pełny tekst

PRZEGL
60:105–108IFN-Alfa w leczeniu pzw typu B
Pegylowany
Nr 1 EPIDEMIOL 2006;
105
Ma³gorzata Paw³owska, Waldemar Halota
PEGYLOWANY IFN-ALFA W LECZENIU PRZEWLEK£EGO ZAPALENIA
W¥TROBY TYPU B U PACJENTÓW Z NIEOBECNYM ANTYGENEM HBe
Katedra i Klinika Chorób ZakaŸnych i Hepatologii
Collegium Medicum Uniwersytetu Miko³aja Kopernika w Toruniu
Kierownik: Waldemar Halota
W pracy przedstawiono pogl¹dy uzasadniaj¹ce stosowanie pegylowanego interferonu alfa w leczeniu przewlek³ego zapalenia w¹troby typu
B u pacjentów z nieobecnym antygenem HBe.
S³owa kluczowe: przewlek³e zapalenie w¹troby typu B z nieobecnym antygenem HBe, interferon, leczenie
Key words: chronic hepatitis B, HBe negative patients, interferon, treatment
WSTÊP
W ostatnich latach wœród chorych na przewlek³e zapalenie w¹troby typu B (pzw B)
systematycznie wzrasta liczba pacjentów z ujemnym antygenem HBe. Stanowi¹ oni obecnie ponad 30% chorych. Najczêœciej s¹ to chorzy z d³ugim okresem zaka¿enia, znajduj¹cy
siê w póŸnej fazie historii naturalnej pzw B (1). Przeprowadzone badania genotypowe
wykaza³y, ¿e czêœciej w tych grupach chorych z obszarów Azji Po³udniowo-Wschodniej
wykrywano genotypy B i C HBV. W Europie, najwiêksz¹ grup¹ chorych na pzw B z ujemnym antygenem HBe s¹ pacjenci zaka¿eni genotypem D HBV zamieszkuj¹cy obszar Basenu Morza Œródziemnego. W tej populacji stanowi¹ oni od 60-85% chorych. Badania molekularne wskazuj¹ równie¿ na wystêpowanie w tej grupie chorych zaka¿eñ mutantami HBV.
Najczêœciej spotykane s¹ dwie mutacje maj¹ce wp³yw na syntezê HBeAg: „mutacja precore stop codon” i podwójna mutacja „basal core promoter” (2). Mutacja w regionie przedrdzeniowym polega na zast¹pieniu guaniny adenin¹ w pozycji 1896 genomu HBV i wytworzeniu stop-codonu, co powoduje zahamowanie translacji bia³ek przedrdzeniowych
i w konsekwencji doprowadza do zniesienia produkcji antygenu HBe. Jest ona spotykana
czêsto u zaka¿onych genotypem B HBV, natomiast rzadko wystêpuje u zaka¿onych genotypem A HBV ze wzglêdu na wymagane równoleg³e mutacje w dwóch pozycjach C1858T
i G 1896A (3). Czêstoœæ mutacji precore u chorych z nieobecnym antygenem HBe ocenia
siê na 12-27% w USA i Europie Pó³nocnej, oraz na 90% w rejonach basenu Morza Œródziemnego (4). Podwójn¹ mutacjê basal core promoter T-1762/A-1764, której wynikiem
jest obni¿enie transkrypcji przedrdzeniowego mRNA czêœciej obserwowano u zaka¿onych
106
M Paw³owska, W Halota
Nr 1
genotypem C HBV. Czêstoœæ tej mutacji u HBeAg ujemnych pacjentów na Tajwanie wynosi³a 60% (5).
