Symptomatologia i możliwości wczesnej diagnostyki hiperplazji

PRACE ORYGINALNE
Elwira PRZYBYLIK-MAZUREK1
Dorota PACH1
Alicja HUBALEWSKA-DYDEJCZYK1
Anna SOWA-STASZCZAK1
Aleksandra GILIS-JANUSZEWSKA1
Jan KULIG2
Andrzej MATYJA2
Pawe³ CHRAPCZYÑSKI1
Katedra i Klinika Endokrynologii UJ CM
w Krakowie.
Symptomatologia i mo¿liwoœci wczesnej
diagnostyki hiperplazji komórek dokrewnych
trzustki (nesidioblastosis).
Symptoms and early diagnostic possibilities
of pancreatic endocrine cells hyperplasia
(nesidioblastosis)
1
2
I Klinika Chirurgii UJ CM w Krakowie.
Dodatkowe s³owa kluczowe:
nesidioblastoza
hipoglikemia
hiperinsulinemia
scyntygrafia receptorów somatostatyny
Additional key words:
hyperinsulinemic hypoglycemia
nesidioblastosis
scintigraphy with somatostatin analogues
GLP-1 analogue
Adres do korespondencji:
Dr n. med. Elwira Przybylik-Mazurek
Katedra i Klinika Endokrynologii UJ CM
31-501 Kraków, ul. Kopernika 17
e-mail: [email protected]
Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 1
Nesidioblastosis osób doros³ych
jest jedn¹ z rzadkich przyczyn hipoglikemii spowodowanej hiperinsulinemi¹. Objawia siê przewlek³ymi lub nawracaj¹cymi hipoglikemiami bardzo
czêsto z objawami neurologicznymi. Z
powodu utrat przytomnoœci i/ lub objawów drgawkowych chorzy maj¹ rozpoznawan¹ i leczon¹ przez wiele lat
padaczkê. Prawid³owe rozpoznanie
jest stawiane zwykle doœæ póŸno, kiedy zmiany w oœrodkowym uk³adzie
nerwowym (OUN) s¹ ju¿ nieodwracalne. Wczesne rozpoznanie choroby i
prawid³owe jej leczenie pozwoli³oby
unikn¹æ powa¿nego kalectwa tych
chorych. Celem pracy by³a ocena mo¿liwoœci wczesnej diagnostyki nesidioblastosis w oparciu o zastosowanie
badañ biochemicznych i hormonalnych oraz nowoczesnych badañ obrazowych. Badaniem objêto 8 chorych
w wieku od 18 do 72 lat z przewlek³¹
lub powtarzaj¹c¹ siê hipoglikemi¹ spowodowan¹ hiperinsulinemi¹. U
wszystkich chorych oprócz oznaczenia glikemii i insulinemii na czczo, w
teœcie g³odowym lub w profilu dobowym wykonano badania obrazowe:
badanie ultrasonograficzne (usg) i tomografiê komputerow¹ (TK) j. brzusznej, u 2 osób wykonano rezonans magnetyczny (MR) oraz badanie scyntygraficzne receptorów somatostatynowych, 2 osoby mia³y wykonan¹ scyntygrafiê z zastosowaniem znakowanego analogu glukagonopodobnego
peptydu-1 (GLP1). W wykonanych badaniach stwierdzono niskie wartoœci
glikemii, natomiast stê¿enia insuliny
prawie zawsze mieœci³y siê w granicach normy, jakkolwiek by³y one nieadekwatne do stê¿enia glukozy. W
standardowych badaniach obrazowych jedynie u 1 chorej wykazano w
TK obecnoœæ zmiany guzowatej w trzonie trzustki, nie potwierdzonej œródoperacyjnie, natomiast w badaniu scyntygraficznym z u¿yciem analogu somatostatyny u jednej chorej wykazano
nieco wzmo¿one gromadzenie znacznika w ca³ej trzustce, a u drugiej ogni-
Nesidioplastosis in adults is one of
a rare causes of hyperinsulinemic
hypoglycemia. Symptoms include
chronic or recurrent hypoglycemias,
often with neurological signs. Due to
the looses of consciousness with coexisting seizures, in many cases patients are treated on epilepsy. Right
diagnosis is usually late established,
when the damages in the central nervous system (CNS) are irreversible.
Early diagnosis of the disease and appropriate treatment might help to avoid
serious disability in these patients. The
aim of the study was to asses modern
diagnostics of the nesidioblastosis
with an emphasis on the biochemical
and hormonal tests and imaging
modalities. Patients enrolled to the
study were aged between 18 and 72
years of age, and had chronic or recurrent hypoglycemia caused by
hyperinsulinemia. In all patients fasting glucose and fasting insulinemia
tests were performed, as well as the
fasting blood test or in the 24-hour profile tests. Several techniques were
used including ultrasound (US), abdominal computer tomography (CT), in
two patients magnetic resonance
imaging, scintigraphy of somatostatin
receptors in seven patients, and in two
patients scintigraphy with glucagonelike peptide-1 (GLP-1) analoguelabeled marker was done. In the performed tests low values of the blood
glucose were found, whereas insulin
levels, however not adequate to the
blood glucose, were nearly always
within the normal range. In the standard imaging only in one patient tumor
lesion in the pancreatic tail was revealed, though not confirmed in the
intraoperative histology. In the scintigraphy examination with the somatostatin analogue in one patient slightly
increased collection of the marker in
whole pancreas was reported and in
the other patient focal collection in the
pancreatic tail was observed. Scintigraphy with GLP-1 analogue revealed
focal collection of the marker in one
9
skowe gromadzenie znacznika w rzucie ogona trzustki.
