pełna wersja w pdf

Alergia
Astma Immunologia, 2003, 8(2), 98-102
78-81
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 98-102
98
Zachowanie siê stê¿enia osteokalcyny w surowicy
dzieci chorych na astmê oskrzelow¹ leczonych
budezonidem wziewnym
The influence of inhaled budesonide on serum osteocalcin
concentration in children with bronchial asthma
ALINA PUCHNAREWICZ , JOLANTA TOBOLCZYK , JERZY HOFMAN
Zak³ad Alergologii Dzieciêcej Akademii Medycznej, ul. Waszyngtona 17, 15-274 Bia³ystok
Wprowadzenie. Jednym z ubocznych ogólnoustrojowych skutków
dzia³ania glikokortykosteroidów wziewnych jest ich negatywny
wp³yw na wzrost dzieci.
Cel pracy. Celem pracy by³a ocena zachowania siê stê¿enia
osteokalcyny (OC) w surowicy w trakcie leczenia budezonidem
wziewnym u dzieci.
Materia³ i metody. Badania przeprowadzono u 16 dzieci w wieku od
5 do 16 lat (œrednia wieku 10,7 lat) leczonych wziewnym budezonidem
z powodu atopowej astmy oskrzelowej o przebiegu ³agodnym (I)
i u 21 dzieci w wieku od 4 do 16 lat (œrednia wieku 10,6 lat) leczonych
budezonidem wziewnym z powodu astmy oskrzelowej o przebiegu
umiarkowanym (II). Pacjenci z grupy I otrzymywali wziewny preparat
budezonidu w dawce 200 mg/dobê w ci¹gu 12 miesiêcy, pacjenci z grupy
II otrzymywali lek w dawce 1200 mg/dobê przez okres 2 tygodni,
nastêpnie 800 mg/dobê przez 10 tygodni, 400 mg/dobê przez kolejne
12 tygodni (œrednia dawka 633 mg/dobê). Od 6 do 12 miesi¹ca leczenia
dawkê budezonidu zmniejszono do 200 mg/dobê. Osteokalcynê
oznaczano metod¹ radioimmunologiczn¹ (Cis, Gif sur Yvette, Francja).
Krew do badañ diagnostycznych pobierano po 3, 6 i 12 miesi¹cach
leczenia.
Wyniki. W grupie II stwierdzono statystycznie znamienne obni¿anie
siê stê¿enia OC po 6 miesi¹cach (p< 0,0001) i 12 miesi¹cach
(p< 0,0001) leczenia w porównaniu z okresem po 3 miesi¹cach
leczenia. Nie stwierdzono ró¿nicy istotnej statystycznie miêdzy
œrednimi stê¿eniami OC po 6 i po 12 miesi¹cach leczenia (p< 0,119).
W grupie I nie stwierdzono istotnych statystycznie zmian w trakcie
leczenia.
Wnioski. Obni¿anie siê stê¿enia osteokalcyny w trakcie leczenia
wysokimi dawkami steroidów wziewnych (> 600 mg/dobê) sugeruje
hamowanie procesów koœciotworzenia.
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 98-102
Introduction. One of the systemic adverse effects of inhaled
glicocorticoid therapy is the influence on children growth.
Aim of study. The aim of the study was to evaluate the influence of
inhaled budesonide on serum osteocalcin concentration in children.
Material and methods. The study included 16 children with mild
bronchial asthma (aged 5-16 years, mean: 10.7 years) (group I) and 21
children with chronic moderate bronchial asthma (aged 4-16 years,
mean: 10.6 years) (group II).
In the group I children were treated with inhaled budesonide at the
dose 200 mg/day for 12 months. In the group II children were treated
with inhaled budesonide at the 1200 mg/day for 2 weeks, then
800 mg/day for 10 weeks, thereafter 400 mg/day for 12 weeks. From
6 months to 12 months children were treated at the dose 200 mg/day.
Osteocalcin was measured using a commercial OSTK-PR (Cis, Gif sur
Yvette, France). Blood samples were collected after 3.6 and 12 months
of treatment.
