pobierz

Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 4, str. 721–724
PRACA KAZUISTYCZNA – Case Report
ŁUCJA DAKOWICZ, MARYNA KRAWCZUK-RYBAK
Zastosowanie nelarabiny jako skutecznego leku u 14-letniego pacjenta
z wczesną mieszaną wznową T-ALL – opis przypadku
The use of nelarabine as an effective drug in a 14-year-old patient with early
combined relapse of T-ALL - a case report
Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersytecki Dziecięcy Szpital Kliniczny
im. L. Zamenhofa w Białymstoku
Kierownik: Maryna Krawczuk-Rybak
STRESZCZENIE
Wznowy ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL- acute lymphoblastic leukemia) są znaczącym problemem w onkologii dziecięcej. Wobec nadal nie satysfakcjonujących wyników leczenia wznów dotychczas obowiązującymi protokołami terapeutycznymi, ciągle istnieje potrzeba poszukiwania nowych leków, które byłyby skuteczniejsze, a jednocześnie mniej toksyczne. W przypadku nawrotu T-ALL u dzieci lekiem, z którym wiąŜe się wielkie nadzieje, jest nelarabina. Opisujemy przypadek pacjenta z wczesną mieszaną (szpikowo-mózgową) wznową T-ALL, u którego zastosowano nelarabinę z dobrym efektem, przy niewielkich objawach niepoŜądanych leku.
SŁOWA KLUCZOWE: Nelarabina – Ostra białaczka limfoblastyczna
SUMMARY
Relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL-acute lymphoblastic leukemia) are an important problem in pediatric
oncology. Since there are still unsatisfactory results of relapse treatment according to currently used protocols, there
is a constant need for new drugs that are effective, yet less toxic. In the case of T-ALL relapse in children drug, which
is associated with high hopse for achieving second remission, is nelarabina. We present a patient with early combined
(bone marrow and cerebral) relapse of T-ALL, in whom nelarabine was used with good effect and little signs of
adverse drug reactions.
KEY WORDS: Nelarabine – Acute lymphoblastic leukemia
WSTĘP
Wznowy ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL – acute lymphoblastic leukemia) są nadal znaczącym problemem w onkologii dziecięcej, ze względu na niezadowalające efekty leczenia. Szczególnie
dotyczy to wznów białaczek wywodzących się z linii T limfocytów. Leczenie wznowy wiąŜe się ze
znacznie większą toksycznością niŜ w przypadku leczenia pierwszego zachorowania, ze względu na
przebytą juŜ intensywną terapię. Jednocześnie je skuteczność, jak i szansa na trwałą remisje, jest
znacznie mniejsza [1] i dotyczy ok. 23% pacjentów z T-ALL [2].
Wobec nadal nie satysfakcjonujących wyników leczenia wznów dotychczas obowiązującymi protokołami terapeutycznymi, ciągle istnieje potrzeba ich modyfikacji, a takŜe poszukiwania nowych leków, które byłyby skuteczniejsze, a jednocześnie o ograniczonej toksyczności.
W przypadku nawrotu T-ALL u dzieci lekiem, z którym wiąŜe się wielkie nadzieje, jest nelarabina.
Przedstawiamy nasze doświadczenia w zastosowaniu tego leku u pacjenta z wczesną mieszaną wznową T-ALL.
