FULL TEXT - OnCOReview

Strategia postępowania z chorymi w fazie przewlekłej
PBSz w przypadku niepowodzenia leczenia imatynibem
– doświadczenia Kliniki Hematologii w Krakowie
Management strategy of patients with chronic myeloid leukemia
in chronic phase who failed to response to imatinib
– Kraków Haematology Clinic experience
dr n. med. Tomasz Sacha, dr n. med. Kajetana Foryciarz, mgr Izabela Florek,
dr n. med. Sylwia Czekalska, dr n. med. Magdalena Zawada, mgr Dorota Cwynar,
mgr Małgorzata Jakóbczyk, prof. dr hab. n. med. Aleksander B. Skotnicki
Katedra i Klinika Hematologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Aleksander B. Skotnicki
Streszczenie
Wstęp: Inhibitory kinaz tyrozynowych w sposób celowany eliminują komórki przewlekłej białaczki szpikowej. Pojawiająca się na nie oporność była przyczyną opracowania rekomendacji terapeutycznych oraz leków drugiej i kolejnych generacji. Sposób postępowania w oporności może być różny i w dużej mierze zależy od doświadczenia ośrodka leczącego.
Cel pracy: Retrospektywna ocena wyników leczenia 2. rzutu chorych na przewlekłą białaczkę szpikową w fazie przewlekłej, wykazujących oporność na leczenie 1. rzutu imatynibem o różnym nasileniu.
Materiał i metody: 73 chorych w wieku 21–80 lat, leczonych w latach 2001–2011 inhibitorami kinaz tyrozynowych
2. rzutu. Badania diagnostyczne kontrolujące przebieg leczenia wykonywano w terminach i/lub według wskazań zgodnych z rekomendacjami ELN.
Wyniki: Najgorsze rokowanie i wyniki leczenia odnotowano u chorych, którzy podczas leczenia 1. rzutu utracili całkowitą odpowiedź hematologiczną lub nie uzyskali jej. Rokowanie w grupie chorych z odpowiedzią suboptymalną było lepsze niż wśród chorych z opornością pierwotną lub wtórną. Pacjenci, którzy uzyskali większą odpowiedź molekularną do
18 miesięcy od wdrożenia leczenia 1. rzutu imatynibem, znamiennie rzadziej ulegali progresji (2,8% v. 14,1%; p=0,025).
Wnioski: Szanse na dobrą odpowiedź na leczenie 2. rzutu maleją w miarę nasilania się oporności na leczenie 1. rzutu
i są największe u osób z odpowiedzią suboptymalną. Systematyczna kontrola leczenia może identyfikować grupę chorych,
którzy odniosą największą korzyść z wczesnej modyfikacji leczenia.
Słowa kluczowe: przewlekła białaczka szpikowa, oporność na inhibitory kinaz tyrozynowych, strategia postępowa-
nia w oporności na inhibitory kinaz tyrozynowych
Strategia postępowania z chorymi w fazie przewlekłej PBSz w przypadku niepowodzenia leczenia imatynibem – doświadczenia Kliniki Hematologii w Krakowie
T. Sacha, K. Foryciarz, I. Florek, S. Czekalska, M. Zawada, D. Cwynar, M. Jakóbczyk, A.B. Skotnicki
Abstract
Introduction: Tyrosine kinase inhibitors eliminate chronic myeloid leukemia cells in a targeted way. The resistance to this therapy was the cause of development of treatment recommendations and drugs of second and subsequent generations. The management strategy in case of resistance can vary and depends largely on the experience
of the treating center.
Aim: A retrospective analysis of second line treatment results of patients with chronic myeloid leukemia in chronic
phase showing different intensity of resistance to first line treatment with imatinib.
Materials and methods: 73 patients at the age of 21–80 years were when received second line treatment
between 2001 to 2011. Diagnostic tests were performed to control the course of therapy according to the recommendations of ELN.
Results: The worst prognosis and treatment results have been reported in patients who, during first line treatment
did not achieved or lost complete hematologic response. Prognosis in patients with suboptimal response was better than among patients with primary or secondary resistance. Patients who achieved a major molecular response
until 18 months after implementation of first line therapy with imatinib progressed significantly less frequently
(2.8% vs 14.1%; p=0.025).
Conclusions: The chances of a good response to second line therapy decreases when the intensity of resistance
to first line treatment, and are greatest in those with suboptimal response. Systematic monitoring of treatment may
identify a group of patients who most benefit from early treatment modification.