Results. In the group II osteocalcin concentrations were significantly
decreased after 6 months (p < 0.0001) and 12 months (p < 0.0001) of
treatment in comparison with 3 months of treatment. Osteocalcin did
not change significantly after 6 months in comparison with 12 months
(p < 0.119) of treatment. In the group I osteocalcin concentration did
not change significantly.
Conclusions. Decreasing osteocalcin concentration during the therapy
with high doses of inhaled corticosteroids (>600 mg of budesonide/
day) suggests the decreased rate of bone formation.
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 98-102
Key words: asthma, budesonide, osteocalcin, children
S³owa kluczowe: astma, budezonid, osteokalcyna, dzieci
Astma jest chorob¹ zapaln¹ dróg oddechowych, któr¹
charakteryzuje nadreaktywnoœæ oskrzeli, odwracalna obturacja dróg oddechowych oraz przebudowa œciany dróg
oddechowych.
Najskuteczniejszymi lekami kontroluj¹cymi astmê s¹
obecnie glikokortykosteroidy wziewne. Wczesne wprowadzenie do leczenia tych leków hamuje postêp procesu
chorobowego [1]. Zgodnie z obowi¹zuj¹cymi zaleceniami
Puchnarewicz A, Tobolczyk J, Hofman J. Zachowanie siê stê¿enia osteokalcyny w surowicy dzieci chorych ...
NHLBI/WHO kortykosteroidy nale¿y stosowaæ we
wszystkich postaciach astmy przewlek³ej [2]. Kortykosteroidy wziewne s¹ dziœ podstawow¹ grup¹ leków tak¿e
w terapii astmy u dzieci [3]. Dzieci leczone regularnie
wziewnymi steroidami wykazuj¹ poprawê kliniczn¹, wymagaj¹ rzadziej hospitalizacji, poprawia siê ich jakoœæ ¿ycia, czynnoœæ p³uc i nadreaktywnoœæ oskrzeli [4]. Leczenie steroidami wziewnymi rozpoczête wczeœnie w przebiegu astmy oskrzelowej u dzieci jest skuteczniejsze ni¿
rozpoczête po kilku latach trwania choroby [5].
Oprócz udowodnionego dzia³ania przeciwzapalnego
glikokokortykosteroidy daj¹ liczne ogólnoustrojowe skutki uboczne. Wszystkie obecnie stosowane glikokortykosteroidy wziewne s¹ wch³aniane z p³uc do krwi i dlatego
pewne dzia³anie niepo¿¹dane jest nieuniknione. Badania
kliniczne z grup¹ kontroln¹ wykaza³y, ¿e przewlek³e stosowanie glikokortykosteroidów wziewnych w du¿ych dawkach mo¿e spowodowaæ: œcieñczenie skóry i ³atwe powstawanie wylewów krwawych [6], supresjê kory nadnerczy [7,8] oraz zmniejszenie gêstoœci mineralnej koœci
[9]. Dobrze znane jest wielokierunkowe oddzia³ywanie
glikokortykosteroidów na koœciec. Nadmiar steroidów
hamuje wch³anianie wapnia w przewodzie pokarmowym,
jak równie¿ hamuje zwrotne wch³anianie wapnia w nerkach. Glikokortykosteroidy maj¹ te¿ bezpoœredni hamuj¹cy wp³yw na proliferacjê i czynnoœæ osteoblastów, tworzenie koœci, a wiêc tak¿e syntezê kolagenu i bia³ek niekolagenowych [10,11,12,13]. Glikokortykosteroidy nie
pozostaj¹ bez wp³ywu na komórki koœciogubne – osteoklasty [12,13].
Ocena bezpieczeñstwa stosowania glikokortykosteroidów wziewnych jest jednym z najczêœciej dyskutowanych problemów zwi¹zanych z leczeniem astmy oskrzelowej u dzieci. Wysokie dawki oraz koniecznoœæ przewlek³ego stosowania kortykosteroidów wziewnych mo¿e byæ
przyczyn¹ zjawisk, które zagra¿aj¹ prawid³owemu procesowi rozwojowemu [14,15,16]. Wielu badaczy
analizuje wp³yw tych leków na szybkoœæ wzrastania
[17,18,19,20,21,22,23] i rozwój uk³adu kostnego chorych
dzieci [24,25,26,27].
