Perspektywy leczenia insuliną wziewną Perspectives of inhaled

Perspektywy leczenia insuliną wziewną Perspectives of inhaled

VARIA
Zygmunt CHODOROWSKI
Jacek SEIN ANAND
Perspektywy leczenia insulin¹ wziewn¹
Perspectives of inhaled insulin treatment
Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych,
Geriatrii i Toksykologii Klinicznej
Akademii Medycznej w Gdañsku
Kierownik:
Prof. dr hab. med. Zygmunt Chodorowski
Katedra i Klinika Chorób Uszu, Nosa, Gard³a
i Krtani
Akademii Medycznej w Gdañsku
Kierownik:
Prof. dr hab. med. Czes³aw Stankiewicz
2
Dodatkowe s³owa kluczowe:
insulina wziewna
cukrzyca typu 1 i 2
zastosowanie
objawy niepo¿¹dane
Additional key words:
inhaled insulin
type 1 or 2 diabetes
administration
adverse event
Adres do korespondencji:
Prof. dr hab. med. Zygmunt Chodorowski
Katedra i Klinika Chorób Wewnêtrznych,
Geriatrii i Toksykologii Klinicznej
Akademii Medycznej w Gdañsku
80 - 211 Gdañsk, ul. Dêbinki 7
e-mail: [email protected]
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 4-5
W pracy przedstawiono mnogie
zalety i nieliczne ograniczenia stosowania insuliny wziewnej Exubera firmy Pfizer w leczeniu chorych na cukrzycê typu 1 i 2. Dotychczas przebadano ok. 3500 ochotników, zwykle
krótkoterminowo (6 miesiêcy), uzyskuj¹c du¿¹ ich akceptacjê dla nowej formy leku. Insulina wziewna by³a dobrze
tolerowana przez chorych. Najd³u¿szy
czas leczenia wynosi³ 4-7 lat. G³ówne
objawy niepo¿¹dane obejmowa³y nieznaczne obni¿enie maksymalnej pojemnoœci wydechowej jednosekundowej (FEV1) i zdolnoœci dyfuzji tlenku
wêgla oraz ³agodny lub umiarkowany
kaszel. Z leczenia s¹ wykluczeni pacjenci z astm¹ oskrzelow¹, zapaleniem
oskrzeli, rozedm¹ p³uc i palacze tytoniu. Pomimo akceptacji leku w styczniu 2006 r. przez Amerykañski Urz¹d
ds. ¯ywnoœci i Leków (FDA) oraz Europejsk¹ Agencjê Oceny Produktów
Medycznych nadal prowadzone s¹ rozleg³e badania dotycz¹ce wskaŸnika
koszt/efektywnoϾ terapeutyczna w
ramach Real World Trial.
In the article some merits and some
limitations of inhaled insulin (Exubera
produced by Pfizer) in the treatment of
adult patients with type 1 or 2 diabetes were presented. Up till now about
3500 volunteers usually in short-term
study periods (6 months) were examined. Some patients were observed in
the course of treatment even 4-7 years.
Inhaled insulin was well tolerated by
patients and they accepted with satisfaction this new form of drug. Main
adverse events were a small decrease
in the forced expiratory volume at 1 s
(FEV1) and a small decline in carbon
monoxide diffusion capacity with no
clinical significance a well as a mild
or moderate cough occurring temporally. Inhaled insulin is contraindicated
in smokers and patients with bronchial
asthma, bronchitis and pulmonary
emphysema. Despite the approval of
inhaled insulin for use in adult patients
with type 1 or 2 diabetes in the United
States and European Union in January 2006, Pfizer designed Real World
Trial to estimate the cost/effectiveness
of this drug and the effect of the availability of Exubera as a treatment options for glycemic control.
Leczenie cukrzycy insulin¹ ma ju¿ za
sob¹ 85-letni¹ historiê i nadal rozwija siê
dynamicznie. Rok 1922 mia³ charakter prze³omowy w terapii cukrzycy. Po krótkim okresie badañ F. Banting i Ch. Best uzyskali z
trzustek p³odów cielêcych wyci¹g dzia³aj¹cy obni¿aj¹co na stê¿enie glukozy we krwi
[1]. Czynnik aktywny nazwano insulin¹ i
wkrótce zastosowano z powodzeniem u ludzi. W historii medycznych nagród Nobla
niewiele jest przyk³adów tak szybkiego docenienia i uhonorowania odkrycia od chwili
rozpoczêcia badañ do wyró¿nienia przysz³ych laureatów (F. Banting, J. Macleod 1923 r.).