Key words: chronic myeloid leukemia, resistance to tyrosine kinase inhibitors, management of resistance to tyrosine
kinase inhibitors
Wstęp
Odkrycie chromosomu Filadelfia (Ph) [1] oraz powstającego w wyniku jego uformowania chimerowego genu BCR/
/ABL1 [2] jako zaburzenia genetycznego odpowiadającego za powstanie i rozwój przewlekłej białaczki szpikowej
(PBSz) [3] umożliwiło opracowanie i zastosowanie w praktyce klinicznej leków spełniających założenia koncepcji
onkologicznego leczenia celowanego. Udowodnienie, że
białko powstające na matrycy genu BCR/ABL1 ma nadmierną aktywność kinazy tyrozynowej [4], otworzyło drogę badaniom, w wyniku których uzyskano imatynib – inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI) 1. generacji – lek, który
zrewolucjonizował leczenie PBSz. Przełomowe wyniki
badań I i II fazy wykazały, że zablokowanie aktywności kinazy tyrozynowej bcr/abl prowadzi do odpowiedzi hematologicznych i cytogenetycznych u większości pacjentów
[5]. Imatynib został zarejestrowany i stał się dzięki swojej
skuteczności lekiem pierwszego wyboru w terapii PBSz.
2011/Vol. 1/Nr 3/164-170
Jednak już w pierwszym roku leczenia ok. 30% chorych nie
uzyskało całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCgR)
[6], a u dalszych 10% doszło do nawrotu choroby w ciągu kolejnych pięciu lat obserwacji [7]. Zjawisko oporności
na leczenie imatynibem stało się motorem badań nad jej
przyczynami i skutecznością większych dawek imatynibu
oraz TKI 2. generacji (2GTKI). Na podstawie analiz przebiegu i wyników leczenia PBSz imatynibem w badaniach
klinicznych i poza nimi eksperci współpracujący w ramach
Europejskiej Sieci Białaczkowej (ELN) formułują uaktualniane rekomendacje dotyczące postępowania leczniczego
z chorymi odpowiadającymi nieoptymalnie na imatynib
i z pacjentami opornymi lub nietolerującymi tego leku [8,
9]. Charakter powyższych rekomendacji z definicji dopuszcza pewien zakres dowolności w postępowaniu i ich
interpretowaniu, stąd sposób leczenia wyżej opisanych
grup chorych może różnić się w zależności od preferencji
i doświadczenia danego ośrodka klinicznego.
165
Strategia postępowania z chorymi w fazie przewlekłej PBSz w przypadku niepowodzenia leczenia imatynibem – doświadczenia Kliniki Hematologii w Krakowie
T. Sacha, K. Foryciarz, I. Florek, S. Czekalska, M. Zawada, D. Cwynar, M. Jakóbczyk, A.B. Skotnicki
Cel pracy
Analiza retrospektywna wyników leczenia 2. rzutu u chorych Kliniki i Katedry Hematologii Collegium Medicum
UJ w Krakowie pozostających w fazie przewlekłej PBSz
wykazujących oporność na leczenie 1. rzutu imatynibem
o różnym nasileniu.
Materiał i metody
Badaniem objęto 73 kolejnych chorych w fazie przewlekłej
PBSz leczonych w Katedrze i Klinice Hematologii CM UJ
w Krakowie, którzy w latach 2001–2011 otrzymali leczenie 2. rzutu. Stanowili oni 41,2% wszystkich leczonych TKI
(n=177). Wiek chorych zawierał się w przedziale 21–80
lat (średnia 47,2 roku). W grupie badanej przeważali mężczyźni (n=44; 60,2%). Liczbę i odsetek chorych poszczególnych kategorii ryzyka wg Sokala i Hasforda przedstawiono
w tabeli 1. Średni czas od chwili diagnozy do wdrożenia
Tabela 1.
Wskaźnik rokowniczy Sokala i Hasforda w badanej grupie chorych.