Do oceny aktywnoœci metabolizmu kostnego niezwykle przydatne s¹ biochemiczne markery przebudowy tkanki
kostnej [11,12]. Do markerów tworzenia, oznaczanych
w surowicy, zalicza siê aktywnoœæ fosfatazy zasadowej
oraz aktywnoœæ jej izoenzymu kostnego, stê¿enie osteokalcyny i propeptydów kolagenu typu I [11,12]. Markery resorpcji koœci oznaczane s¹ w surowicy i moczu. Najczêœciej ocenia siê wydalanie z moczem pirydynoliny, dezoksypirydynoliny, hydroksyproliny, hydroksylizyny i wapnia (w przeliczeniu na stê¿enie kreatyniny) [28].
Celem pracy by³a ocena wp³ywu glikokortykosteroidów wziewnych na stê¿enie osteokalcyny (OC) w surowicy dzieci choruj¹cych na atopow¹ astmê oskrzelow¹
o przebiegu ³agodnym i umiarkowanym leczonych wziewnym budezonidem przez okres 12 miesiêcy.
99
PACJENCI I METODY
Badania przeprowadzono u 37 dzieci. Grupê I – stanowi³o 16 dzieci (6 dziewczynek i 10 ch³opców) w wieku
od 5 do 16 lat (œrednia wieku 10,7 lat) leczonych budezonidem wziewnym z powodu atopowej astmy oskrzelowej
o przebiegu ³agodnym. Grupê II – stanowi³o 21 dzieci
(10 dziewczynek i 11 ch³opców) w wieku od 4 do 16 lat
(œrednia wieku 10,6 lat) leczonych budezonidem wziewnym z powodu atopowej astmy oskrzelowej o przebiegu
umiarkowanym.
Rozpoznanie atopowej astmy oskrzelowej oraz stopieñ ciê¿koœci choroby ustalono w oparciu o wytyczne
zawarte w Raporcie NHLBI/WHO [2].
Pacjenci z grupy I, choruj¹cy na atopow¹ astmê
oskrzelow¹ o przebiegu ³agodnym, otrzymywali wziewny
preparat budezonidu z inhalatora proszkowego typu Turbuhaler, w sta³ej dawce 200 mg/dobê w ci¹gu 12 miesiêcy.
Pacjenci z grupy II, choruj¹cy na atopow¹ astmê
oskrzelow¹ o przebiegu umiarkowanym, otrzymywali
wziewny preparat budezonidu z inhalatora ciœnieniowego
z dozownikiem i z komor¹ przed³u¿aj¹c¹ w dawce 1200
mg/dobê przez okres 2 tygodni, nastêpnie 800 mg/dobê
przez 10 tygodni i 400 mg/dobê przez kolejne 12 tygodni
(œrednia dawka steroidu wziewnego w ci¹gu 6 miesiêcy
leczenia – 633 mg/dobê). W ci¹gu nastêpnych 24 tygodni
leczenia dawkê budezonidu zmniejszano do 200 mg/dobê.
Po inhalacji budezonidu pacjenci p³ukali jamê ustn¹.
Krew do badañ diagnostycznych pobierano po 3, 6 i 12
miesi¹cach leczenia budezonidem wziewnym. Surowice
zamra¿ano i przechowywano w temperaturze – 200C.
Stê¿enie osteokalcyny (OC) w surowicy oznaczono
metod¹ radioimmunologiczn¹ z u¿yciem odczynników firmy Cis, Gif sur Yvette (Francja). Wyniki wyra¿ano
w ng/ml.
Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej.
Obliczano œrednie i odchylenia standardowe. Porównanie œrednich wykonano testem T dla prób niezale¿nych
oraz testem ANOVA Friedmana. Przyjêto poziom istotnoœci statystycznej p< 0,05. Badania przeprowadzono po
uzyskaniu zgody rodziców dzieci oraz Komisji Etycznej
i Nadzoru nad Badaniami na Ludziach i Zwierzêtach Akademii Medycznej w Bia³ymstoku.