SKUTECZNOή LECZENIA PZW B INTERFERONEM
Interferon wprowadzony do leczenia przewlek³ych zapaleñ w¹troby na pocz¹tku lat
90-tych nadal pozostaje „z³otym standardem” ³¹cz¹c dzia³anie immunomodulacyjne z dzia³aniem przeciwwirusowym. Zdecydowana wiêkszoœæ publikacji dotyczy skutecznoœci IFN
w leczeniu pzw B u chorych HBsAg dodatnich. W bie¿¹cym roku ukaza³o siê opracowanie
dotycz¹ce wp³ywu leczenia rekombinowanym interferonem na w³óknienie w w¹trobie
u chorych na pzw B z nieobecnym antygenem HBe. Poddano ocenie bioptaty w¹troby 147
pacjentów, w tym 120 leczonych IFN. W wyniku przeprowadzonej analizy wykazano, ¿e
u HBe ujemnych leczenie IFN zmniejsza zaawansowanie w³óknienia. Wa¿nym czynnikiem zwi¹zanym z regresj¹ w³óknienia by³o równie¿ zmniejszenie aktywnoœci zapalnej
w w¹trobie (6).
W 2004 roku opublikowano wyniki oceniaj¹ce zastosowanie pegylowanego interferonu alfa-2a w leczeniu HBeAg ujemnych chorych na pzw B (7). To wielooœrodkowe badanie objê³o 537 pacjentów z 54 oœrodków w 13 krajach, g³ównie Azji Po³udniowo-Wschodniej i Europy, w tym Polski. Pacjenci byli losowo przydzieleni do 3 grup leczonych przez
48 tygodni:
Grupa I – pegylowanym interferonem alfa 2a w dawce 180mcg/tydzieñ + placebo.
Grupa II – pegylowanym interferonem alfa 2a w dawce 180mcg/tydzieñ + lamiwudyn¹
w dawce 100mg/dobê.
Grupa III – lamiwudyn¹ w dawce 100mg/dobê.
Z przeprowadzonej analizy wynika, ¿e w 72 tygodniu badania (6 miesiêcy po ukoñczeniu leczenia) odpowiedŸ biochemiczna, oceniana na podstawie normalizacji aktywnoœci AlAT, by³a istotnie statystycznie wy¿sza w grupach chorych otrzymuj¹cych pegylowany interferon alfa 2a, w porównaniu do leczonych lamiwudyn¹ (odpowiednio: 59%, 60%,
i 44%). Analogicznie przedstawia³a siê odpowiedŸ wirusologiczna mierzona obni¿eniem
replikacji HBV DNA poni¿ej 20.000 kopii na m l. By³a ona istotnie statystycznie wy¿sza
w grupach pacjentów leczonych pegylowanym IFN (odpowiednio w grupach I i II – u 43%
i 44% leczonych, w grupie III u 29% leczonych). Normalizacja aktywnoœci AlAT i jednoczesne obni¿enie wiremii HBV DNA dotyczy³o odpowiednio 36%, 38% oraz 23% pacjentów w poszczególnych grupach. OdpowiedŸ histologiczn¹ ocenian¹ na podstawie uzyskania regresji zmian morfologicznych w w¹trobie uzyska³o 52% pacjentów, u których wyst¹pi³a normalizacja biochemiczna choroby oraz 56% chorych, u których obserwowano obni¿enie wiremii HBV. Podczas leczenia u 171 pacjentów zarejestrowano dzia³ania niepo¿¹dane, najczêœciej pod postaci¹ gor¹czki, zmêczenia, bólów miêœni, g³owy, stawów oraz
utraty apetytu. U po³owy pacjentów by³y one przyczyn¹ redukcji dawki interferonu, u 29
pacjentów doprowadzi³y do wczeœniejszego ukoñczenia leczenia (7).