Wskaźnik
rokowniczy
Niski n (%)
Pośredni n (%)
Wysoki n (%)
Według Sokala
30 (41,1)
21 (28,8)
22 (30,1)
Według
Hasforda
36 (49,3)
25 (34,2)
12 (16,4)
imatynibu wynosił 21,3 miesiąca (1–204 miesiące). U 19
chorych przed wdrożeniem imatynibu stosowano interferon alfa (IFNα). Średnia długość leczenia 2. rzutu wyniosła
15 miesięcy (zakres 1–62 miesiące). Przyczyną wdrożenia
leczenia 2. rzutu w 76,7% była oporność (n=56), w 20,5%
– odpowiedź suboptymalna (n=15) definiowana zgodnie
z rekomendacjami ELN, a w 2,7% (n=2) – nietolerancja imatynibu. Jako leczenie 2. rzutu imatynib w dawce 600 mg/d
otrzymało 37 chorych, dazatynib w dawce początkowo
140 mg/d (01.2007–10.2008), następnie 100 mg/d otrzymywało 29 chorych, natomiast nilotynib w dawce 2 × 400
mg/d otrzymywało 7 chorych. Leczenie 2. rzutu kontynuowano u 35 pacjentów (47,9%), 27 chorych (36,9%) wymagało zastosowania leczenia 3. rzutu, a 11 (15,1%) podania
leczenia 4. rzutu (rzuty te wyodrębniono dla potrzeb analiz
statystycznych – powinny być rozpatrywane jako leczenie
sekwencyjne 2. linii). Stosowano definicje i kryteria odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej
rekomendowane przez ELN [8, 9]. Dodatkowo oceniano
całkowitą remisję molekularną CMR 4,5log – osiągnięcie
4,5-krotnej redukcji liczby transkryptu w skali logarytmicz-
166
nej. Badania diagnostyczne kontrolujące przebieg leczenia
PBSz za pomocą TKI (morfologia krwi obwodowej, badanie cytologiczne i cytogenetyczne szpiku, trepanobiopsja szpiku, badanie RT i/lub RQ-PCR, badanie mutacji
genu ABL) wykonywano zgodnie z rekomendacjami ELN.
U chorych z odpowiedzią suboptymalną lub niepowodzeniem leczenia 1. rzutu imatynibem badano stężenie tego
leku w osoczu krwi. Materiał do badań uzyskiwano drogą
nakłucia żyły przedramienia, aspiracji lub trepanobiopsji
szpiku kostnego z kolca talerza biodrowego. Badaniom
cytogenetycznym poddawano komórki szpiku kostnego
(2 ml, pobranego na heparynę litową), hodowane przez
24 godziny i 48 godziny w inkubatorze w temp. 37°C
z 5-proc. udziałem CO2 w warunkach jałowości i pełnej
wilgotności. Stosowano RPMI 1640 – Biomed z dodatkiem
10% płodowej surowicy bydlęcej (Sigma). Do medium dodawano każdorazowo 2 × 106 komórek szpiku kostnego/ml
hodowli oraz 10 μl GM-CSF (Sigma). Kolcemidem (Gibco)
o końcowym stężeniu 0,2 μg/ml zatrzymywano podziały,
materiał inkubowano przez 20 min, przenoszono do jałowych 15 ml probówek i wirowano przez 10 minut 1200
obr./min. Po odciągnięciu supernatantu do osadu komórkowego dodawano 0,075M r-r KCl, wywołując szok hipotoniczny. Do osadu mieszanego na wytrząsarce dodawano
15 ml KCl i inkubowano w temperaturze 37°C przez 40
min. Po odwirowaniu (1200 obr./min, 10 min) usuwano
supernatant, a osad utrwalano mieszaniną 3:1 metanolu
i lodowatego kwasu octowego o temp. -20°C. Czynność
powtarzano trzykrotnie. Mieszaninę nanoszono na szkiełka podstawowe, preparaty suszono w temperaturze pokojowej ok. 48 godzin. W celu uzyskania prążków G preparaty trawiono przez kilka, kilkanaście sekund 0,25-proc.
roztworem trypsyny (Difco). Następnie płukano w wodzie
destylowanej oraz barwiono w barwniku Giemsy przez
2 minuty. Analizę cytogenetyczną prowadzono w jasnym
polu przy użyciu mikroskopów Nikon Eclipse 400 oraz
Olympus BX51. Uzyskane wyniki zapisywano zgodnie
z zasadami Międzynarodowego Systemu Nomenklatury
Chromosomów Człowieka ISCN 1999/2005/2009 (International System for Human Cytogenetic Nomenclature).
