MSC, a działanie to jest
jeszcze dodatkowo wzmacniane przez TNF
– alfa. Natomiast dodanie do tego układu
w warunkach hodowli komórkowej OPG
silnie i dawkozależnie hamuje odpowiedź
migracyjną MSC w stosunku do TRAIL. W
badaniu tym wykorzystano stężenia OPG i
TRAIL występujące u człowieka. Kluczowy
okazał się stosunek OPG/TRAIL. Jeśli stosunek OPG/TRAIL wynosił 1:1, czyli był taki
jak o osób zdrowych to OPG nie hamowała
odpowiedzi migracyjnej MSC w stosunku
do TRAIL. Jeśli stosunek OPG/TRAIL wynosił 3:1 to występowało silne hamowanie
zdolności migracyjnej MSC. Natomiast
gdy stosunek OPG/TRAIL wynosił 6:1 to
odpowiedź migracyjna MSC w stosunku
do TRAIL była całkowicie znoszona [16].
W tym samym badaniu wykazano, że dodanie przeciwciał anty – OPG, blokujących
zdolność OPG do łączenia się z TRAIL,
powoduje całkowite przywrócenie stymulującego działania TRAIL w stosunku do migracyjnych zdolności MSC [16]. Wydaje się to
szczególnie interesujące w kontekście prób
zrozumienia mechanizmów protekcyjnych,
chroniących przed niekorzystną przebudową i niewydolnością lewej komory po zawale
serca. U wszystkich chorych w ostrej fazie
zawału serca wzrasta stężenie OPG i rośnie
stosunek OPG/TRAIL [12]. Jednak w grupie
chorych, u których rozwija się niewydolność
serca po zawale wzrost ten jest istotnie
wyższy (OPG/TRAIL 6:1) w stosunku do
chorych, którzy nie rozwijają niewydolności
serca po zawale serca (OPG/TRAIL 3:1)
[16]. Ciekawe jest w tym kontekście również
to, że w przytoczonych wyżej badaniach
pacjenci, którzy przed zawałem serca stosowali statynę mieli znamiennie mniejszy
wzrost stężeń TNF-alfa i OPG w stosunku
do pacjentów, którzy doznali zawału serca
bez wcześniejszego stosowania statyny
[16]. W innych badaniach potwierdzono, że
statyny hamują indukowane przez TNF –
alfa uwalnianie OPG z komórek śródbłonka
naczyniowego [20].
W obliczu poznanych dotąd wyników
badań in vitro oraz badań klinicznych w
grupach pacjentów z chorobą wieńcową,
zawałem serca i niewydolnością serca
dyskutowane są możliwe mechanizmy
patogenetyczne, w które może być zaangażowana OPG. Wykazany in vitro hamujący
wpływ OPG na stymulujące działanie TRAIL
w stosunku do aktywności migracyjnej MSC
budzi największe zainteresowanie. Wynika
to między innymi z potwierdzonej, wzmożonej mobilizacji MSC ze szpiku kostnego
w czasie ostrej fazy zawału serca oraz ich
migracji do objętego zawałem obszaru
miokardium. Rozważany jest udział tych
komórek w regeneracji mięśnia sercowego
oraz w protekcji przed niekorzystnym, pozawałowym remodelingiem lewej komory
[16]. Stanowi to atrakcyjną koncepcję w kontekście przedstawionych wyżej zależności
pomiędzy ilością MSC we krwi obwodowej
a rozwojem pozawałowej niewydolności
serca. W mechanizmy te silnie zaangażowany jest także TNF – alfa, który wydaje się
oddziaływać na proces mobilizacji MSC w
różnorodny sposób. Z jednej strony silnie
zwiększa odpowiedź MSC w stosunku do
TRAIL i w ten sposób przyczynia się do
większej mobilizacji MSC ze szpiku kostnego do krwi obwodowej. Z drugiej strony
silnie stymuluje także uwalnianie OPG przez
komórki śródbłonka naczyniowego w ostrej
fazie zawału serca, a OPG silnie hamuje aktywność TRAIL w stosunku do MSC. Regulacja tego procesu jest zatem złożona i tylko
częściowo poznana. Jednak ze względu na
wykazane działanie TRAIL w stosunku do
MSC oraz jego działanie przeciwzapalne i
przeciwmiażdżycowe, regulacja aktywności
TRAIL przez TNF – alfa i OPG budzi niesłabnące zainteresowanie. Może, zależne
od TNF – alfa, zwiększenie stężenia OPG
okaże się mieć istotne, patogenetyczne
implikacje w skutkach ostrego zawału serca,
przez neutralizowanie korzystnego działania
TRAIL w układzie naczyniowym.
Dalsze badania pokażą czy OPG pozostanie tylko kolejnym wskaźnikiem prognostycznym w chorobach układu sercowo-naczyniowego czy też stanie się potencjalnym
celem terapeutycznym.
Piśmiennictwo
1. Ueland T, Yndestad A, Dahl CP, Gullestad L,
Aukrust P: TNF revisited: osteoprotegerin and TNF
– related molecules in heart failure. Curr Heart Fail
Rep. 2012; 9: 92-100.