Wykorzystanie powierzchni pêcherzyków p³ucnych do przyjmowania insuliny drog¹ wziewn¹ rozwa¿ano niemal od chwili
wprowadzenia leczenia tym hormonem.
Pierwsza praca na ten temat pochodzi z
1925 roku [24]. Wielokrotnie ponawiane próby zastosowania insuliny wziewnej a¿ do
koñca XX wieku wykazywa³y ma³¹ skutecznoœæ tej metody. G³ówn¹ przyczyn¹ niepowodzeñ by³y zbyt du¿e cz¹steczki wytwarzanego proszku insuliny, bowiem cz¹steczki o wielkoœci powy¿ej 5µm osadzaj¹ siê na
tylnej œcianie gard³a, w tchawicy i oskrze-
lach. Dziêki postêpowi technicznemu ostatnich lat uda³o siê opracowaæ sproszkowan¹
insulinê o optymalnej wielkoœci oraz bardziej
doskona³e urz¹dzenia do jej podawania [35].
Aktualnie do wytwarzania insuliny wziewnej
wykorzystuje siê insulinê ludzk¹ krótko dzia³aj¹c¹. Inhaluje siê j¹ przed posi³kami u chorych na cukrzycê typu 1 i 2, zwykle z zachowaniem jednego podskórnego wstrzykniêcia insuliny ultralente dla zapewnienia ca³odobowej wartoœci podstawowej hormonu
[7,16,18,26,36,37,46-49]. Insulina wziewna
jest zawarta w foliowych kapsu³kach po 1
lub 3 mg.
W tabeli I podano aktualnie obowi¹zuj¹ce równowa¿ne przeliczanie insuliny
wziewnej (Exubera) na jednostki insuliny
ludzkiej [18].
Po automatycznym przerwaniu kapsu³ki tworzy siê w inhalatorze aerosol wdychany przez pacjenta. Tak wprowadzona insulina rozpoczyna dzia³anie bezpoœrednio po
zainhalowaniu, a wiêc równie szybko lub
nawet szybciej ani¿eli analog lispro [38,39].
Zaleca siê przyjmowanie insuliny wziewnej
do 10 minut przed posi³kiem [18].
Preparat insuliny wziewnej o nazwie
Exubera wyprodukowany przez firmê Pfizer
365
i Sanofi-Aventis zosta³ w styczniu 2006 r.
zatwierdzony przez Amerykañski Urz¹d ds.
¯ywnoœci i Leków (FDA) oraz Europejsk¹
Agencjê Oceny Produktów Medycznych do
leczenia wy³¹cznie doros³ych chorych na
cukrzycê typu 1 i 2 [32]. Chorzy aktualnie
pal¹cy tytoñ lub byli palacze, którzy zerwali
z na³ogiem w ci¹gu ostatnich 6 miesiêcy nie
mog¹ byæ leczeni insulin¹ wziewn¹, bowiem
w dotychczas przeprowadzonych badaniach
okaza³o siê, ¿e wch³anianie insuliny w pêcherzykach p³ucnych jest u palaczy zmienione [6,18,29,34,42,50]. Preparat nie jest
rekomendowany dla chorych z astm¹
oskrzelow¹, zapaleniem oskrzeli i rozedm¹
p³uc [32]. Wprowadzenie Exubery do lecznictwa zosta³o poprzedzone kilkumiesiêcznym programem przygotowawczym dla lekarzy i pacjentów, w tym równie¿ przez Internet (www.INHprogramme.co.uk) [12].
Bezpieczeñstwo insuliny wziewnej zosta³o
udokumentowane w licznych próbach klinicznych, w których uczestniczy³o ponad
3500 ochotników z cukrzyc¹ typu 1 i 2, a
najd³u¿szy czas obserwacji wynosi³ 7 lat
[3,10,12,14-16,18,25,30,32,36,37,44,
46,47,49].
Randomizowane, kontrolowane badania
przeprowadzane u chorych na cukrzycê typu
1 wykaza³y, ¿e insulina wziewna w podobnym stopniu obni¿a HbA1c jak insulina podawana podskórnie [30,37].