Badania molekularne: Krew obwodową (10–20 ml) pobierano na EDTA w stosunku 10:1. Komórki jednojądrzaste izolowano w gradiencie gęstości (Histopaque), materiał
płukano w PBS i poddawano działaniu roztworu lizującego
(Trizol). Uzyskanych 10–20 × 106 komórek zabezpieczano
w -20°C. Izolacji mRNA dokonywano zmodyfikowaną
metodą wg Chomczyńskiego i Sacchi, przy użyciu TriPure
2011/Vol. 1/Nr 3/164-170
Strategia postępowania z chorymi w fazie przewlekłej PBSz w przypadku niepowodzenia leczenia imatynibem – doświadczenia Kliniki Hematologii w Krakowie
T. Sacha, K. Foryciarz, I. Florek, S. Czekalska, M. Zawada, D. Cwynar, M. Jakóbczyk, A.B. Skotnicki
(Roche Diagnostics). RNA zawieszano w 30 µl wody wolnej
od RNAz. Spektrofotometrycznie badano stężenie RNA
i jakość próbek, mierząc ich absorbancję w ultrafiolecie,
przy długości fali 260, 280 i 320 nm, uzyskując wartości R
1,7–2,2. RNA przechowywano w temperaturze -80°C. Reakcję odwrotnej transkrypcji (RT) prowadzono w objętości
10 µl. Mieszaninę starterów i 500 ng całkowitego RNA
ogrzewano przez 10 minut w temp. 70°C w probówkach 0,2
ml, po schłodzeniu inkubowano ją przez 2–3 minuty w lodzie i dodawano 7,5 µl mieszaniny RT-mix z odwrotną transkryptazą (Superscript II – Invitrogen, Roche), mieszaniną
nukleotydów, inhibitorem RNaz, random heksamerami,
wodą wolną od Rnaz i prowadzono reakcję w warunkach
opisanych uprzednio [10]. Następnie przeprowadzano ilościową polimerazową reakcję łańcuchową w czasie rzeczywistym (RQ-PCR) przy użyciu aparatu 7500 Fast Real Time
PCR System (Applied Biosystems) według technologii TaqMan i wytycznych Europe Against Cancer (EAC), stosując
rekomendowane w nich sekwencje starterów i sondy molekularne zgodnie z procedurą opisaną uprzednio [10]. Dla
każdej reakcji RQ-PCR kalkulowano poziom czułości poszczególnego testu. Wynik wyrażano w skali międzynarodowej (IS) po konwersji przy użyciu czynnika korygującego
(CF=0,226) zgodnie z procedurą opisaną uprzednio [11].
Badanie mutacji ABL: Pobranie krwi do analizy, izolację
RNA z krwi obwodowej, łańcuchową reakcję poprzedzoną odwrotną transkrypcją (RT-PCR) oraz RQ-PCR przeprowadzono zgodnie z metodyką opisaną wcześniej [10].
Produkty przechowywano w temperaturze 4°C, do czasu
wykonania reakcji PCR sekwencyjnej, której poddawano
tylko próbki z Ct (treshhold cycle) dla genu ABL pomiędzy
20 a 28. Używano 2–4 μl produktu PCR oraz starterów
wykorzystywanych uprzednio do reakcji wewnętrznej
PCR. Sekwencjonowanie prowadzono w kierunku sensownym i antysensownym. Mieszaninę reakcyjną BigDye®
version 3.1 rozmrażano na lodzie bez dostępu światła. Dla
każdego startera użytego do wewnętrznej reakcji PCR
sporządzano oddzielną mieszaninę reakcyjną o składzie:
1 μl 5× Buffer, 4 μl mieszaniny reakcyjnej Big Dye 3 Sequencing i 3,2 μl startera. PCR sekwencyjną, a następnie
oczyszczanie produktu prowadzono zgodnie z metodyką
opisaną uprzednio [10] i poddawano dwugodzinnej elektroforezie sekwencyjnej w żelu poliakrylamidowym (POP6TM Polymer Applied Biosystems) w analizatorze AbiPrism
310. Otrzymane sekwencje nukleotydów porównywano
z sekwencjami referencyjnymi w bazach genowych (nr
sekwencji: M14752, X16416, U07563) oraz analizowano,
2011/Vol. 1/Nr 3/164-170
stosując program FinchTV. Materiał z mutacją genu BCR/
ABL wykrytą u chorego po raz pierwszy badano ponownie, używając odrębnej próbki krwi lub odrębnego RNA.
Pobrane, odwirowane i zamrożone próbki krwi do badania
stężenia imatynibu w surowicy wysyłano w ramach współpracy w programie EUTOS do Bordeaux. Odpowiedź optymalną, suboptymalną i niepowodzenie leczenia imatynibem oraz 2GTKI definiowano zgodnie z zaleceniami ELN.
W latach 2006–2009 korzystano z ich I edycji [8], po roku
2009 – z II edycji [9]. U chorych z odpowiedzią suboptymalną wykonywano analizę liczby transkryptu genu BCR/
ABL1, analizę mutacji ABL oraz, po uzyskaniu możliwości wykonania tego badania w Bordeaux, analizę stężenia
imatynibu w surowicy krwi. Dalsze leczenie uzależniano
od wyników powyższych badań. U chorych, u których
wykryto mutację T315I genu ABL, odstawiano TKI i (jeśli nie było przeciwwskazań) kierowano do alogenicznej
transplantacji komórek hemopoetycznych. W przypadku
wykrycia innej mutacji podawano inhibitor o przewidywanej, początkowo na podstawie badań in vitro, a później
badań klinicznych, największej mocy hamowania zmutowanej kinazy [9].
U pacjentów z odpowiedzią suboptymalną lub niepowodzeniem leczenia imatynibem, ze stężeniem tego leku
>1000 ng/ml w dalszym leczeniu stosowano 2GTKI.