Ł. DAKOWICZ
722
OPIS PRZYPADKU
Chłopiec aktualnie w wieku 15 lat, w wieku 11 lat rozpoznano T-komórkową ostrą białaczkę limfoblastyczną z zajęciem OUN i niewydolnością nerek z towarzyszącym zespołem lizy guza [mocznik –
335 mg% (norma 10–50), kreatynina – 17,5 mg% (norma 0,4–1,4), kwasu moczowy – 68,13 mg%
(norma 3,4–7,0), potas – 6,92 mmol/l (norma 3,5–5,1)]. W pierwszym etapie wymagał leczenia nerkozastępczego, a następnie, ze względu na niewydolność nerek, modyfikacji dawek cytostatyków. Terapia
zgodnie z protokołem ALL IC-BFM 2002 powikłana cięŜkim zapaleniem trzustki (leczony w OIT) oraz
hepatotoksycznością IV stopnia. W trakcie terapii podtrzymującej remisję, w lipcu 2009 r., rozpoznano
wczesną wznowę mieszaną szpikowo-mózgową (w szpiku 56% komórek blastycznych o immunofenotypie komórek prekursorowych limfocyta T, w płynie mózgowo-rdzeniowym – cytoza 744 komórki,
białko 480mg%, w badaniu patomorfologicznym płynu mózgowo-rdzeniowego – komórki nowotworowe z układu limfoidalnego). Rozpoczęto leczenie wg protokołu ALL -REZ BFM 2002 (grupa lecznicza S4). Dziecko otrzymało cytoredukcyjną fazę wstępną oraz kolejne bloki: F1 (doustnie –
deksametazon; doŜylnie – winkrystyna, metotreksat; dokanałowo-metotreksat, cytarabina, prednizon),
F2 (doustnie –deksametazon; doŜylnie – winkrystyna, cytarabina; dokanałowo-metotreksat, cytarabina, prednizon) i R2 (doustnie – deksametazon, tioguanina; doŜylnie – windezyna, metotreksat, ifosfamid, daunorubicyna; dokanałowo-metotreksat, cytarabina, prednizon).
Przed blokami F kontrolne badanie płynu mózgowo-rdzeniowego było prawidłowe, szpik hypoplastyczny. W mielogramie wykonanym przed blokiem R2 – 6,5% blastów. Z tego względu zastosowano
nelarabinę (preparat Atriance firmy GlaxoSmithKline). Podano 5 dniowy cykl leczenia w dawce
650mg/m2. Tolerancja leczenia dobra. Wykonane badania biochemiczne w trakcie i po podaniu leku
zadowalające. Ocena neurologiczna po chemioterapii nie wykazała odchyleń. Po 2 tygodniach od podawania leku obserwowano przejściowy wzrost aktywności enzymów wątrobowych (III stopnia).
W dalszej terapii chłopiec otrzymał blok chemioterapii VANDA (deksametazon, cytarabina, mitoksantron, etopozyd; dokanałowo – metotreksat, cytarabina, prednizon), bez PEG-asparaginazy,
a następnie kolejne dwie kuracje z nelarabiną, uzyskując całkowitą eliminację w szpiku komórek
o immunofenotypie prekursorów limfocytów T w badaniu MRD (minimal residual disease, minimalna
choroba resztkowa) (Tabela 1). Nie obserwowano toksyczności hematologicznych, nefrologicznych
i hepatologicznych bezpośrednio po i po upływie 2 tygodni od terapii nelarabiną. Bezpośrednio po
podaniu trzeciej kuracji nelarabiny pacjenta przekazaliśmy do Ośrodka Przeszczepowego.
Tabela. 1. Odsetek komórek blastycznych w szpiku i MRD na poszczególnych etapach leczenia.
Table 1. The percentage of blast cells in bone marrow and MRD at various stages of treatment.
Rozpoznanie
wznowy
Przed
F2
Przed
R2
Przed
R1
Po 1.
nelarabinie
Przed
VANDA
Przed 2.
nelarabiną
Po 2.
nelarabinie
Odsetek komórek
blastycznych w
szpiku (%)
75
0
6,5
0
0
0
0
0
MRD (%)
56
0,66
4,2
1,3
0,05
0,02
0.02
niewykrywalny
W styczniu 2010 roku wykonano transplantację krwiotwórczych komórek macierzystych uzyskanych z krwi obwodowej od dawcy niespokrewnionego. Po przeszczepie przebył reaktywację CMV
leczoną początkowo gancyclovirem, a następnie foskarnetem i cytotectem z dobrym efektem. Obecnie
mija 12 miesięcy po przeszczepie, chłopiec jest w dobrym stanie ogólnym w remisji klinicznej i hematologicznej.