Hollander i wsp. stwierdzili, ¿e skutecznoœæ insuliny wziewnej w zakresie wyrównania zaburzeñ metabolicznych w cukrzycy
typu 2 jest porównywalna z konwencjonaln¹ terapi¹ podskórn¹ [30].
Insulina wziewna by³a dobrze tolerowana przez pacjentów i bardziej akceptowana
przez nich ani¿eli insulina podawana podskórnie ze wzglêdu na wyraŸn¹ poprawê
jakoœci ¿ycia [7-9,11,16,22,26,34,41, 45,51].
Chorzy po konwersji z insuliny podskórnej
na insulinê wziewn¹ nawi¹zywali bli¿sz¹
wspó³pracê z prowadz¹cym lekarzem i byli
bardziej zdyscyplinowani [33]. Akceptacja
insuliny wziewnej przez pacjentów z cukrzyc¹ typu 1 i 2, ochotniczo uczestnicz¹cych w
próbach klinicznych, by³a wysoce pozytywna. W Kanadzie zdecydowana wiêkszoœæ
chorych na cukrzycê wyrazi³a gotowoœæ pokrywania kosztów zakupu insuliny wziewnej,
pomimo i¿ wed³ug wstêpnych ocen jej koszt
ma byæ 3-krotnie wy¿szy ani¿eli insuliny w
iniekcjach [43].
Skyler i wsp. oceniali skutecznoœæ dzia³ania insuliny wziewnej w porównaniu do
podawanej podskórnie [48]. W badaniach
uczestniczy³o 73 pacjentów z cukrzyc¹ typu
1. Podzielono ich na grupê przyjmuj¹cych
insulinê wziewn¹ przed ka¿dym posi³kiem i
jedn¹ dawkê insuliny ultralente we wstrzykniêciu wieczornym oraz grupê pacjentów
otrzymuj¹cych 2-3 iniekcje insuliny podskórnie. Po 12 tygodniach badania okaza³o siê,
¿e insulina wziewna skutecznie obni¿a³a glikemiê poposi³kow¹, zaœ wielkoœæ HbA1c i
czêstoœæ wystêpowania epizodów hipoglikemii w obydwu grupach by³y zbli¿one. Parametry czynnoœci oddechowej i œrednia masa
cia³a by³y stabilne, bez istotnych ró¿nic miêdzy porównywalnymi grupami chorych. Pacjenci wysoko ocenili ³atwoœæ u¿ycia insuliny wziewnej oraz mo¿liwoœæ jej stosowania
bezpoœrednio przed posi³kami.
Szczególnie wa¿ny jest stresuj¹cy okres
wtórnej niewra¿liwoœci na doustne leki przeciwcukrzycowe. Chorzy s¹ pe³ni obaw i niechêtnie rozpoczynaj¹ wstrzykiwanie insuliny, zw³aszcza gdy zachodzi potrzeba podawania wiêcej ni¿ jednej iniekcji dziennie.
Chorzy w okresie wtórnej nieskutecznoœci
doustnych leków przeciwcukrzycowych niewystarczaj¹co czêsto decyduj¹ siê na podjêcie leczenia insulin¹ w iniekcjach i pomimo wartoœci HbA1c >7,5% nadal kontynuuj¹ terapiê doustn¹ nara¿aj¹c siê na powik³ania narz¹dowe cukrzycy.
Inhalowana insulina jest wysoce efektywna u pacjentów z cukrzyc¹ typu 2 jako
uzupe³nienie lub zast¹pienie ma³o skutecznej terapii preparatami doustnymi [25,27,31,42,45]. Dodanie insuliny wziewnej
chorym na nieskutecznej monoterapii doustnym lekiem powoduje wiêkszy spadek
HbA1c ani¿eli do³¹czenie drugiego doustnego leku przeciwcukrzycowego [2].
W badaniach De Fronzo i wsp. u 143
chorych z cukrzyc¹ typu 2 i niewystarczaj¹c¹ jej kontrol¹ diet¹ i wysi³kiem fizycznym
porównywano efektywnoœæ terapeutyczn¹
Exubery i rosiglitazonu. Insulina wziewna
okaza³a siê bardziej skuteczna w obni¿aniu
HbA1c, natomiast zmiany w czynnoœciowych testach p³uc (maksymalna pojemnoœæ
wydechowa jednosekundowa i zdolnoϾ
dyfuzji CO) by³y niewielkie i porównywalne
w obydwu grupach [13].