W ocenianym okresie leczenia dostępnym leczeniem
2. rzutu u większości chorych było zastosowanie większej
dawki imatynibu, dazatynibu (od stycznia 2007 r.), początkowo w dawce 140 mg/d (od października 2008 r. – 100
mg/d), nilotynibu (od października 2008 r.) po uwzględnieniu tych leków w programie terapeutycznym. Metody statystyczne: Zaplanowane analizy wykonywano w grupach
pacjentów o liczebności zależnej od dostępności kompletnych danych. Badanie zależności między dwiema cechami
jakościowymi przeprowadzono testem Chi2. Do analizy
przeżycia całkowitego i wolnego od progresji stosowano
metody analizy przeżycia, krzywe wykreślano metodą Kaplan-Meier. Dwie krzywe przeżycia porównywano testem
Log-rank. Za statystycznie znamienne przyjmowano wyniki testów, których poziom istotności był większy lub równy
0,05 (p ≤0,05). Obliczenia przeprowadzono z wykorzystaniem pakietu statystycznego STATISTICA 9 PL.
Wyniki
Oporność pierwotna: Spośród 10 pacjentów, którzy nie
osiągnęli CHR podczas leczenia 1. rzutu, u 6 doszło do
progresji choroby. Odnotowano 8 zgonów (2 zgony bez
167
Strategia postępowania z chorymi w fazie przewlekłej PBSz w przypadku niepowodzenia leczenia imatynibem – doświadczenia Kliniki Hematologii w Krakowie
T. Sacha, K. Foryciarz, I. Florek, S. Czekalska, M. Zawada, D. Cwynar, M. Jakóbczyk, A.B. Skotnicki
związku z PBSz) w toku dalszego leczenia. Całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (CCgR) uzyskał 1 chory spośród 9,
którzy otrzymali leczenie 2. rzutu. Ten sam chory uzyskał
większą odpowiedź molekularną (MMR) i całkowitą remisję molekularną 4log (CMR 4log). Chory ten nie uzyskał
CMR 4,5log. Spośród 25 pacjentów bez uzyskanej CCgR
u 1 pacjenta doszło do progresji i zmarł on w toku dalszego
leczenia. 12 chorych uzyskało CCgR (48%), u 7 stwierdzono MMR (28%), a CMR 4log i CMR 4,5log osiągnęło odpowiednio 5 chorych (20%) i 1 chory (4%).
Oporność wtórna: Spośród 7 pacjentów, którzy utracili
CHR, u 5 doszło do progresji choroby, w tym u 3 do zgonu z tego powodu. Żaden z chorych tej grupy nie uzyskał
CCgR, MMR, CMR 4log ani CMR 4,5log w toku dalszego leczenia. Nie odnotowano zgonu ani progresji wśród
14 pacjentów, którzy utracili CCgR podczas leczenia
1. rzutu. W toku leczenia 2. rzutu CCgR uzyskało 8 chorych (57,1%), MMR – 3 chorych (21,4%), CMR 4log stwierdzono u 2 chorych (14,2%), a CMR 4,5log – u 1 chorego
(7,1%). Odpowiedź suboptymalna: MMR do 18 miesięcy
leczenia imatynibem nie osiągnęło lub utracił o 14 chorych,
u jednej osoby nie osiągnięto CCgR w czasie przewidzianym przez rekomendacje ELN dla odpowiedzi optymalnej.
Nie odnotowano zgonów w tej grupie chorych. U jednego pacjenta doszło do progresji choroby w toku leczenia
2. rzutu. Spośród 13 ocenionych pacjentów, którzy otrzymali leczenie 2. rzutu, MMR uzyskało 8 (61,5%), CMR 4log
–5 (38,5%), a CMR 4,5log 2 (15,4%) chorych. Pacjenci, którzy uzyskali MMR do 18 miesięcy od wdrożenia leczenia
1. rzutu imatynibem, znamiennie rzadziej ulegali progresji
podczas całego leczenia TKI (2,8%) niż chorzy, którzy nie
osiągnęli MMR do 18 miesięcy (14,1%) (p=0,025). Wyniki
leczenia 2. rzutu nie różniły się istotnie między grupami
pacjentów: otrzymujących imatynib w dawce 600 mg/d,
dazatynib i nilotynib. Różnice procentu uzyskiwanych od-
powiedzi optymalnych, suboptymalnych, niepowodzenia
leczenia wg kryteriów ELN oraz progresji PBSa nie osiągały istotności statystycznej (tab. 2). U pacjentów otrzymujących dazatynib znamiennie rzadziej dochodziło do utraty
CCgR (u 3,8% chorych) niż w grupie leczonej imatynibem
w dawce 600 mg/d (u 25,6% chorych) (p=0,01). Wśród
pacjentów otrzymujących dazatynib odnotowano istotnie
większy odsetek braku odpowiedzi na leczenie na końcu
okresu obserwacji (u 28,1%) niż u chorych leczonych imatynibem w dawce 600 mg/d (11,9%) (p=0,038). W 10-letniej obserwacji prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego w grupie pacjentów leczonych w 1. rzucie imatynibem
w dawce 400 mg/d, a następnie w 2. rzucie imatynibem
w dawce 600 mg/d było znamiennie większe (98%) niż
u chorych otrzymujących dazatynib jako leczenie 2. rzutu
(38%). Wśród pacjentów, którzy odpowiadali na leczenie
2. rzutu, CMR 4,5log oceniana na końcu okresu obserwacji
istotnie częściej występowała u pacjentów leczonych dazatynibem (12,5%) niż u chorych otrzymujących imatynib
w dawce 600 mg/d (2,4%) (p=0,043).