Zastosowanie nelarabiny
723
OMÓWIENIE
Nelarabina jest cytostatykiem zaliczanym do antymetabolitów, analogów puryn. Jest prolekiem dla
analogu deoksyguanozyny ara-G. Jej działanie polega na hamowaniu syntezy DNA w komórkach.
Początkowo następuje przekształcenia nelarabiny w 9-beta-D-arabinofuranozyloguaniny (ara-G) przez
enzym- deaminazę adenozynową (ADA). Następnie dochodzi do fosforylacji ara-G poprzez enzymy
z grupy kinaz w wyniku czego powstaje ara-GMP, która zostaje przekształcona w aktywną postać leku
ara-GTP. Nagromadzenie ara-GTP w komórkach blastycznych pozwala na preferencyjne wbudowywanie ara-GTP do DNA i prowadzi do zahamowania syntezy DNA i śmierci komórki [3].
Doniesienia w piśmiennictwie o skuteczność nelarabiny w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (T-ALL) i T-komórkowego nieziarniczego chłoniaka złośliwego (T-cell non-Hodgkin LymphomaT-NHL) dotyczą głównie pacjentów dorosłych i młodocianych powyŜej 16 rŜ [4] , a nieliczne – dzieci
[5;6]. Wśród badanych 26 dorosłych pacjentów z T-ALL i 13 pacjentów z T-NHL, odsetek pacjentów,
u których wystąpiła całkowita odpowiedź na leczenie wynosi 31%. Natomiast łączny odsetek pacjentów, którzy przeŜyli jeden rok po zastosowaniu terapii wynosił 28% [4]. Działaniami niepoŜądanymi
stopnia III opisanymi w tej grupie pacjentów były: neutropenia, anemia, trombocytopenia i neuropatia
czuciowa i motoryczna. Nelarabina stosowana jest w monoterapii lub w wielolekowej chemioterapii,
w połączeniu z cyklofosfamidem i etopozydem [6]. W demonstrowanym przypadku, wobec braku całkowitej remisji po terapii standardowej wznowy T-ALL, zastosowaliśmy 3 kuracje z nelarabiną w monoterapii oraz 1 cykl terapii wielolekowej VANDA uzyskując remisję hematologiczną i negatywną
MRD.
W badaniach Berg i wsp. obejmujących 151 pacjentów w wieku poniŜej 21 rŜ (mediana wieku 11,5
roku (zakres 0,6–21,7) z rozpoznaniem T-ALL lub T-NHL autorzy stwierdzili CR2 (całkowitą odpowiedź na leczenie) u 48,5% pacjentów z pierwszą wznową T-ALL przy zastosowaniu dawki nelarabiny
650 mg/m2. Autorzy badania odnotowali neurologiczne działania niepoŜądane u wszystkich pacjentów
włączonych do analizy, którzy otrzymali co najmniej jedna dawkę leku. U 18% pacjentów stwierdzono
powikłania zagraŜające Ŝyciu (stopień III-IV). Hematologiczne działania niepoŜądane wystąpiły u 14%
pacjentów - neutropenia i trombocytopenia (IV stopień). Inne rzadziej opisywane działania niepoŜądane stosowania nelarabiny to: infekcje, wymioty, biegunka, hypokaliemia, hiperbilirubinemia i hipoalbuminemia, wzrost poziomu amylazy, zmniejszenie poziomu wapnia, wzrost kreatyniny, wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zakrzepica, nadciśnienie, zespół Fanconiego, krwiomocz [7–11]. W opisywanym przez nas przypadku nie zanotowaliśmy cięŜkich powikłań narządowych, poza mielosupresją
II stopnia, mimo, iŜ pacjent wcześniej demonstrował znaczne powikłania ze strony nerek, trzustki
i wątroby (IV stopnia).