Scyntygrafia ze znakowanym analogiem GLP1 uwidoczni³a w jednym przypadku ogniskowe gromadzenie znacznika. Leczeniu operacyjnemu poddano 5 osób. W badaniu
histopatologicznym u wszystkich operowanych stwierdzono hyperplazjê komórek dokrewnych trzustki z dodatni¹
reakcj¹ immunohistochemiczn¹ na insulinê, w trzech przypadkach oprócz rozrostu wysp trzustkowych wykryto równie¿ niewielkich rozmiarów wyspiaki - insulinoma. 1. Rozpoznanie nesidioblastosis powinno byæ brane pod uwagê
u wszystkich pacjentów z niewyjaœnionymi hipoglikemiami, u których równoczeœnie oznaczany poziom insuliny jest
nieadekwatny do wartoœci glikemii. 2. Powszechnie dostêpne metody obrazowe: usg, TK, MR nie s¹ przydatne w
diagnostyce nesidioblastosis. 3. Spoœród metod wizualizacyjnych w przedoperacyjnej diagnostyce hipoglikemii z
towarzysz¹c¹ hiperinsulinemi¹ scyntygrafia z zastosowaniem znakowanych analogów somatostatyny wydaje siê
mieæ pewn¹, lecz ograniczon¹ wartoœæ - jedynie w przypadku nasilonych zmian rozlanych. 4. Nawracaj¹ce hipoglikemie po resekcji co najmniej 70% trzustki mog¹ wskazywaæ na mo¿liwoœæ wspó³istnienia obok rozrostu wysp
trzustkowych równie¿ wyspiaka produkuj¹cego insulinê
Wstêp
Nesidioblastoza to rzadko rozpoznawana jednostka chorobowa polegaj¹ca na nadmiernej, niekontrolowanej sekrecji insuliny,
prowadz¹ca do zespo³ów przewlek³ej hipoglikemii, której najpowa¿niejszym nastêpstwem jest neuroglikopenia i uszkodzenie
oœrodkowego uk³adu nerwowego (OUN)
[28]. W ca³ym narz¹dzie lub jego czêœcinajczêœciej ogonie i trzonie stwierdzana jest
zazwyczaj rozlana, rzadziej ogniskowa hiperplazja komórek dokrewnych trzustki g³ównie komórek B [19,24,30].
Najczêœciej rozpoznawana jest u noworodków i niemowl¹t. Wymaga szybkiego i
intensywnego leczenia [11,20,29].
U chorych doros³ych operowanych z
powodu hipoglikemii z towarzysz¹c¹ hiperinsulinemi¹ nesidioblastoza wystêpuje zaledwie w 5 do 16% przypadków [1,21,37].
Bardzo czêsto choroba rozpoznawana
jest póŸno, a powtarzaj¹ce siê przez wiele
lat utraty przytomnoœci oraz objawy wegetatywne rozpoznawane s¹ jako padaczka i
chorzy lat leczeni s¹ lekami przeciwdrgawkowymi. Brak prawid³owego rozpoznania i
postêpowania przyczynowego prowadzi do
nieodwracalnych zmian w OUN. Stwierdzenie hipoglikemii (poziom glukozy poni¿ej
45mg/dl) z towarzysz¹c¹ insulinemi¹ powy¿ej 6 µj/ml pozwala na rozpoznanie endogennej hiperinsulinemii. W oparciu o badanie gikemii i insulinemii nie mo¿na stwierdziæ czy przyczyn¹ jest wyspiak trzustki produkuj¹cy insulinê czy te¿ rozproszony rozrost komórek B. Powszechnie dostêpne
metody wizualizacyjne: ultrasonografia (w
tym endoskopowa - EUS), tomografia komputerowa, arteriografia oraz rezonans magnetyczny nie pozwalaj¹ na uœciœlenie rozpoznania - mog¹ jedynie w niektórych przypadkach hipoglikemii spowodowanej hiperinsulinemi¹ pozwoliæ na wykrycie guza produkuj¹cego insulinê, którego rozmiary zazwyczaj s¹ bardzo ma³e.
Analogi somatostatyny stosowane w
badaniach scyntygraficznych gruczo³ów
10
case. Five patients were underwent surgical treatment. In
the histopathology in all operated patients hyperplasia of
the endocrine pancreatic cells with positive immunohistochemic reaction on the insulin was found. In the three
cases despite hyperplasia of pancreatic islets, small sizes
insulinomas were detected as well. 1. The diagnosis of
nesidioblastosis should be taken into consideration in all
patients with unclear-cause hypoglycemias, in whom simultaneously insulin blood level is inadequate to the level
of glucose. 2. Widely available imaging examinations: US,
CT, MRI are useless in the diagnosis of nesidioblastosis.
3. Among the imaging methods in preoperative diagnostics of hypoglycemia with concomitant hyperinsulinemia
somatostatin receptor scintigraphy seems to have specific,
though limited role - it is valuable only in the severe, diffused lesions. 4. Recurrent hypoglycemias after 70% excision of the pancreas may indicate the possibility of coexistence of pancreatic islets hyperplasia and insulin secreting insulinoma.
wydzielania wewnêtrznego stwarzaj¹ pewne mo¿liwoœci diagnostyczne równie¿ w
przypadkach diagnostyki przyczyn hipoglikemii. Pocz¹tkowo badania wykonywano z
zastosowaniem analogu somatostatyny znakowanego Indem (Indium-111-Pentetreotide
-Octreo Scan). Wprowadzenie znakowania
Technetem obni¿y³o w sposób istotny koszty diagnostyki oraz z uwagi na w³aœciwoœci
zastosowanego izotopu zwiêkszy³oistotnie
dostêpnoœæ badañ oraz bezpieczeñstwo
pacjenta i personelu. Analog somatostatyny znakowany technetem- 99mTc EDDA/
HYNIC-octreotate jest preparatem diagnostycznym opracowanym w Oœrodku Badawczo-Rozwojowym POLATOM w Œwierku.