WYNIKI
Œrednie stê¿enie OC w grupie chorych na astmê
oskrzelow¹ ³agodn¹ (grupa I) po 3 miesi¹cach leczenia
budezonidem wynosi³o 109,2 ± 35,2 ng/ml, po 6 miesi¹cach 101,0 ± 35,4 ng/ml, a po 12 miesi¹cach uleg³o obni¿eniu do wartoœci 93,7 ± 29,0 ng/ml. Nie stwierdzono ró¿nicy istotnej statystycznie miêdzy stê¿eniem OC po 3 i 6
miesi¹cach leczenia (p = 0,314), a tak¿e po 6 i 12
miesi¹cach leczenia (p = 0,339). Ró¿nica stê¿eñ OC po
3 i 12 miesi¹cach leczenia by³a bliska istotnoœci
statystycznej (p = 0,05) (ryc. 1).
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 98-102
100
250
300
Grupa I
Grupa II
250
200
200
150
150
100
100
50
50
109,2 ±35,2
0
3 miesi¹ce
6 miesiêcy
p<0,001
p<0,0001
p<0,05
101,0±35,4
93,7±29,0
12 miesiêcy
141,7±50,5
109,0±41,8
100,6±38,8
0
3 miesi¹ce
6 miesiêcy
12 miesiêcy
Ryc. 1. Zachowanie siê stê¿enia osteokalcyny w surowicy krwi
dzieci chorych na astmê oskrzelow¹ o przebiegu ³agodnym po
3, po 6 i po 12 miesi¹cach leczenia budesonidem (grupa I).
Ryc. 2. Zachowanie siê stê¿enia osteokalcyny w surowicy krwi
dzieci chorych na astmê oskrzelow¹ o przebiegu umiarkowanym
po 3, po 6 i po 12 miesi¹cach leczenia budesonidem (grupa II).
Œrednie stê¿enie OC w grupie chorych na astmê
oskrzelow¹ umiarkowan¹ (grupa II) po 3 miesi¹cach
leczenia budezonidem wynosi³o 141,7 ± 50,3 ng/ml, po
6 miesi¹cach uleg³o obni¿eniu do wartoœci 109,0 ± 41,8
ng/ml, a po 12 miesi¹cach wynosi³o 100,6 ± 38,8 ng/ml.
Stwierdzono statystycznie znamienne obni¿anie siê stê¿enia OC po 6 miesi¹cach (p< 0,0001) i po 12 miesi¹cach
(p< 0,0001) leczenia w porównaniu z okresem po 3 miesi¹cach leczenia budezonidem wziewnym. Nie stwierdzono ró¿nicy istotnej statystycznie miêdzy œrednimi stê¿eniami OC po 6 i po 12 miesi¹cach leczenia p = 0,119).
Ryc. 2.
markerem aktywnoœci osteoblastów jest niekolagenowe
bia³ko macierzy kostnej – osteokalcyna.
Badania nad wp³ywem steroidów na metabolizm koœci u dzieci s¹ nieliczne, a ich wyniki – wci¹¿ dyskusyjne.
Stosowanie budezonidu u dzieci z astm¹ oskrzelow¹
w dawce 800 mg/m2 przez miesi¹c i 400 mg/m2 przez nastêpne 4 miesi¹ce powodowa³o znamienne statystycznie
obni¿enie stê¿enia osteokalcyny w surowicy krwi w porównaniu z grup¹ kontroln¹ dzieci chorych na astmê
oskrzelow¹ leczonych kromoglikanem dwusodowym [29].