W ostrych schorzeniach zapotrzebowanie na insulinê wziewn¹ mo¿e ulegaæ zmia-
Tabela I
Ekwiwalentne dawki insuliny wziewnej (Exubera) i insuliny ludzkiej podawanej podskórnie.
Equivalent dosage of inhaled insulin (Exubera) and human insulin administrated subcutaneously.
£¹czna daw ka
Liczba kapsu³ek
Liczba kapsu³ek
insuliny w ziew nej (m g) insuliny w ziew nej [1m g] insuliny w ziew nej [3m g]
1
1
3
2
2
6
3
1
8
4
1
1
11
5
2
1
14
2
16
6
366
Ekw iw alentna daw ka insuliny
ludzkiej podaw anej podskórnie
[jednostki]
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 4-5
nie i w zwi¹zku z tym zachodzi niekiedy koniecznoœæ ponownego w³¹czenia insuliny w
iniekcjach podskórnych do czasu wyleczenia ostrej choroby [7,8].
W wiêkszoœci krótkoterminowych badañ
skutecznoœci insuliny wziewnej odnotowano niewielkie obni¿enie maksymalnej pojemnoœci wydechowej jednosekundowej (FEV1)
i zdolnoœci dyfuzyjnej CO. Obserwowane
odchylenia w testach czynnoœci p³uc by³y
klinicznie nieznamienne [3,10,14,15,30,37,
46,49]. Po odstawieniu insuliny wziewnej
wyniki p³ucnych testów czynnoœciowych
powraca³y do wartoœci wyjœciowych [10,16].
Niemniej przyjêto jako zasadê, ¿e przed w³¹czeniem insuliny wziewnej nale¿y wykonaæ
próby czynnoœciowe p³uc i powtarzaæ je po
6 miesi¹cach terapii oraz kolejno w odstêpach rocznych. £agodny lub umiarkowany
kaszel wystêpowa³ u oko³o 25% chorych,
wykazuj¹c tendencjê do ustêpowania w czasie terapii [3,10,15,30,37,46,49,50].
Zaobserwowano równie¿ doœæ znaczny
wzrost miana przeciwcia³ przeciwinsulinowych, jednak bez jakiegokolwiek wp³ywu na
poziom HbA1c, zapotrzebowanie na insulinê, czêstoœæ wystêpowania hipoglikemii ani
te¿ na wartoœci testów czynnoœciowych p³uc
czy te¿ czêstoœæ wystêpowania objawów
alergicznych lub reakcji nadwra¿liwoœci
[17,19,28].
£¹czna liczba rejestrowanych napadów
hipoglikemicznych by³a nieznamiennie
mniejsza u chorych leczonych insulin¹
wziewn¹ w porównaniu z insulin¹ podawan¹ podskórnie, ale ciê¿kie epizody hipoglikemiczne wystêpowa³y u nich nieco czêœciej
[30,37,49].
Stosowanie insuliny wziewnej mo¿e powodowaæ jak ka¿dy rodzaj insulinoterapii
niewielki przybytek masy cia³a [42].
Zak³adaj¹c ¿e w przysz³oœci wielu chorych na cukrzycê typu 1 i 2 bêdzie zamierza³o przyjmowaæ insulinê wziewn¹ przez
ca³e ¿ycie, nale¿y obserwacje objawów niepo¿¹danych rozszerzyæ na okres powy¿ej 7
lat, a wiêc ponad czas obecnie dostêpny do
retrospektywnej analizy [52]. Klinicystów niepokoj¹, poza zmian¹ w niektórych testach
czynnoœciowych p³uc, potencjalne odleg³e
nastêpstwa lokalnego dzia³ania stymuluj¹cego insuliny jako czynnika wzrostowego
wobec pêcherzyków p³ucnych.
Exubera jest pierwszym, ale nie jedynym
preparatem insuliny wziewnej. W III fazie
badañ klinicznych znajduj¹ siê równie¿ inne
systemy dostarczania do pêcherzyków p³ucnych insuliny sproszkowanej lub w aerozolu firm Ely Lilly, Novo Nordisk, Mann Kind
[35].