Octreotate jest pochodn¹ somatostatynyoktapeptydem ró¿ni¹c¹ siê od oktreotydu
tyrozyn¹ w pozycji 3 oraz treonin¹ w pozycji
8, ma on oko³o 14-17 -krotnie wy¿sze powinowactwo do rec SST2 (podtyp 2 receptora
somatostatynowego- który najczêœciej wystêpuje na powierzchni guzów GEP-NET)
ni¿ oktreotyd, co wi¹¿e siê z lepsz¹ wizualizacj¹ zmian posiadaj¹cych te receptory.
Radioizotop technetu zapewnia natomiast
optymaln¹ jakoœæ obrazowania.
Ostatnie lata rozwoju technik diagnostyki
medycyny nuklearnej stwarzaj¹ perspektywy nowej metody diagnostycznej wykorzystuj¹c do obrazowania guzów endokrynnych
przewodu pokarmowego znakowanego d³ugodzia³aj¹cego analogu GLP1.
Cel pracy
Celem pracy by³a:
1. Analiza mo¿liwoœci wczesnego rozpoznawania nesidioblastozy.
2. Ocena przydatnoœci badañ obrazowych w diagnostyce ze szczególnym
uwzglêdnieniem metody scyntygraficznej.
3. Ocena skutecznoœci ró¿nych metod
leczenia.
Materia³ i metodyka
Badaniem objêto 8 chorych: 4 mê¿czyzn i 4 kobiety
w wieku od 18 do 76 lat diagnozowanych i leczonych w
Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 1
Klinice Endokrynologii UJCM w Krakowie w latach 1989
- 2011. Wszyscy chorzy mieli wykonywane wielokrotne
oznaczenia glikemii i insulinemii na czczo, w profilu dobowym oraz -- w trakcie próby g³odowej (z wyj¹tkiem
jednego chorego z rozpoznan¹ od wieku noworodkowego nesidioblastoz¹). Oznaczano równie¿ u czêœci chorych stê¿enie peptydu C. Ponadto u wszystkich chorych
wykonano badania obrazowe: usg j. brzusznej, TK j.
brzusznej, u 2 osób wykonano MR trzustki, u 4 osób
angiografiê, u 7 osób scyntygrafiê z zastosowaniem analogów somatostatyny oraz u 2 osób scyntygrafiê z zastosowaniem znakowanego analogu GLP1. We wszystkich przypadkach w³¹czono leczenie Diazoxydem (Proglicem). Piêæ osób zakwalifikowano do leczenia operacyjnego z powodu braku skutecznoœci leczenia zachowawczego, z³ej tolerancji leku i objawów ubocznych, lub
w przypadku podejrzenia wyspiaka trzustki. W badaniu
œródoperacyjnym nie stwierdzono u ¿adnego chorego
obecnoœci guza w trzustce, w zwi¹zku z czym wykonano resekcjê ogona i czêœci tronu trzustki. Wykonano rutynowe badanie histopatologiczne usuniêtego mi¹¿szu
trzustki oraz dodatkowo badania immunohistochemiczne w kierunku obecnoœci hormonów trzustkowych, na
podstawie którego rozpoznano rozlan¹ lub ogniskow¹
nesidioblastozê. W trzech przypadkach oprócz rozrostu
wysp trzustkowych wykryto równie¿ niewielkich rozmiarów wyspiaki - insulinoma, u jednej osoby stwierdzono
równie¿ dodatni odczyn na glukagon i somatostatynê
oprócz dodatniego odczynu immunohistochemicznego
na insulinê.
Wyniki
Czas od wyst¹pienia pierwszych objawów choroby do jej rozpoznania wynosi³ min.
1 rok, max 16 lat, (ME 6 lat). Najkrótszy czas
do rozpoznania choroby obserwowano u
ojca dziecka z hipoglikemiami od okresu
noworodkowego i rozpoznan¹ w wieku lat 5
nesidioblastoz¹. Wszyscy chorzy podawali
w wywiadzie zas³abniêcia lub utraty przytomnoœci z objawami hipoglikemii. W 6 przypadkach towarzyszy³y im drgawki - rozpoznano padaczkê i wdro¿ono leczenie przeciwpadaczkowe. Cztery osoby mia³y rozpoznane uszkodzenie OUN jako przyczynê
zespo³u psychoorganicznego. Szeœæ osób
podawa³o w wywiadzie nadmierne ³aknienie
i wzrost ciê¿aru cia³a (tabela I).
W badaniach laboratoryjnych wartoϾ
glikemii na czczo wynosi³a od 33 do 84 mg%
E. Mazurek i wsp.
Tabela I
Objawy kliniczne i przebieg choroby chorych z nesidioblastoz¹.
Clinical features and course of the disease in patients with nesidioblastosis.
l.p.
Wiek
zg³oszenia siê
do Kliniki
P³eæ
Wiek
rozpoznania
choroby
Czas od w y st¹pienia
objaw ów do
rozpoznania choroby Zas³abniêcia lub utraty
przy tom noœci
Objaw y
Drgaw ki
(rozpoznanie padaczki)
Rozpoznanie
uszkodzenia OUNz. psy choorganiczny
Wzrost c.c.
1
K
40
40
16
Tak
Tak
Tak
Tak
2
M
65
65
8
Tak
Tak
Tak
Tak
3
K
76
76
12
Tak
Nie
Tak
Tak
4
K
62
58
4
Tak
Tak
Nie
Tak
5
M
56
56
6
Tak
Nie
Nie
Tak
6
K
26
24
2
Tak
Tak
Tak
Tak
7
M
41
30
1
Tak
Tak
Nie
Nie
8
M
ME
(m in, m ax)
Lub%
18
5
5
Tak
Tak
Nie
Nie
M E=48,5
m in 18
m ax 76
M E=48
m in 5
m ax 76
M E=5,5
m in 1
m ax 16
100%
75%
50%
75%
Tabela II
Badania biochemiczne chorych z nesidioblastoz¹.