Podobne wyniki badañ uzyska³ i poda³ do publikacji nasz
zespó³. Œrednie stê¿enia osteokalcyny w surowicy krwi
dzieci leczonych preparatami kromoglikanu dwusodowego by³y wy¿sze w porównaniu z pacjentami leczonymi
budezonidem wziewnym. Obserwowaliœmy tak¿e istotne
statystycznie obni¿anie siê wartoœci stê¿enia osteokalcyny w ci¹gu 6 miesiêcy leczenia budezonidem w œredniej
dawce 633 mg/dobê [24]. Bardzo ciekawe wyniki uzyska³ König i wsp., którzy wykazali spadek stê¿enia surowiczej osteokalcyny u wszystkich badanych dzieci z astm¹ oskrzelow¹, zarówno leczonych beklometazonem
w dawce do 800 mg/dobê, jak te¿ dzieci chorych na astmê oskrzelow¹, które nie otrzymywa³y steroidów. Sugeruje to, ¿e obni¿enie stê¿enia osteokalcyny nie zale¿y wy³¹cznie od wp³ywu kortykosteroidów, lecz mo¿e mieæ
zwi¹zek z w³aœciw¹ kontrol¹ objawów astmy [16,30].
DYSKUSJA
Powszechnoœæ przewlek³ej glikokortykoterapii powoduje, ¿e chorych na astmê oskrzelow¹ mo¿na uwa¿aæ za
grupê podwy¿szonego ryzyka rozwoju osteoporozy [10].
Wp³yw glikokortykosteroidów na metabolizm tkanki
kostnej jest z³o¿ony. W osteoblastach stwierdzono obecnoœæ receptorów cytoplazmatycznych dla glikokortykosteroidów, które s¹ odpowiedzialne za bezpoœredni wp³yw
hamuj¹cy replikacjê i ró¿nicowanie tych komórek pod
wp³ywem dzia³ania steroidów [12]. Czu³ym i swoistym
Puchnarewicz A, Tobolczyk J, Hofman J. Zachowanie siê stê¿enia osteokalcyny w surowicy dzieci chorych ...
Zdaniem wiêkszoœci autorów bezpieczn¹ dawk¹ steroidu wziewnego dla dzieci jest 400 mg/dobê [25,26,31,32].
Wyniki naszych badañ wykaza³y istotn¹ ró¿nicê w zachowaniu siê stê¿enia osteokalcyny w surowicy krwi dzieci
leczonych przez 12 miesiêcy ró¿nymi dawkami budezonidu. Stwierdziliœmy statystycznie znamienne obni¿anie siê
stê¿enia osteokalcyny w grupie dzieci leczonych wysokimi dawkami budezonidu (powy¿ej 600 mg/dobê) w ci¹gu
pierwszych 6 miesiêcy obserwacji, co sugeruje zahamowanie procesów koœciotworzenia. W grupie dzieci, które
od pocz¹tku leczone by³y dawk¹ 200 mg/dobê podobnych
obserwacji nie poczyniliœmy. Po kolejnych 6 miesi¹cach
leczenia (podczas których wszystkie dzieci leczone by³y
dawk¹ 200 mg/dobê) nie stwierdziliœmy istotnej statystycznie ró¿nicy miêdzy œrednimi stê¿eniami OC po 6 i po 12
miesi¹cach leczenia w obu grupach, co mog³oby wskazywaæ, ¿e dawka 200 mg/dobê nie ma wp³ywu na metabolizm kostny. Jednak analiza ca³ego okresu obserwacji
wykaza³a, ¿e stosowanie budezonidu wziewnego przez 12
miesiêcy w niskiej dawce 200 mg/dobê spowodowa³o jednak obni¿enie stê¿enia osteokalcyny, a ró¿nica stê¿eñ OC
po 3 i po 12 miesi¹cach w tej grupie dzieci by³a bliska
istotnoœci statystycznej.
Analizuj¹c dzia³ania niepo¿¹dane steroidów wziewnych nie mo¿na pomin¹æ istotnej ró¿nicy w systemowym
dzia³aniu leków, spowodowanej ró¿nicami w³aœciwoœci
leków podawanych do p³uc za pomoc¹ inhalatorów
Piœmiennictwo
1. Agertoft L, Pedersen S. Effects of long-term treatment with an
inhaled corticosteroid on growth and pulmonary function in
asthmatic children. Respir Med 1994; 88: 373-381.