12 lipca 2006 r. National Institute for
Health and Clinical Excellence wyda³ dla
Narodowej S³u¿by Zdrowia Anglii i Walii tymczasow¹ ocenê stosowania insuliny wziewnej. Zaleca ona podawanie tego leku wy³¹cznie chorym ze Ÿle kontrolowan¹ cukrzyc¹ (HbA1c >9%), pacjentom z rozpoznan¹
przez psychiatrów lub psychologów fobi¹
dotycz¹c¹ przyjmowania zastrzyków lub z
ciê¿k¹ lipodystrofi¹ poinsulinow¹ [20]. Rawlins jako dyrektor tego instytutu podkreœla
koniecznoœæ dokonania dok³adnych obliczeñ
kosztów leczenia insulin¹ wziewn¹ przed
wprowadzeniem powszechnej dostêpnoœci
Z. Chodorowski i wsp.
tego leku w ramach Narodowej S³u¿by Zdrowia [40].
Rzeczywiste koszty leczenia insulin¹
wziewn¹ s¹ w chwili obecnej nieznane.
Obok ustalonej ceny preparatu Exubera
nale¿y uwzglêdniæ potrzebê ponawiania testów czynnoœciowych p³uc i ró¿n¹ odp³atnoœæ za lek, ponoszon¹ przez firmy ubezpieczeniowe w poszczególnych krajach
[8,14,40].
W zwi¹zku z tym firma Pfizer wprowadzi³a nowy program badañ klinicznych Exubery g³ównie w aspekcie koszt/efektywnoœæ
terapeutyczna, zaplanowany do realizacji w
wiod¹cych oœrodkach diabetologicznych
USA, Kanady i kilku krajów Unii Europejskiej [21,23].
Wielu autorów zwraca te¿ uwagê na
brak dostatecznej oceny porównawczej insuliny wziewnej z krótko dzia³aj¹cymi analogami insuliny, brak badañ absorpcji insuliny wziewnej po przebytym zapaleniu p³uc
oraz koniecznoϾ prowadzenia dalszych
badañ u osób w wieku podesz³ym w celu
okreœlenia stopnia wch³aniania tego leku
[14,18,34,35].
Piœmiennictwo
1. Banting F.G., Best C.H., Collip J.B. et al.: Pancreatic extracts in the treatment of diabetes mellitus.
Can. Med. Assoc. J. 1922, 12, 141.
2. Barnett A.H.: (for the Exubera Phase II Study Group)
Efficacy and one-year pulmonary safety of inhaled
insulin (Exubera) as adjunctive therapy with
metformin or glibenclamide in type 2 diabetes patients poorly controlled on oral agent monotherapy.
Diabetes 2004, 53, (suppl. 2), A107.
3. Barnett A.H., Amiel S.A., Hopkins D.: Six month
efficacy and 2-year safety of inhaled insulin as adjunctive therapy in combination with an oral agent.
Diabet. Med. 2005, 22, (suppl. 2) P82.
4. Barnett A.H., Dreyer M., Lange P., SerdarevicPehar M.: An open, randomized, parallel-group study
to compare the efficacy and safety profile of inhaled
human insulin (Exubera) with glibenclamide as adjunctive therapy in patients with type 2 diabetes
poorly controlled on metformin. Diabetes Care 2006,
29, 1818.
5. Barnett A.H., Dreyer M., Lange P., SerdarevicPehar M.: An open, randomized, paralled-group
study to compare the efficacy and safety profile of
inhaled human insulin (Exubera) with metformin as
adjunctive therapy in patients with type 2 diabetes
poorly controlled on a sulfonylurea. Diabetes Care
2006, 29, 1282.
6. Becker R.H., Sha S., Frick A.D., Fountaine R.J.:
The effect of smoking cessation and subsequent
resumption on absorption of inhaled insulin. Diabetes Care 2006, 29, 277.
7. Bellary S., Barnett A.H.: Inhaled insulin (Exubera):
Combining efficacy and convenience. Diab. Vasc.
Dis. Res. 2006, 3, 179.
8. Bellary S., Barnett A.H.: Inhaled insulin: new technology, new possibilities. Int. J. Clin. Pract. 2006, 60,
728.
9. Bilous R.: Overall satisfaction increased more with
inhaled insulin than with subcutaneous insulin in type
1 diabetes. ACP J. Club 2002, 136, 101.
10. Brain J.D.: Unlocking the opportunity of tight glycaemic control. Inhaled insulin: safety. Diabetes
Obes. Metab. 2005,7, (suppl. 1), 14.