Biochemical examinations in patients with nesidioblastosis.
Badania w trakcie hipoglikem ii w próbie g³odow ej
lub w profilu dobow y m *
Badania na czczo
l.p
C-pepty d
(N. 1,1-4,4 ng/m l)
Czas trw ania
próby g³odow ej godziny
Glikem ia m g%
Insulinem ia
(N.2,6-24,9 uj/m l)
Glikem ia m g%
Insulinem ia
(N.2,6-24,9 uj/m l)
1
84
23
21
24
-
6
2
54
13
18
48
-
9
3
40
14
18
37,7
-
10
4
45
15
20
8,8
4,7
6
5
41
15,5
36
18
5,2
5
6
47
51,6
27
31,5
7,7
6
7
48
14,5
34*
12*
5,2
-
8
33
10,6
29*
14,2*
6,3
-
M E=46
m in 33
m ax 84
M E=14,75
m in 10,6
m ax 51,6
M E=24
m in 18
m ax 36
M E=21
m in 12
m ax 48
M E=6,3
m in 4,7
m ax 7,7
M E= 6
m in 5
m ax 10
*profil dobowy glikemii i insulinemii
Tabela III
Badania obrazowe wykonane u chorych z nesidioblastoz¹.
Diagnostic studies in patients with nesidioblastosis.
l.p.
Usg jam y brzusznej
TK jam y brzusznej
Angiografia
M R jam y brzusznej
1
bez zm ian
bez zm ian
bez zm ian
2
bez zm ian
bez zm ian
3
bez zm ian
4
Scy nty grafia
Srs
GLP1
-
Zw iêkszony w y chw y t
znacznika w ca³ej trzustce
-
Zm iana ogniskow a
trzonu trzustki
bez zm ian
Zw iêkszony w y chw y t
znacznika w obrêbie ogona
trzustki
-
bez zm ian
-
-
Zw iêkszony w y chw y t
znacznika w ca³ej trzustce
-
bez zm ian
bez zm ian
-
-
Zw iêkszony w y chw y t
znacznika w ca³ej trzustce
-
5
bez zm ian
Zm iana ogniskow a na
granicy trzonu i ogona
trzustki
bez zm ian
-
Zw iêkszony w y chw y t
znacznika w ca³ej trzustce
-
6
bez zm ian
bez zm ian
-
Guz w obrêbie ogona
trzustki (torbiel)
Zw iêkszony w y chw y t
znacznika w obrêbie ogona
trzustki
Ogniskow e grom adzenie
znacznika w rzucie g³ow y
trzustki*
7
bez zm ian
bez zm ian
-
-
Zw iêkszony w y chw y t
znacznika w ca³ej trzustce
Wzm o¿one grom adzenie
znacznika w nadbrzuszu
œrodkow y m
8
bez zm ian
bez zm ian
-
-
-
-
*badanie wykonane przed czwart¹ operacj¹, w której rozpoznano wyspiaka z dod. odczynem na insulinê
Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 1
11
Tabela IV
Leczenie chorych z nesidioblastoz¹.
Treatment of patients with nesidioblastosis.
Leczenie farm akologiczne
l.p
Liczba zabiegów
Zakres zabiegu
(ostateczny )
Diazoxide
Resekcja trzustki
Badanie
histopatologiczne
SkutecznoϾ leczenia
operacy jnego
1
tak
Z³a: obrzêki, hipotonia,
brak skutecznoœci
tak
2
Ca³a trzustka
Nesidioblastosis +
insulinom a
norm oglikem ia
2
tak
brak skutecznoœci
tak
3
Ca³a trzustka
Nesidioblastosis
Cukrzy ca leczona insulin¹
3
tak
dobra
nie
-
-
-
Cukrzy ca leczona diet¹
4
tak
brak skutecznoœci
tak
1
Ogon i czêœæ trzonu
Nesidioblastosis+
insulinom a
5
tak
dobra
tak
1
Ogon i czêœæ trzonu
Nesidioblastosis
norm oglikem ia
6
tak
Z³a: obrzêki, hipotonia,
brak skutecznoœci
tak
3
Ca³a trzustka
Nesidioblastosis +
insulinom a
1,2 zabieg- brak skutecznoœci
3- zgon w w y niku pow ik³añ
pooperacy jny ch
7
tak
dobra
nie
-
-
-
-
8
tak
dobra
nie
-
-
-
-
(Me= 46). Wartoœci mniejsze lub równe
45mg% obserwowano u po³owy chorych.
Wartoœci insulinemii na czczo wynosi³y od
10,6 do 51,6 mIU/l (Me= 14,75). Próbê g³odow¹, która trwa³a od 5 do 10 godzin (Me 6
godzin) przeprowadzono u 6 osób. W dwóch
przypadkach rodzinnej nesidioblastozy
oznaczano glikemiê i insulinemiê tylko w
profilu dobowym. Najni¿sze wartoœci glikemii w próbie g³odowej lub w profilu dobowym waha³y siê od 18 do 36 mg% (Me= 24
mg%). W ka¿dym przypadku towarzyszy³a
im nieadekwatnie wy¿sza insulinemia od 8,8
do 48 mIU/l (Me =21mIU/l). Poziom c- peptydu oznaczono u 5 osób i w ka¿dym przypadku by³ on powy¿ej normy od 4,8 do 7,7
ng/ml (tabela II).