Nasze obserwacje dotyczące skuteczności nelarabiny u dziecka są zbieŜne z doniesieniem Gökbuget
N i wsp. o zastosowaniu nelarabiny w najliczniejszej jak dotychczas grupie 126 dorosłych chorych na
T-ALL [12].
W podsumowaniu stwierdzamy, iŜ nelarabina okazała się skutecznym lekiem we wznowie T-ALL
u dzieci i moŜe w przyszłości stanowić jeden z głównych leków w terapii tego schorzenia.
Podziękowania (Aknowledgements):
Dziękujemy za konsultacje i współpracę Pani Dr hab. E. Gorczyńskiej z Kliniki Transplantacji
Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej we Wrocławiu oraz Panu Prof. T. Szczepańskiemu z Kliniki Pediatrii, Hematologii i Onkologii Dziecięcej w Zabrzu za moŜliwość wykonania badań MRD.
724
Ł. DAKOWICZ
PIŚMIENNICTWO
1.
Tallen G, Ratei R, Mann G, et al. Long-Term Outcome in Children With Relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia After
Time-Point and Site-of-Relapse Stratification and Intensified Short-Course Multidrug Chemotherapy: Results of Trial
ALL-REZ BFM 90. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 2339-2347.
2. Nguyen K, Devidas M, Cheng S C, et al. Factors influencing survival after relapse from acute lymphoblastic leukemia: a
Children's Oncology Group study. Leukemia 2008; 22: 2142-2150.
3. Gandhi V, Plunkett W, Weller S, et al.Evaluation of the combination of nelarabine and fludarabine in leukemias: clinical
response, pharmacokinetics, and pharmacodynamics in leukemia cells. J Clin Oncol. 2001; 19: 2142-2152.
4. DeAngelo DJ, Yu D, Johnson JL, et al. Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory Tlineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma: Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood.
2007; 109: 5136-5142.
5. Berg SL, Blaney SM, Devidas M, et al. Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults
with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol. 2005; 23: 3376-3382.
6. Commander LA, Seif AE, Insogna IG, Rheingold SR. Salvage therapy with nelarabine, etoposide, and cyclophosphamide
in relapsed/refractory paediatric T-cell lymphoblastic leukaemia and lymphoma. Br J Haematol. 2010; 150: 345-351.
7. Papayannidis C, Iacobucci I, Abbenante MC, et al. Complete paraplegia after nelarabine treatment in a T-cell acute lymphoblastic leukemia adult patient.Am J Hematol. 2010; 85: 608.
8. Commander LA, Seif AE, Insogna IG, Rheingold SR: Salvage therapy with nelarabine, etoposide, and cyclophosphamide
in relapsed/refractory paediatric T-cell lymphoblastic leukaemia and lymphoma. Br J Haematol. 2010; 150: 345-351.
9. Fullmer A, O'Brien S, Kantarjian H, Jabbour E.: Novel therapies for relapsed acute lymphoblastic leukemia. Curr Hematol
Malig Rep. 2009 Jul; 4(3): 148-156.
10. DeAngelo DJ. Nelarabine for the treatment of patients with relapsed or refractory T-cell acute lymphoblastic leukemia or
lymphoblastic lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am. 2009; 23: 1121-3115.
11. Locatelli F, Testi AM, Bernardo ME, et al. Clofarabine, cyclophosphamide and etoposide as single-course re-induction
therapy for children with refractory/multiple relapsed acute lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2009; 147: 371-378.
12. Gökbuget N et al. High single-drug activity of nelarabine in relapsed T-lymphoblastic leukemia/lymphoma offers curative
option with subsequent stem cell transplantation. Blood.; 118: 3504-3511.
Praca wpłynęła do redakcji dnia 09.10.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 30.11.2011 r.
Adres Autora:
Łucja Dakowicz
Klinika Onkologii i Hematologii Dziecięcej
Uniwersytecki Dziecięcy Szpital Kliniczny
im. L. Zamenhofa w Białymstoku
ul. J. Waszyngtona 17
15-274 Białystok
e-mail: [email protected]