11. Cappelleri J.C., Cefalu W.T., Rosenstock J. et al.:
Treatment satisfaction in type 2 diabetes: a comparison between an inhaled insulin regimen and a sub-
Przegl¹d Lekarski 2007 / 64 / 4-5
cutaneous insulin regimen. Clin. Ther. 2002, 24, 552.
12. Charlesworth B.: Approval of inhaled insulin in Europe and United States. BMJ 2006, 332, 730.
13. De Fronzo R.A., Bergenstal R.M., Cefalu W.T. et
al.: Exubera Phase III Study Group. Efficacy of inhaled insulin in patients with type 2 diabetes not controlled with diet and exercise: a 12-week, randomized, comparative trial. Diabetes Care 2005, 28,
1922.
14. De Galan B.E., Simsek S., Tack C.J., Heine R.J.:
Efficacy and safety of inhaled insulin in the treatment
of diabetes mellitus. Neth J. Med. 2006, 64, 319.
15. Dreyer M.: (for the Inhaled Insulin Phase 3 Study
Group) Efficacy and two-year pulmonary safety of
inhaled insulin as adjunctive therapy with metformin
or glibenclamide in type 2 diabetes patients poorly
controlled with oral monotherapy. Diabetologia 2004,
47, (suppl. 1), A44.
16. Dumas R., England R.D., Reise R.J., Teeter J.G.:
Exubera is well tolerated and achieves tight glycemic
control in patients with type 1 diabetes. Diabetes
2005, 54, (suppl.1), A87.
17. Dumas R., Krasner A.S., England R.D. et al.: Immunologic response to Excubera® in patients with
type 1 diabetes is not associated with functional evidence of airway sensitization. Diabetes 2005, 54,
(suppl. 1), 108.
18. Dunn C., Curran M.P.: Inhaled human insulin
(Exubera): a review of its use in adult patients with
diabetes mellitus. Drugs 2006, 66, 1013.
19. Fineberg S.E., Kawabata T., Finco-Kent D. et al.:
Antibody response to inhaled insulin in patients with
type 1 or type 2 diabetes. An analysis of initial phase
II and III inhaled insulin (Exubera) trials and a twoyear extension trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005,
90, 3287.
20. Freemantle N.: NICE says no to inhaled insulin: what
lessons should we learn? Pharmacoeconomics 2006,
24, 627.
21. Freemantle N., Blonde L., Bolinder B. et al.: Realworld trials to answer real-world questions. Pharmacoeconomics 2005, 23, 747.
22. Freemantle N., Blonde L., Duhot D. et al.: Availability of inhaled insulin promotes greater perceived
acceptance of insulin therapy in patients with type 2
diabetes. Diabetes Care 2005, 28, 427.
23. Freemantle N., Strack T.R.: The Real World Trialists:
Will availability of inhaled human insulin (Exubera®)
improve management of type 2 diabetes? The design of the Real World trial. Trials 2006, 7, 25.
24. Gaensslen M.: Über inhalation von insulin. Klin.
Wochenschr. 1925, 2, 71.
25. Garg S., Rosenstock J., Silverman B.L. et al.: Efficacy and safety of preprandial human insulin inhalation powder versus injectable insulin in patients with
type 1 diabetes. Diabetologia 2006, 49, 891.
26. Gerber R.A., Cappelleri J.C., Kourides I.A.,
Gelfand R.A.: Treatment satisfaction with inhaled
insulin in patients with type 1 diabetes: a randomized
controlled trial. Diabetes Care 2001, 24, 1556.
27. Hausmann M., Dellweg S., Osborn C. et al.: Inhaled insulin as adjunctive therapy in subjects with
type 2 diabetes failing oral agents: a controlled proofof-concept study. Diabetes Obes. Metab. 2006, 8,
574.
28. Heise T., Bott S., Tusek C. et al.: The effect of insulin antibodies on the metabolic action of inhaled and
subcutaneous insulin: a prospective randomized
pharmacodynamic study. Diabetes Care 2005, 28,
2161.
29. Himmelmann A., Jendle J., Mellen A. et al.: The
impact of smoking on inhaled insulin. Diabetes Care
2003, 26, 677.
30. Hollander P.A., Blonde L., Rowe R. et al.: Efficacy
and safety of inhaled insulin (exubera) compared with
subcutaneous insulin therapy in patients with type 2
diabetes: results of a 6-month, randomized, comparative trial. Diabetes Care 2004, 27, 2356.