W badaniach obrazowych obserwowano pewn¹ ró¿norodnoœæ wyników. W ¿adnym przypadku nie wykazano zmian w trzustce w obrazie ultrasonograficznym. W badaniu TK w 7 przypadkach tak¿e nie uwidoczniono zmian ogniskowych. U jednego
chorego w badaniu tomograficznym wysuniêto podejrzenie zmiany ogniskowej w zakresie ogona trzustki, która ostatecznie nie
zosta³a potwierdzona badaniem œród - ani
pooperacyjnym. Angiografiê pnia trzewnego wykonano u 4 osób - w jednym przypadku wynik sugerowa³ obecnoœæ zmiany ogniskowej na granicy trzonu i ogona - nie potwierdzono jej jednak w badaniu œródoperacyjnym. Badanie MR wykonano u 2 osób.
W jednym przypadku uwidoczniono zmianê
torbielowat¹ do ró¿nicowania z guzem neuroendokrynnym. Pooperacyjne badanie potwierdzi³o rozpoznanie torbieli prostej. Wszyscy chorzy mieli wykonane badania scyntygraficzne, siedem osób badania z zastosowaniem analogów somatostatyny. U 5 osób
badanie wykonano z wykorzystaniem 111In
Pentetreotide - Octreo Scan, a u 2 99mTc
EDDA/HYNIC-octreotate. W trzech przypadkach opisano wzmo¿one, równomierne rozmieszczenie znacznika, w 2 ogniskowe gromadzenie znacznika. Dwie osoby mia³y wykonan¹ scyntygrafiê z zastosowaniem znakowanego analogu GLP1. W jednym przypadku rodzinnej nesidioblastozy wykazano
wzmo¿one gromadzenie znacznika w nad-
12
operacja
SkutecznoϾ
i tolerancja leku
brzuszu œrodkowym w rzucie trzustki. Obraz by³ podobny do scyntygrafii ze znakowanym analogiem somatostatyny. U jednej
chorej - po dwóch nieradykalnych operacjach stwierdzono ogniskowe gromadzenie
znacznika. Badanie histopatologiczne usuniêtej w trakcie tego zabiegu zmiany potwierdzi³o obecnoœæ wyspiaka trzustki produkuj¹cego insulinê - niezale¿nie od stwierdzanego nadal rozrostu wysp. (tabela III).
We wszystkich przypadkach rozpoczêto leczenie Diazoksydem w indywidualnie
dobranych dawkach podzielonych, œrednio
5-10 mg/ kg c.c./dobê. W dwóch przypadkach tolerancja leku by³a z³a: wystêpowa³y
obrzêki i znaczna hipotonia, u dwóch chorych mimo zwiêkszania dawki nie uzyskano efektu hiperglikemizuj¹cego. Wszystkie
cztery osoby skierowano do leczenia operacyjnego. Pi¹t¹ osobê kwalifikowano do
operacji z powodu podejrzenia w TK guza
zlokalizowanego na granicy trzonu i ogona
trzustki, który nie zosta³ potwierdzony ani w
badaniu œródoperacyjnym ani w histopatologicznym. We wszystkich przypadkach badanie histopatologiczne potwierdzi³o rozpoznanie ogniskowej lub rozlanej nesidioblastozy z dodatnim odczynem immunohistochemicznym na insulinê, a w jednym przypadku równie¿ na glukagon i somatostatynê. W trzech przypadkach ze wzglêdu na
utrzymuj¹c¹ siê po operacji hipoglikemiê
konieczna by³a reoperacja z poszerzeniem
zakresu resekcji. U trzech chorych oprócz
rozlanego rozrostu wysp wykryto równie¿
ogniska wyspiaka - insulinoma (tabela IV).
Omówienie
Nesidioblastoza jest rzadk¹, ale stosunkowo dobrze rozpoznan¹ przyczyn¹ przewlek³ych hipoglikemii u dzieci, nie bêd¹cych
nastêpstwem wyspiaka trzustki (insulinoma). Jej przyczyn¹ jest uogólniona dysfunkcja komórek beta trzustki, charakteryzuj¹ca siê przerostem i rozlanym zwiêkszeniem
liczby wysp trzustkowych [3,25,25]. Czêsto
wystêpuje u kilku cz³onków rodziny i nierozpoznana lub niezbyt intensywnie leczona
mo¿e byæ przyczyn¹ zgonów w okresie noworodkowym lub niemowlêcym [33]. Bada-
Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 1
nia molekularne wykaza³y u osób z dziedziczn¹ postaci¹ hipoglikemii hiperinsulinowej nie wywo³anej wyspiakiem obecnoœæ
ró¿nych zaburzeñ genetycznych m.in. mutacji genów koduj¹cych zale¿ne od ATP receptory, odpowiadaj¹ce za indukowane glukoz¹ wydzielanie insuliny: genu receptora
sulfonylomocznika w komórce beta SUR1 i
genu receptora kana³u potasowego Kir6.2
[10,12,22,32,34,38,40].
W przypadku osób doros³ych objawy
hipoglikemii przez wiele lat mog¹ byæ mylnie rozpoznawane jako padaczka i leczone
- zazwyczaj nieskutecznie lekami przeciwpadaczkowymi, lub u starszych pacjentów
rozpoznawane jako zespó³ psychoorganiczny [5,13,31].
Wœród przedstawionych przez nas chorych czas od wyst¹pienia pierwszych objawów do postawienia prawid³owej diagnozy
wynosi³ od 1 roku do 16 lat (Me=5,5 lat).
Doniesienia innych autorów potwierdzaj¹
tak¿e stosunkowo póŸne wykrycie hipoglikemii i nesidioblastozy spowodowane nie
tylko brakiem czujnoœci prowadz¹cego lekarza, ale równie¿ mo¿liwoœci¹ adaptacji
chorych do niskich wartoœci glikemii.