Omówienie
Celem leczenia PBSz jest uzyskanie jak najdłuższego przeżycia o jak najwyższej jakości. Drogą wiodącą do tego celu
jest uzyskanie za pomocą inhibitorów kinaz tyrozynowych
jak najszybszej i jak największej redukcji liczby komórek białaczkowych. Kryteria odpowiedzi na leczenie TKI
rekomendowane przez ELN kładą szczególny nacisk na
systematyczną ocenę postępów leczenia i czas uzyskania
poszczególnych rodzajów odpowiedzi. Ich przestrzeganie
znacznie ułatwia identyfikację chorych, u których konieczna jest wczesna modyfikacja terapii, aby osiągnąć zakładany wynik leczenia. Powyższym zasadom podporządkowana była strategia postępowania z chorymi na PBSz. Rodzaj
odpowiedzi uzyskanej podczas leczenia 1. rzutu wyraża
Tabela 2.
Odpowiedź na koniec okresu obserwacji w zależności od rodzaju leczenia 2. rzutu TKI.
168
Rodzaj remisji
Imatynib 600 mg/d
Dazatynib
Nilotynib
Razem
Bez odpowiedzi
5
8
2
15
CHR
8
5
1
14
CCgR
11
6
1
18
MMR
4
3
2
9
CMR 4log
5
3
0
8
CMR 4,5log
1
4
0
5
MCgR
3
0
1
4
Ogółem
37
29
7
73
2011/Vol. 1/Nr 3/164-170
Strategia postępowania z chorymi w fazie przewlekłej PBSz w przypadku niepowodzenia leczenia imatynibem – doświadczenia Kliniki Hematologii w Krakowie
T. Sacha, K. Foryciarz, I. Florek, S. Czekalska, M. Zawada, D. Cwynar, M. Jakóbczyk, A.B. Skotnicki
pośrednio nasilenie oporności na stosowane leczenie. Brak
możliwości osiągnięcia CHR świadczy o istotnej pierwotnej
oporności na leczenie, a jej utrata – o dynamicznie rozwijającej się oporności wtórnej. Utrata CHR wiąże się z niewielką szansą na uzyskanie CCgR (26%) w toku leczenia
2. rzutu dazatynibem, wpływa też negatywnie na przeżycie
wolne od zdarzeń (EFS) (2-letnie EFS 61%) [12]. Szansa na
uzyskanie CCgR i lepszych parametrów EFS w toku leczenia 2. rzutu jest znacząco większa u chorych, którzy osiągnęli CHR i większą odpowiedź cytogenetyczną (MCgR),
a następnie utracili jedynie MCgR, niż u pacjentów tracących także CHR (odpowiednio szansa na CCgR 72%
v. 42% i 2-letnie EFS 89% v. 29%) [12]. W badanej grupie
chorych zaobserwowano podobne zależności. Najmniejsze szanse uzyskania całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej i większej odpowiedzi molekularnej na leczenie
2. rzutu mieli chorzy, którzy w toku leczenia 1. rzutu nie
osiągnęli lub utracili CHR. W powyższej grupie chorych
odnotowano także najwięcej zgonów i progresji. Istotnie
większe szanse na osiągnięcie CCgR i MMR mieli pacjenci, którzy w toku leczenia 1. rzutu nie uzyskali, bądź utracili CCgR z zachowaną CHR. Zaobserwowano trend (ze
względu na małą liczebność grup niemożliwe było wykazanie istotności statystycznej) do częstszego uzyskiwania
odpowiedzi cytogenetycznej i molekularnej przez chorych
z opornością wtórną niż przez chorych z opornością pierwotną. Pacjenci, którzy w toku leczenia 1. rzutu uzyskali
odpowiedź suboptymalną, choć mogą według rekomendacji ELN odnieść korzyść z kontynuacji dotychczasowego leczenia, to jednak mają mniejsze szanse na uzyskanie
odpowiedzi optymalnej i dlatego mogą kwalifikować się
do modyfikacji terapii [9]. Potwierdzeniem tej tezy były
wyniki badania z Hammersmith, które wykazały m.in., że
chorzy osiągający tylko odpowiedź suboptymalną mieli