31. Kudva Y.C., Basu A.: Adjunctive inhaled insulin be-
fore meals improved glycemic control more than adjunctive metformin in type 2 diabetes mellitus. ACP
J. Club 2006, 145, 67.
32. Lenzer J.: Inhaled insulin is approved in Europe and
United States. BMJ 2006, 332, 321.
33. Mandal T.K.: Inhaled insulin for diabetes mellitus.
Am. J. Health Syst. Pharm. 2005, 62, 1359.
34. Mastrandrea L.D., Quattrin T.: Clinical evaluation
of inhaled insulin. Adv. Drug Deliv. Rev. 2006, 58,
1061.
35. Muchmore D.B., Gates J.R.: Inhaled insulin delivery - where are we now? Diabetes Obes. Metab.
2006, 8, 634.
36. Odegard P.S., Capoccia K.L.: Inhaled insulin:
Exubera. Ann. Pharmacother. 2005, 39, 843.
37. Quattrin T., Belanger A., Bohannon N.J., Schwartz
S.L.: Exubera Phase III Study Group. Efficacy and
safety of inhaled insulin (Exubera) compared with
subcutaneous insulin therapy in patients with type 1
diabetes: results of a 6-month, randomized, comparative trial. Diabetes Care 2004, 27, 2622.
38. Rave K., Bott S., Heinemann L. et al.: Time-action
profile of inhaled insulin in comparison with subcutaneously injected insulin lispro and regular human
insulin. Diabetes Care 2005, 28, 1077.
39. Rave K.M., Nosek L., de la Pena A. et al.: Dose
response of inhaled dry-powder insulin and dose
equivalence to subcutaneous insulin lispro. Diabetes Care 2005, 28, 2400.
40. Rawlins M.: Inhaled insulin. Lancet 2006, 368, 26.
41. Rosenstock J., Cappelleri J.C., Bolinder B.,
Gerber R.A.: Patient satisfaction and glycemic control after 1 year with inhaled insulin (Exubera) in patients with type 1 or type 2 diabetes. Diabetes Care
2004, 27, 1318.
42. Rosenstock J., Zinman B., Murphy L.J. et al.: Inhaled insulin improves glycemic control when substituted for or added to oral combination therapy in
type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Ann.
Intern. Med. 2005, 143, 549.
43. Sadri H., MacKeigan L.D., Leiter L.A., Einarson
T.R.: Willingness to pay for inhaled insulin: a contingent valuation approach. Pharmacoeconomics 2005,
23, 1215.
44. Scherbaum W.A.: Unlocking the opportunity of tight
glycaemic control. Inhaled insulin: clinical efficacy.
Diabetes Obes. Metab. 2005, 7, (suppl 1), 9.
45. Simonson D.C., Turner R.R., Hayes J.F. et al.:
Improving quality of life in type 2 diabetes when inhaled insulin is added after failure on metformin: A
multicenter, international trial. Diabetologia 2004, 47,
(suppl. 1), A311.
46. Skyler J.S.: (for the Inhaled Insulin Phase 2 Study
Group) Long term sustained efficacy and safety of
inhaled insulin after 4 years of continuous therapy.
Diabetologia 2004, 47, (suppl. 1), A311.
47. Skyler J.S.: Sustained long-term efficacy and safety
of inhaled insulin during 4 years of continuous
therapy. Diabetes 2004, 53, (suppl. 2), A115.
48. Skyler J.S., Cefalu W.T., Kourides I.A. et al.: Efficacy of inhaled human insulin in type 1 diabetes
mellitus: a randomised proof-of-concept study. Lancet 2001, 357, 331.
49. Skyler J.S., Weinstock R.S., Raskin P. et al.: Inhaled Insulin Phase III Type 1 Diabetes Study Group.
Use of inhaled insulin in a basal/bolus insulin regimen in type 1 diabetic subjects: a 6-month,
randomized, comparative trial. Diabetes Care 2005,
28, 1630.
50. Teeter J., Becker R.: The clinical relevance of inhaled insulin in the diabetic lung. Am. J. Med. 2006,
119, 184.
51. Testa M.A., Turner R.R., Hayes J.F.: An international trial of sulfonylurea plus either metformin or
inhaled insulin: Impact on quality of life and treatment satisfaction. Diabetologia 2004, 47, (suppl. 1),
A5.
52. Trubo R.: Interest in inhaled insulin grows. JAMA
2005, 294, 1195.
367