Wyst¹pienie klinicznych objawów hipoglikemii u kolejnego cz³onka rodziny zdecydowanie skraca czas do postawienia w³aœciwego rozpoznania i wdro¿enia leczenia
(tabela I), dlatego najwa¿niejsze jest prawid³owe zebranie wywiadu. Nale¿y jednak
zwróciæ uwagê na mo¿liwoœæ wykonania
badañ genetycznych, które w przypadku
dodatniego wyniku umo¿liwi³yby wczeœniejsze rozpoznania choroby u sk¹po- lub bezobjawowych nosicieli mutacji [16]. Badania
biochemiczne i immunologiczne pozwalaj¹
rozpoznaæ hipoglikemiê spowodowan¹ hiperinsulinemi¹. Nawet w przypadku wartoœci insulinemii mieszcz¹cych siê w granicach normy jest ona nieadekwatnie wysoka w porównaniu do wartoœci glikemii (tabela II). Dodatkowym badaniem potwierdzaj¹cym endogenne pochodzenie insuliny jest
oznaczanie stê¿enia peptydu C, którego
wy¿sze wartoœci uwa¿ane s¹ za bardziej
charakterystyczne dla insulinoma ni¿ dla nesidioblastosis [41].
E. Mazurek i wsp.
W naszym materiale oznaczenia stê¿enia peptydu C podobnie jak wartoœci glikemii i insulinemii nie pozwala³y na ró¿nicowanie pomiêdzy insulinoma a nesidioblastosis. Wydaje siê, ¿e w tym ostatnim przypadku czêœciej pojawiaj¹ siê hipoglikemie w ci¹gu doby, w odró¿nieniu od hipoglikemii porannych bardziej charakterystycznych dla
wyspiaka.
Ze wzglêdu na rozproszony charakter
rozrostu wysp trzustkowych w nesidioblastozie zwykle wykonywane badania obrazowe( usg trzustki przez pow³oki j. brzusznej,
TK, MR), wybiórcza arteriografia pnia trzewnego pomocne niekiedy w rozpoznawaniu
insulinoma: nie s¹ wystarczaj¹co czu³e lub
niekiedy fa³szywie dodatnie (tabela III) i dlatego wydaj¹ siê ma³o przydatne w ustaleniu
rozpoznania. Podobne obserwacje podaj¹
w swoich pracach inni autorzy [15,39] jakkolwiek wykazywano wy¿szoœæ badania usg
endoskopowego (EUS), jako najbardziej
przydatnego w diagnostyce nesiidioblastosis w grupie dzieci [27].
Pewne nadzieje mo¿na wi¹zaæ z badaniem scyntygraficznym z zastosowaniem
znakowanych analogów somatostatyny, które uwidoczniæ mo¿e wzmo¿ony wychwyt
znacznika przez trzustkê, co równie¿ podkreœlane jest przez innych autorów [68,18,39]. W naszym materiale u trzech osób
ze stwierdzon¹ równoczeœnie nesidioblastozê i insulinom¹ u 2 stwierdzono zwiêkszony
wychwyt znacznika w obrêbie ca³ej trzustki.
U jednej pacjentki zwiêkszony by³ wychwyt znacznika w zakresie ogona trzustki, co odpowiada³o torbieli prostej. W wykonanym kilka lat póŸniej badaniu ze znakowanym analogiem GLP1 u tej pacjentki
stwierdzono wzmo¿one gromadzenie znacznika w lokalizacji wykrytego w obrêbie g³owy trzustki wyspiaka.
Trwaj¹ce badania nad wprowadzeniem
do diagnostyki obrazowej scyntygrafii z zastosowaniem znakowanych analogów GLP1
stwarzaj¹ perspektywy poprawy mo¿liwoœci
diagnostyki lokalizacyjnej w grupie chorych,
u których nesidioblastosis wspó³wystêpuj¹ce z wyspiakiem trzustki produkuj¹cym insulinê stwarza du¿e trudnoœci diagnostyczne i terapeutyczne.
Tolerancja i skutecznoœæ leczenia farmakologicznego Diazoxidem jest ró¿na. Najczêstszym objawem ubocznym s¹ hipotonia oraz obrzêki. W naszym materiale po³owa chorych Ÿle tolerowa³a farmakoterapiê,
lub dawki nawet zwiêkszane do maksymalnych, nie by³y skuteczne. Zazwyczaj farmakoterapia jest stosowana jako przygotowanie do zabiegu operacyjnego, które jest leczeniem przyczynowym, jakkolwiek w przypadku dobrej tolerancji i skutecznoœci mo¿e
byæ kontynuowana przez d³u¿szy czas
zw³aszcza u osób zdyskwalifikowanych od
zabiegu z uwagi na ogólny stan (w naszym
materiale pacjentka z ciê¿kim zespo³em
psychoorganicznym). Podobna sytuacja
dotyczy osób nie wyra¿aj¹cych zgody na
zabieg operacyjny (w prezentowanej grupie
dwie osoby z rodzinnie wystêpuj¹c¹ nesidioblastoz¹) [17,38].
Nie jest ³atwo oszacowaæ iloœæ koniecznej do usuniêcia tkanki trzustki, poniewa¿
istnieje bardzo w¹ska granica pomiêdzy skutecznym leczeniem, przetrwa³¹ chorob¹ wyPrzegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 1
magaj¹c¹ reoperacji oraz dokrewn¹ i gruczo³ow¹ niedoczynnoœci¹ trzustki. Zakres operacji powinien obejmowaæ resekcjê co najmniej 70%, lub nawet 90% trzustki [9,21,
23,36].
Nawracaj¹ce hipoglikemie po resekcji co
najmniej 70% trzustki powinny zwróciæ uwagê lekarza na opisywan¹ tak¿e w piœmiennictwie mo¿liwoœæ wspó³istnienia obok rozrostu wysp trzustkowych równie¿ guza- wyspiaka produkuj¹cego insulinê, który standardowymi metodami jest trudny do identyfikacji [2].