2. Global Initiative for Asthma. National Heart, Lung and Blood
Institute. NIH Publication No. 96-3659B, November 1998.
3. Kurzawa R, Bukowczan Z. Glikokortykosteroidy wziewne
w astmie dzieciêcej – wczeœniej czy póŸniej? Acta Pneumol
Allergol Ped 1998; 1: 19-24.
4. The Childhood Asthma Management Program Research Group.
Long term effects of budesonide or nedocromil in children with
asthma. N Engl J Med 2000; 343: 332-336.
5. Spadh JD. Inhaled glucocorticoids in children: risk vs. Benefit.
th
Final Program 8 Biennial Meeting of the Transpacific Allergy
Immunology Society 2000; 71.
6. Mak VH, Melchor R, Spiro SG. Easy bruising as a side effect of
inhaled corticosteroids. Eur Respir J 1992; 5: 1068-1074.
7. Brown PH, Greening AP, Crompton GK. Large volume spacer
devices and the influence oh high dose beclomethasone
dipropionate on hypothalamo-pituitary-adrenal axis function.
Thorax 1993; 48: 233-238.
8. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid
therapy: A systematic review and meta-analysis. Arch Intern
Med 1999; 159: 941-955.
9. Pauwels RA, Yernault JC, Demedts MG, Geusens P. Safety and
efficacy of fluticasone and beclomethasone in moderate to severe
asthma. Belgian Multicenter Study Group. Am J Respir Crit
Care Med 1998; 157: 827-832.
101
ciœnieniowych oraz proszkowych. Dzieci chore na astmê
oskrzelow¹ umiarkowan¹, które wymaga³y pocz¹tkowo
wysokich dawek steroidów, otrzymywa³y lek w postaci
aerozolu z dozownikiem i komor¹ przed³u¿aj¹c¹ (MDI +
spacer). Dzieci chore na astmê ³agodn¹ leczone by³y inhalatorem proszkowym w postaci Turbuhalera. Ewentualne efekty niepo¿¹dane steroidoterapii mog¹ byæ zwi¹zane z frakcj¹ leku, która jest po³ykana, a nastêpnie wch³aniana do krwi. Dziœ wiemy, ¿e wiêksze znaczenie mo¿e
mieæ ta iloœæ leku, która jest zdeponowana w dolnych drogach oddechowych i ulega wch³oniêciu bezpoœrednio do
kr¹¿enia systemowego [33]. Depozycja p³ucna aerozolu
generowanego z inhalatorów ciœnieniowych jest stosunkowo ma³a i wynosi ok. 10-12%, podczas gdy Turbuhaler
zapewnia wiêksz¹ depozycjê w drzewie oskrzelowym,
która wynosi ok. 30% [34]. Korzyœci wynikaj¹ce z leczenia wziewnymi steroidami s¹ dziœ bezdyskusyjne. Przewlek³a steroidoterapia wziewna, zw³aszcza u dzieci, wymaga jednak szczególnej uwagi i ustalenia minimalnych
dawek steroidów, które zapewni¹ kontrolê choroby.
W podsumowaniu badania nasze wykaza³y obni¿enie
siê stê¿enia osteokalcyny w surowicy w trakcie leczenia
wysokimi dawkami steroidów wziewnych (> 600 mg/dobê), co sugeruje hamowanie procesów koœciotworzenia.
Mniejsze dawki budezonidu (200 mg/dobê) wydaj¹ siê nie
mieæ wp³ywu na metabolizm kostny.
10. Chlebna-Sokó³ D. Osteoporoza w wieku rozwojowym –
problemy diagnostyczne i terapeutyczne. Pol Merk Lek 1998;
5, 28: 229-232.
11. Marowska J, Marcinowska-Suchowierska E, Lorenc RS.
Biochemiczne markery przebudowy koœci i ich przydatnoœæ do
diagnostyki osteoporozy. Post Nauk Med 1991; 4: 250-255.
12. Lisawa A, Marcinkowska-Suchowierska E. Osteoporoza
posteroidowa, patogeneza, leczenie. Post Nauk Med 1992; 5:
271-275.