2. Korzon-Burakowska A, Burakowski S: Oś osteoprotegeryna/RANKL/RANK – rola w powikłaniach
cukrzycy oraz w chorobie wieńcowej. Diabetol Prakt.
2007; 8: 161-164.
3. Stępień E: Osteoprotegerin as a possible novel
predictor of cardiovascular dysfunction. Kardiochir i
Torakochir Pol. 2012; 9: 82-85.
4. Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR, Morony S, Tarpley
J. et al: Osteoprotegerin-deficient mice develop early
onset osteoporosis and arterial calcification. Genes
Dev. 1998; 12: 1260-1268.
5. Edmonds ME, Morfrison N, Laws JW, Watkins PJ:
Medial arterial calcification and diabetic neuropathy.
Br Med J. 1982; 284: 928-930.
6. Anand DV, Lahiri A, Lim E, Hopkins D, Corder R:
The relationship between plasma osteoprotegerin
levels and coronary artery calcification in uncomplicated type 2 diabetic subjects. J Am Coll Cardiol.
2006; 47: 1850-1857.
7. Elsamahy MH, Elhenawy YI, Nawar MM: Plasma
osteoprotegerin concentrations in type 1 diabetic
patients with albuminuria. Journal of Diabetes and
Its Complications 2015; 29: 563-567.
8. Lewis JR, Lim WH, Ueland T, Wong G, Zhu K. et
al: Elevated circulating osteoprotegerin and renal
dysfunction predict 15-year cardiovascular and
all-cause mortality: a prospective study of elderly
women. PLoS ONE 2015; 10: e0134266.
9. Yixin N, Zhen Y, Xiaoyong L, Weiwei Z, Shuai L.
et al: Association of osteoprotegerin with impaired
glucose regulation and microalbuminuria: the REACTION study. BMC Endocrine Disorders 2015; 15: 17.
10. Yixin N, Weiwei Z, Zhen Y, Xiaoyong L, Jie W.
et al: Association of plasma osteoprotegerin levels
with the severity of lower extremity arterial disease
in patients with type 2 diabetes. BMC Cardiovascular
Disorders 2015; 15: 86.
11. Zauli G, Corralini F, Bossi F, Fischetti F, Durigutto
P. et al: Osteoprotegerin increases leukocyte adhesion to endothelial cells both in vitro and in vivo. Blood
2007; 110: 536-543.
12. Secchiero P, Corallini F, Beltrami A, Ceconi C,
Bonasia V. et al: An imbalanced OPG/TRAIL ratio
is associated to severe acute myocardial infarction.
Atherosclerosis 2010; 210: 274-277.
13. Bjerre M, Munk K, Sloth AD, Nielsen ST, Flyvbjerg
A. et al: High osteoprotegerin leves predict MACCE in
STEMI patients, but are not assotiated with myocardial salvage. Scand Cardiovasc J. 2014; 48: 209-215.
14. Pedersen S, Mogelvang R, Bjerre M, Frystyk J, Flyvbjerg A. et al: Osteoprotegerin predicts long-term
669
outcam in patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous
coronary intervention. Cardiology 2012; 123: 31-38.
15. Erkol A, Oduncu V, Pala S, Kizilirmak F, Kilicgedik
A. et al: Plasma osteoprotegerin level on admission
is associated with no-reflow phenomenon after
primary angioplasty and subsequent left ventricular
remodeling in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction. Atherosclerosis 2012;
221: 254-259.
16. Corallini F, Secchiero P, Beltrami AP, CesselliD,
Puppato E. et al: TNF –alfa modulates the migratory
670
response of mesenchymal stem cells to TRAIL. Cell
Mol Life Sci. 2010; 67: 1307-1314.
17. Roysland R, Bonaca M, Omland T, Sabatine M,
Murphy S. et al: Osteoprotegerin and cardiovascular
mortality in patients with non-ST elevation acute
coronary syndromes. Heart 2012; 98: 786-791.
18. Wojakowski W, Tendera M, Zebzda A, Michalowska
A, Majka M. et al: Mobilization of CD34(+), CD117(+),
CXCR4(+), c-met(+) stem cells is correlated with left
ventricular ejection fraction and plasma NT-proBNP
levels in patients with acute myocardial infarction.
Eur Heart J. 2006; 27: 283-289.
19. Wojakowski W, Tendera M, Michalowska A, Majka
M, Kucia M. et al: Mobilization of CD34/CXCR4+,
CD34/CD117+, c-met+ stem cells, and mononuclear cells expressing early cardiac, muscle, and
endothelial markers into peripheral blood in patients
with acute myocardial infarction. Circulation 2004;
110: 3213-3220.
20. Ben-Tal Cohen E, Hohensinner PJ, Kaun C, Maurer
G, Huber K. et al: Statins decrease TNF-alpha-induced osteoprotegerin production by endothelial
cells and smooth muscle cells in vitro. Biochem
Pharmacol. 2007; 73: 77-83.
M. Dutka i R. Bobiński