Pewne nadzieje mo¿na wi¹zaæ z diagnostyk¹ scyntygraficzn¹ z zastosowaniem znakowanych analogów somatostatyny. Warunkiem pozytywnego wyniku badania z jest
obecnoœæ receptorów somatostatynowych na
komórkach B, które podobnie jak w insulinoma nie zawsze s¹ obecne u wszystkich chorych, b¹dŸ te¿ mog¹ nie wykazywaæ aktywnoœci biologicznej. Szacuje siê, ¿e czu³oœæ badania siêga 40-50% wg ró¿nych Ÿróde³.
Kolejnym etapem w diagnostyce lokalizacyjnej mog¹ siê staæ od niedawna bêd¹ce
w trakcie badañ klinicznych i wprowadzane
do diagnostyki znakowane analogi GLP1. Z
uwagi na bardzo wysok¹ ekspresjê receptorów bia³ka GLP1 na komórkach B w niektórych typach guzów - dla insulinoma na poziomie ok.100% badania te mog¹ byæ przydatne w diagnostyce hiperinsulinemii [4,35].
Oznaczanie stê¿enie glikemii i insulinemii nie stanowi dostatecznie czu³ej metody
dla diagnostyki nesidioblastozy. Spoœród
badañ obrazowych mo¿e byæ przydatna
scyntygrafia receptorowa ze znakowanymi
analogami somatostatyny. Ostatnio nadzieje wi¹¿ê siê z mo¿liwoœci¹ zastosowania znakowanych d³ugodzia³¹j¹cych analogów receptora dla GLP1.
Nesidioblastoza powinna byæ brana pod
uwagê u wszystkich pacjentów z niewyjaœnionymi hipoglikemiami, zw³aszcza u tych,
u których równoczeœnie oznaczane stê¿enie insuliny jest nieadekwatne do wartoœci
stê¿enia glukozy. Pe³na diagnostyka lokalizacyjna powinna byæ przeprowadzona dla
wykluczenia towarzysz¹cej zmiany ogniskowej przed wyborem optymalnego sposobu
leczenia.
Wnioski
1. Rozpoznanie nesidioblastosis powinno byæ brane pod uwagê u wszystkich pacjentów z niewyjaœnionymi hipoglikemiami,
u których równoczeœnie oznaczane stê¿enie insuliny jest nieadekwatne do wartoœci
glikemii.
2. Powszechnie dostêpne metody obrazowe: ultrasonografia, tomografia komputerowa, a nawet rezonans nie s¹ przydatne w
diagnostyce nesidioblastosis.
3. Spoœród metod wizualizacyjnych w
przedoperacyjnej diagnostyce hipoglikemii z
towarzysz¹c¹ hiperinsulinemi¹ scyntygrafia
z zastosowaniem analogu somatostatyny
wydaje siê mieæ pewn¹, lecz ograniczon¹
wartoϾ - jedynie w przypadku nasilonych
zmian rozlanych.
4. Nawracaj¹ce hipoglikemie po resekcji co najmniej 70% trzustki mog¹ wskazywaæ na mo¿liwoœæ wspó³istnienia obok rozrostu wysp trzustkowych równie¿ wyspiaka
produkuj¹cego insulinê.
Piœmiennictwo
1. Batra CM., Saluja SS., Bajaj R. et al.: Noninsulinomapancreatogenous hypoglycemia syndrome. J. Assoc. Physicians India 2011, 59, 256.
2. Bright E., Garcea G., Ong S. et al.: An Unusual
Case of Concurrent Insulinoma and Nesidioblastosis. Pancreas 2008, 9, 649.
3. Conget I., Sarri Y., Somoza N. et al.: Beta cell function abnormalities in islets from an adult subiect with
nesidioblastosis and autoantibodies against the islet calls. Pancreas 1997, 14, 71.
4. Danzer C., Eckhardt K., Schmidt A. et al.: Comprehensive Description of the N-Glycoproteome of
Mouse Pancreatic ß-Cells and Human Islets. J.
Proteome Res. 2012, Epub ahead of print.
5. Ding Y., Wang S., Liu J. et al.: Neuropsychiatric
profiles of patients with insulinomas. Eur. Neurol.
2010, 63, 48.
6. Eijck C.H.J. van., Bruining H.A., Reubi J.C. et al.:
Use of isotope labeled somatostatin analogs for visualization of islet cell tumors. World J. Surg. 1993,
17, 444.
7. Eising E.G., Bier D., Knust E.J. et al.: Somatostatin
receptor scintigraphy. Methodology, indications, results. Radiologe 1996, 36, 81.
8. Ellison E.C., Schirmer W.J., Olsen J.O. et al.: Localization of Neuroendocrine Tumors Using Somatostatin Receptor Imaging With Indium-111-Pentetreotide (OctreoScan). Cancer Control. 1997, 4, 35.
9. Fong T.L., Warner N.E., Kumar D.: Pancreatic
nesidioblastosis in adults. Diabetes Care 1989, 12,
108.
10. Fuller P.J., Ehrlich A.R., Susil B. et al.: Insulin gene
expresion in adult - onset nesidioblastosis. Clin.
Endocrinol. Oxf. 1997, 47, 245.
11. Glaser B.: Hyperinsulinism of the newborn. Semin.
Perinatol. 2000, 24, 150.
12. Glaser B., Kesavan P., Heyman M. et al.: Familial
hyperinsulinism caused by an activated glucokinase
mutation. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 226.
13. Gnaciñska M., Lewczuk A., Sworczak K.:
Insulinoma misdiagnosed and treated as epilepsy.
Pol. Merkur. Lek. 2008, 24, 251.
14. Gregianin M., Macri C., Bui F. et al.: Whole body
and tomographic scan with 111In-pentetreotide:
preliminary data. Q. J. Nucl. Med. 1995, 39 (4
Suppl. 1), 124.