Dalsze obserwacje tych pacjentów oceniaj¹ce odpowiedŸ na leczenie w 96 tygodniu
od rozpoczêcia badania (rok po ukoñczeniu leczenia) wskazuj¹, ¿e jest ona trwa³a, podobnie jak 6 miesiêcy po ukoñczeniu leczenia wy¿sza w grupach leczonych pegylowanym
interferonem alfa 2a ni¿ lamiwudyn¹. OdpowiedŸ biochemiczn¹ w tym okresie obserwowano odpowiednio w grupach u 59%, 52% i 43%, obni¿enie wiremii poni¿ej 20.000 kopii/
Nr 1
Pegylowany IFN-Alfa w leczeniu pzw typu B
107
ml utrzymywa³o siê u 42%, 41% i 31% (8). Farci i wsp. wykazali, ¿e u pacjentów, u których w 12 tygodniu leczenia dosz³o do obni¿enia wiremii HBV poni¿ej 400 kopii/ml, w 24
tyg. po ukoñczeniu leczenia normalizacjê aktywnoœci AlAT obserwowano u 70%. Obni¿enie stê¿enia wiremii HBV stwierdzono u 61% tych pacjentów, w porównaniu do odpowiednio 53% i 31% u chorych, u których w 12 tyg. leczenia stê¿enie HBV DNA osi¹ga³o
wy¿sze wartoœci (9).
Przedstawione wyniki badañ wskazuj¹, ze pegylowany interferon alfa-2a jest lekiem
pierwszego rzutu u HBeAg negatywnych chorych na przewlek³e zapalenie w¹troby typu B.
M Paw³owska, W Halota
PEGYLATED INTERFERON ALPHA IN THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS B
IN HBe NEGATIVE PATIENTS
SUMMARY
Among patients with chronic hepatitis B 30% there are HbeAg negative.
In Europe the most of these patients are infected with genotype D HBV and live on The Mediterrane Basen. Molecular investigations were revealed presence of mutant HBV infection in this
group of patients. The most common type of mutationts there are ”precore stop codon” and dual
mutation “basal core promoter”.
In clinical trials was revealed that treatment with interferon-alfa decreases staging, esspecially
in treatment responders. On the base of the results of multicenter, randomized trial it was revealed
that biochemical treatment response assessed as ALT activity normalisation was higer in patients
receiving pegylated interferon. Similar in these groups of patients virologic response measured as
HBV viral load <20.000 copies/ml was higher. Pegylated interferon seems to be the first drug for
treatment of chronic hepatitis B.
PIŒMIENNICTWO
1. Marcellin P, Asselah T, Boyer N. Treatment of chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2005;12(4):333345.
2. Paw³owska M, Halota W. Charakterystyka i znaczenie kliniczne odmian genetycznych HBV.
Hepatology Review 2004;43-46.
3. Chan HL, Hussain M, Lok AS. Different hepatitis B virus genotypem are associated with different mutations in the core promoter and precore regions during hepatitis B e antigen seroconversion. Hepatology 1999;29:976-84.
4. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34:122-6.
5. Lin CL, Liao LY, Liu CJ. Hepatitis B genotypes and precore/basal core promoter mutants in
HBeAg-negative chronic hepatitis B. J Gastroenterol 2002;37:283-287.
6. Papatheodoridis GV, Petraki K, Cholongitas E. Impact of interferon-alpha therapy on liver fibrosis progression in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. J Viral Hepat
2005;12(2):199-206.
7. Marcellin P, Lau G, Bonino F, i in. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone and the two in
combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004;351:
1206-1217.
108
M Paw³owska, W Halota
Nr 1
8. Marcellin P, Lau G, Bonino F. Sustained response to peginterferon alpha 2a (40kDa) (Pegasys)
in HBeAg-negative chronic hepatitis B. 1-year follow-up data from a large, randomized multinational study. J Hepatol 2005;A:512.
9. Farci P, Marcellin P, Lu Z, i in. On-treatment predictors of sustained biochemical and virological
response In patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B (CHB) treated with peginterferon
alpha-2a (40kDa) (Pegasys). J Hepatol 2005;175:A 484.
Otrzymano: 14.11.2005 r.
Adres autora:
Dr hab.n.med. Ma³gorzata Paw³owska
Katedra i Klinika Chorób ZakaŸnych i Hepatologii
Collegium Medicum im. L.Rydygiera w Bydgoszczy UMK
ul. Floriana 12, 85-030 Bydgoszcz
tel. (0-52) 325 56 05
e-mail: [email protected]