wyraźnie gorsze rokowanie niż pacjenci z odpowiedzią
optymalną [13]. W badanej grupie wśród chorych z odpowiedzią suboptymalną przeważały osoby, które nie osiągnęły MMR po 18 miesiącach leczenia 1. rzutu. U chorych
z tej grupy dokonywano modyfikacji terapii i podawano
2. rzut leczenia. Pacjenci należący do tej grupy po zastosowaniu leczenia 2. rzutu mieli większe szanse na uzyskanie
MMR oraz CMR 4log i CMR 4,5log niż osoby, u których
leczenie zmieniono z powodu wystąpienia oporności na
leczenie. Powyższa obserwacja jest zgodna z wynikami
podkreślającymi wagę wyodrębnienia odpowiedzi suboptymalnej w kryteriach odpowiedzi na leczenie TKI [13]
oraz zasadność modyfikacji leczenia w przypadku uzyska-
2011/Vol. 1/Nr 3/164-170
nia odpowiedzi suboptymalnej. W badanej grupie chorych
u osób, które uzyskały MMR do 18 miesięcy od wdrożenia
leczenia 1. rzutu imatynibem, znamiennie rzadziej następowała progresja podczas dalszego leczenia TKI (2,8%) niż
u chorych bez MMR osiągniętej do 18. miesiąca leczenia
1. rzutu (14,1%; p=0,025). Powyższa obserwacja jest zgodna z wynikami badania, w którym chorzy osiągający MMR
w 12. lub 18. miesiącu leczenia mieli w porównaniu z grupą pacjentów bez MMR znacząco mniejsze ryzyko utraty
CCgR podczas terapii 2. rzutu [14]. Poza badaniem IRIS
[15] znaczenie uzyskania MMR do 18 miesięcy leczenia
1. rzutu dla poprawy przeżycia wolnego od zdarzeń niekorzystnych, wolnego od progresji i przeżycia całkowitego
odnotowano w czterech innych, niezależnych badaniach
[16–19]. Różnice w odsetku pacjentów tracących CCgR
w trakcie leczenia 2. rzutu oraz w odsetku chorych z CMR
4,5log na końcu okresu obserwacji na korzyść dazatynibu
w porównaniu z imatynibem w dawce 600 mg/d świadczą
o sile działania in vivo tego inhibitora kinazy tyrozynowej. Fakt występowania w grupie chorych otrzymujących
imatynib w dawce 600 mg/d mniejszego odsetka osób bez
odpowiedzi na leczenie w chwili zakończenia obserwacji
oraz uzyskiwania lepszego przeżycia całkowitego niż u
pacjentów otrzymujących dazatynib w 2. rzucie leczenia
może wiązać się z kwalifikacją chorych do poszczególnych rodzajów leczenia. Terapię dazatynibem stosowano u większości osób z bardziej wyrażoną opornością na
leczenie 1. rzutu (brak osiągnięcia albo utrata CHR lub
CCgR), natomiast leczenie imatynibem w dawce 600 mg/
d podawano w większości chorym z mniej nasiloną opornością (w przypadku braku osiągnięcia lub utraty MMR).
Wnioski
1.Szansa na uzyskanie dobrej odpowiedzi terapeutycznej
podczas leczenia 2. rzutu zależy istotnie od nasilenia
oporności wyrażanego rodzajem odpowiedzi uzyskanej
podczas leczenia 1. rzutu (najmniejsze szanse na odpowiedź na leczenie 2. rzutu mieli chorzy, którzy w toku
leczenia 1. rzutu nie osiągnęli lub utracili CHR).
2. Największe szanse na uzyskanie MMR lub CMR (4log
i 4,5log) mają chorzy z suboptymalną odpowiedzią na
leczenie 1. rzutu.
3.Uzyskane wyniki wskazują, że należy systematycznie
kontrolować skuteczność leczenia 1. rzutu i dokonywać
jego modyfikacji wcześnie, już w przypadku uzyskania
jedynie odpowiedzi suboptymalnej, zanim dojdzie do
pojawienia się bardziej nasilonych cech oporności.