15. Kim H.K., Shong Y.K., Han D.J. et al.: Nesidioblastosis in an adult with hyperinsulinemic
hypoglycemia. Endocr J. 1996, 43, 163.
16. Klöppel G., Anlauf M., Raffel A. et al.: Adult diffuse nesidioblastosis: genetically or environmentally
induced? Hum. Pathol. 2008, 39, 3.
17. Kovacs E., Nemeth H., Pasztor E. et al.:
Hyperinsulinemic hypoglycemia in adults. Case reports and short review. Orv. Hetil. 2008, 149, 1659.
18. Krenning E.P., Kwekkeboom D.J., Pauwels S. et
al.: Somatostatin receptor scintigraphy. Nuclear
medicine annual 1995, 1.
19. Laidlaw G.F.: Nesidioblastoma, the islet tumor of
the pancreas. Am. J. Pathol. 1938, 14, 125.
20. de Lonlay-Debeney P., Poggi-Travert F., Fournet
JC. et al.: Clinical features of 52 neonates with
hyperinsulinism.N. Engl. J. Med. 1999, 340, 1169.
21. Lu J.Y., Huang T.S., Wu M.Z.: Hypopituitarism and
nesidioblastosis in an elderrly patient with orbital lymphoma. J. Formos Med. Assoc. 2002, 101, 68.
22. Nestorowicz A., Inagaki N., Gonoi T. et al.: A nonsense mutation in the inward rectifier potassium
channel gene, Kir6.2, is associated with familial hyperinsulinism. Diabetes 1997, 46, 1743.
23. Raffel A., Krausch MM., Anlauf M. et al.: Diffuse
nesidioblastosis as a cause of hyperinsulinemic
hypoglycemia in adults: a diagnostic and therapeutic challenge. Surgery 2007, 141, 179.
24. Rahier J., Guiot Y., Sempoux C.: Morphologic
analysis of focal and diffuse forms of congenital hyperinsulinism. Semin. Pediatr. Surg. 2011, 20, 3.
25. Ran Hong., Dong-Youl Choi., Sung-Chul Lim:
Hyperinsulinemic hypoglycemia due to diffuse
nesidioblastosis in adults: A case report. World J.
Gastroenterol. 2008 , 14, 140.
26. Reinecke-Lutghe A., Koschoreck F., Klöppel G.:
The molecular basis of persistent hyperinsulinemic
hypoglycemia of infancy and its pathological
substrates. Virchows Arch. 2000, 436, 1.
27. von Rohden L., Mohnike K., Mau H. et al.:
Intraoperative sonography: a technique for localiz-
13
ing focal forms of congenital hyperinsulinism in the
pancreas. Ultraschall Med. 2011, 32, 74.
28. Roher H.D., Simon D., Starke A. et al.: Special
diagnostic and therapeutic aspects of insulinoma.
Chirurg. 1997, 68, 116.
29. Schwartz S.S., Rich B.H., Lucky A.W. et al.: Familial nesidioblastosis: severe neonatal hypo-glycemia in two amilies. J. Pediatr. 1979, 95, 44.
30. Sempoux C., Guiot Y., Dahan K. et al.: The focal
form of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of
infancy: morphological and molecular studies show
structural and functional differences with insulinoma.
Diabetes 2003 , 52, 784.
31. Service FJ., Dale AJ., Elveback LR. et al.:
Insulinoma: clinical and diagnostic features of 60
consecutive cases. Mayo Clin. Proc. 1976, 51, 417.
32. Service FJ., Natt N., Thompson GB. et al.:
Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia: a
novel syndrome of hyperinsulinemic hypoglycemia
14
in adults independent of mutations in Kir6.2 and
SUR1 genes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84,
1582.
33. Stanley C.A.: Hyperinsulinism in infants and children. Pediatr. Clin. North Am. 1997, 44, 363.
34. Stanley C.A., Lieu Y.K., Hsu B.L.Y. et al.: Hyperinsulinemia and hyperammonemia in infants with
regulatory mutations of the glutamate dehydrogenase gene. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 1352.
35. Takeda Y., Amano A., Noma A. et al.: Systems
analysis of GLP-1 receptor signaling in pancreatic
ß-cells. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2011, 301, 792.
36. Toyomasu Y., Fukuchi M., Yoshida T. et al.: Treatment of hyperinsulinemic hypoglycemia due to diffuse nesidioblastosis in adults: a case report. Am.
Surg. 2009, 75, 331.
37. Witteles R., Straus F., Sugg S. et al.: Adult-Onset
Nesidioblastosis Causing Hypoglycemia. An Important Clinical Entity and Continuing Treatment Di-
Przegl¹d Lekarski 2012 / 69 / 1
lemma. Arch. Surg. 2001, 136, 656.
38. Won J.G., Tseng H.S., Yang A.H. et al.: Clinical
features and morphological characterization of 10 patients with noninsulinoma pancreatogenous hypoglycaemia syndrome (NIPHS). Clin. Endocrinol. (Oxf).
2006, 65, 566.
39. Van der Val B.C.H., de Krijger R.R., de Herder
W.W. et al.: Adult hyperinsulinemic hypoglycemia not
caused by an insulinoma: a reeport of two cases.
Virchows Arch. 2000, 436, 481.
40. Verkarre V., Fournet J.C., de Lonlay P. et al.: Paternal mutation of the sulfonylurea receptor (SUR1)
gene and maternal loss of 11p15 imprinted genes
lead to persistent hyperinsulinism in focal adenomatous hyperplasia. J. Clin. Invest. 1998, 102, 1286.
41. Vezzosi D., Bennet A., Fauvel J. et al.: Insulin, Cpeptide and proinsulin for the biochemical diagnosis
of hypoglycaemia related to endogenous hyperinsulinism. Eur. J. Endocrinol. 2007, 157, 75.
E. Mazurek i wsp.