13. Hosking D. Effects of corticosteroids on bone turn-over. Respir
Med 1993; 87 (Suppl A): 15-21.
14. Kamada AK, Parks DP, Szefler SJ. Inhaled glucocorticoid therapy
in children: how much is safe? Pediatr Pulmonol 1992; 12: 71-72.
15. Cade A, Butler GE, Morrison JF i wsp. High-dose inhaled steroids
in asthmatic children. Lancet 1996; 348: 819.
16. Doull I, Freezer N, Holgate S. Growth of prepubertal children
with mild asthma treated with inhaled beclomethasone
dipropionate. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 1715-1719.
17. Crowley S, Trivedi P, Risteli J i wsp. Collagen metabolism and
growth in prepubertal children with asthma treated with inhaled
steroids. J Pediatr 1998; 132 (3 Pt 1): 409-413.
18. Doull I, Cambell M, Holgate S. Duration of growth suppressive
effects of regular inhaled corticosteroids. Arch Dis Child 1998;
78: 172-173.
19. Le-Bourgeois M, de-Blic J, Scheinmann P. Inhaled corticosteroids
and growth. Arch Pediatr 1999; 6: 324-329.
102
Alergia Astma Immunologia, 2003, 8(2), 98-102
20. Heuck C, Wolthers OD, Kollerup G i wsp. Adverse effects of
inhaled budesonide (800 micrograms) on growth and collagen
turnover in children with asthma: a double- blind comparison of
once-daily versus twice-daily administration. J Pediatr 1998;
133: 608-612.
21. Danes I, Agusti A. Inhaled glucocorticosteroids and effects on
growth in children. Medicina Clinica 2000; 114: 517-518.
22. Skoner DP, Szefler SJ, Welch M i wsp. Longitudinal growth in
infants and young children treated with budesonide inhalation
suspension for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;
105: 259-268.
23. Agertoft L, Pedrsen S. Effect of long-term treatment with inhaled
budesonide on adult height in children with asthma. New England
Journal of Medicine 2000; 343: 1064-1069.
24. Puchnarewicz A, Tobolczyk J, Szczepañski M i wsp. Wp³yw
budezonidu na wybrane parametry metabolizmu kostnego
u dzieci chorych na astmê oskrzelow¹. Alergia Astma
Immunologia 2001; 6: 95-99.
25. Doull I, Freezer N, Holgate S. Osteocalcin, growth, and inhaled
corticosteroids: a prospective study. Arch Dis Child 1996; 74:
497-501.
26. Pedersen S. Safety aspects of corticosteroids in children. Eur
Respir Rev 1994; 4: 33-43.
27. Nowacka K, Lorenc R. Bone mineral density during long term
treatment with budesonide. Int Rev Allergol Clin Immunol 1998;
4: 21-24.
28. Marowska J, £ukaszkiewicz J, Kobyliñska i wsp. Wydalanie
pirydynoliny i dezoksypirydynoliny w moczu dzieci zdrowych
– zale¿noœæ od wieku. Pol Tyg Lek 1993; 68 (Supl 3).
29. Sorva R, Turpeinen M, Juntunen-Backman K i wsp. Effect of
inhaled budesonide on serum markers of bone metabolism in
children with asthma. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 808-815.
30. Konig P. Bone metabolism in children with asthma treated with
inhaled beclomethasone dipropionate. J Pediatr 1993; 122:
219-226.
31. Birkebaek N, Esberg G, Andersen K i wsp. Bone and collagen
turnover during treatment with inhaled dry powder budesonide
and beclomethasone dipropionate. Arch Dis Child 1995; 73: 524527.
32. Ledford D, Apter A, Brenner A i wsp. Osteoporosis in the
corticosteroid – treated patient with asthma. J Allergy Clin
Immunol 1998; 102: 353-362.
33. Bisgaard H, Pedersen S. Safety of treatment. Eur Resp J 1996;
21 (Suppl): 28S-34S.
34. Edsbacher S. Pharmacological factors that influence the choice of
inhaled corticosteroids. Drugs 2000; 58 (Suppl 4): 7-16.