169
Strategia postępowania z chorymi w fazie przewlekłej PBSz w przypadku niepowodzenia leczenia imatynibem – doświadczenia Kliniki Hematologii w Krakowie
T. Sacha, K. Foryciarz, I. Florek, S. Czekalska, M. Zawada, D. Cwynar, M. Jakóbczyk, A.B. Skotnicki
Piśmiennictwo
1. Nowell P.C., Hungerford D.A.: A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960; 132: 1497-500.
2. Groffen J., Stephenson J.R., Heisterkamp N., de Klein A., Bartram C.R., Grosveld G.: Philadelphia chromosomal breakpoints are clustered within
a limited region, bcr, on chromosome 22. Cell 1984; 36(1): 93-9.
3.Shtivelman E., Lifshitz B., Gale R.P., Canaani E.: Fused transcript of abl and bcr genes in chronic myelogenous leukaemia. Nature 1985; 315(6020):
550-4.
4.Konopka J.B., Watanabe S.M., Witte O.N.: An alteration of the human c-abl protein in K562 leukemia cells unmasks associated tyrosine kinase
activity. Cell 1984; 37(3): 1035-42.
5.Kantarjian H., Sawyers C., Hochhaus A. et al.: Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia.
N. Engl. J. Med. 2002; 346: 645-652.
6.O’Brien S.G., Guilhot F., Larson R.A. et al.: Imatinib compared with interferon and low dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic
myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 994.
7.Druker B.J., Guilhot F., O’Brien S.G. et al.: Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 2006;
355: 2408-2417.
8. Baccarani M., Saglio G., Goldman J. et al.: Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert
panel on behalf of the European Leukemia Net. Blood 2006; 108: 1809-1820.
9. Baccarani M., Cortes J., Pane F. et al.: Chronic Myeloid Leukemia: An Update of Concepts and Management Recommendations of European Leukemia Net. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 6041-6051.
10. Czekalska S., Zawada M., Florek I.: Oznaczenie obecności i poziomu ekspresji genu fuzyjnego BCR/ABL oraz mutacji w genie ABL związanych
z opornością na leczenie. W: Hematologia molekularna: patogeneza, patomechanizmy i metody badawcze. Witt M., Szczepański T., Dawidowska M.
(red.). Ośrodek Wydawnictw Naukowych, Poznań 2009: 275.
11.Sacha T., Zawada M., Czekalska S. et al.: Standaryzacja ilościowej oceny ekspresji genu BCR-ABL metodą RQ-PCR u chorych na przewleką białaczkę
szpikową we współpracy z European Leukemia Net. Przegl. Lek. 2010; 67: 454.
12. Quintás-Cardama A., Cortes J.E., O’Brien S. et al.: Dasatinib early intervention after cytogenetic or hematologic resistance to imatinib in patients
with chronic myeloid leukemia. Cancer 2009 Jul 1; 115(13): 2912-21.
13. Marin D., Milojkovic D., Olavarria E. et al.: European Leukemia Net criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML
in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood 2008; 112: 4437-4444.
14. Franceschino A., Tornaghi L., Piazza R. et al.: Imatinib failed to eradicate chronic myeloid leukemia in a patient with minimal residual disease.
Haematologica 2006; 91(6 Suppl): ECR14.
15.Hughes T., Hochhaus A., Branford S. et al.: Reduction of BCR-ABL transcript levels at 6, 12, and 18 months correlates with long-term outcomes
on imatinib (IM) at 72 mo: An analysis from the inter-national randomized study of interferon versus STI571 (IRIS) in patients with chronic phase
chronic myeloid leukemia (CML-CP). Blood 2008; 112: 129-130 (abstr. 334).
16.Press R.D., Love Z., Tronnes A.A. et al.: BCR-ABL mRNA levels at and after the time of a complete cytogenetic response (CCR) predict the duration
of CCR in imatinib mesylate-treated patients with CML. Blood 2006; 107: 4250-4256.
17.Press R.D., Galderisi C., Yang R. et al.: A half-log increase in BCR-ABL RNA predicts a higher risk of relapse in patients with chronic myeloid leukemia with an imatinib-induced complete cytogenetic response. Clin. Cancer Res. 2007; 13: 6136-6143.
18. Muller M.C., Hanfstein B., Erben P. et al.: Molecular response to first line imatinib therapy is predictive for long-term event-free survival in patients
with chronic-phase chronic myelogenous leukaemia: An interim analysis of the randomized German CML study IV. Blood 2008; 112: 129 (abstr.
3331).
19. Branford S., Lawrence R., Grigg A. et al.: Long-term follow-up of patients with CML in chronic phase treated with first-line imatinib suggests that
earlier achievement of a major molecular response leads to greater stability of response. Blood 2008; 112: 735-736 (abstr. 2113).
Adres do korespondencji:
dr n. med. Tomasz Sacha
Katedra i Klinika Hematologii
Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
ul. Kopernika 17, 31-501 Kraków
tel.: (12) 424-76-00
e-mail: [email protected]
170
2011/Vol. 1/Nr 3/164-170