Opis przypadku chorego z białkomoczem nerczycowym skutecznie

DONIESIENIA KLINICZNE
Marcin RENKE
Przemys³aw RUTKOWSKI
Leszek TYLICKI
Marcin ZIÊTKIEWICZ
Wojciech LARCZYÑSKI
Boles³aw RUTKOWSKI
Opis przypadku chorego z bia³komoczem
nerczycowym skutecznie leczonego
po³¹czeniem leków z grupy antagonistów
receptorów AT-1 dla angiotensyny II
i inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz
pentoksyfiliny
Clinical state of a patient with nephrotic proteinuria
successfully treated with combined therapy
with angiotensin II receptor antagonists and angiotensin
II converting enzyme inhibitors and pentoxifylline
Katedra i Klinika Nefrologii Transplantologii
i Chorób Wewnêtrznych
Akademia Medyczna, Gdañsk
Kierownik:
Prof. dr hab. med. Boles³aw Rutkowski
Dodatkowe s³owa kluczowe:
pentoksyfilina
nefroprotekcja
bia³komocz
Additional key words:
pentoxyfilline
kidney protection
proteinuria
Adres do korespondencji:
Dr med. Marcin Renke
Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii
i Chorób Wewnêtrznych AM
Gdañsk 80-211, ul. Dêbinki 7
Tel/Fax: +48 58 3461186
e-mail: [email protected]
312
Farmakologiczna blokada uk³adu
renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
jest podstawow¹ strategi¹ stosowan¹
w leczeniu przewlek³ych nefropatii
przebiegaj¹cych z bia³komoczem. Jej
stosowanie prowadzi³ do zwolnienia
tempa progresji niewydolnoœci nerek.
Jednak w ten sposób nie udaje siê
ca³kowicie zahamowaæ jej postêpu.
Sk³ania to do poszukiwania uzupe³niaj¹cych strategii terapeutycznych. Byæ
mo¿e pentoksyfilina (PTF) lek znany i
stosowany od wielu lat m.in. w przewlek³ym niedokrwieniu koñczyn dolnych bêdzie cennym uzupe³nieniem tej
terapii i pozwoli na lepsz¹ ochronê
funkcji nerek. Wskazuj¹ na to wyniki
badañ doœwiadczalnych oraz pierwsze
doniesienia kliniczne. PTF ma w³aœciwoœci antycytokinowe, zmniejsza nasilenie stanu zapalnego i byæ mo¿e w
ten sposób pozwala w wybranych przypadkach zmniejszyæ bia³komocz. Opisano losy 61-letniego chorego z bia³komoczem nerczycowym, cukrzyc¹
typu 2, nadciœnieniem têtniczym i przewlek³ym zapaleniem wirusowym w¹troby typu C oraz nieznacznie upoœledzon¹ funkcj¹ nerek. Okreœlano bia³komocz jako dobow¹ utratê bia³ka
(DUB) oraz parametry wydolnoœci nerek: kreatyninê (kr) i eGFR ze wzoru
MDRD. Bia³komocz stwierdzono w
2003 r. (DUB 3,5 g/dobê), kr 1,3 do 1,5
mg/dl. Wykonano szereg badañ dodatkowych wykluczaj¹c wtórne przyczyny zespo³u nerczycowego. Nie zrobiono biopsji nerki z powodu braku zgody chorego. Rozpoczêto terapiê lekiem
z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (IKA) uzyskuj¹c przejœciowy
efektem w postaci obni¿enia DUB do
0,2 g. W 2004 r. w kolejnych badaniach
DUB od 8,98 do 9,42 g, kr. 1,1-1,3 mg/
dl. Do IKA do³¹czono antagonistê re-
Przegl¹d Lekarski 2008 / 65 / 6
Pharmacological inhibition of the
renin-angiotensin-aldosteron system
(RAAS) constitutes a cornerstone
strategy in the management of patients
with chronic nephropaties and proteinuria. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) as well as angiotensin II subtype 1 receptor antagonists (ARA) have been shown to decrease proteinuria, reduce the local
renal inflammatory processes and
slow the progression of renal insufficiency. Despite recent progress, there
is still no optimal therapy which inhibits progression of renal disease. It is
possible that pentoxifilline (PTX) an old
medication which is still used to treat
peripheral vascular disease will be the
new adjunct to RAAS blockade. In addition, PTX has been shown to decrease the production of pro inflammatory cytokines and reactive oxygen
species. 61Year old man with nephrotic proteinuria, diabetes type 2, hypertension, chronic viral hepatitis type
C and slightly impaired renal function
was desribed. Proteinuria as daily
urine protein excretion (DPE), serum
creatinine and eGFR (MDRD mode)
were measured. Proteinuria was diagnosed in 2003 (DPE 3.5 g), creatinine
1.3-1.5 mg/dl. The patient had been examined in Department of Nephrology
but exact reason of nephrotic syndrome was not recognized because he
refused kidney biopsy. Therapy was
started with ACEI and temporary effect
as decrease of DPE to 0.2 g, eGFR was
about 60 ml/min. and serum creatinine
in normal range. In 2004 DPE increased
to 8.98-9.42 g, serum creatinine 1.1-1.3
mg/dl. The dose of ACEI was increased
and after then ARA was added. After
one month of combined therapy DPE
fell to 7.7 g, next the doses of both
M. Renke i wsp.
ceptora AT-1 dla Angiotensyny II (ARA). Po miesi¹cu DUB
wynosi³ 7,7 g. Zalecono dawki maksymalne obu leków (losartan 100 mg i lisiniopril 40 mg) co pozwoli³o na obni¿enie DUB do 6,8 g, kr 1,4 mg/dl, potas 5,4 mmol/l. Nastêpnie
do³¹czono PTF w dawce 800 mg/dobê. W badaniach po 2
miesi¹cach wartoœci DUB obni¿y³y siê do 0,55g. Efekt utrzymywa³ siê po 6 miesi¹cach (DUB 0,53 g, kr 1,29 mg/dl).
eGFR i kreatynina nie uleg³y istotnym zmianom. W opisanym przypadku uzupe³nienie standardowej terapii ³¹czonej IKA+ARB przez PTF pozwoli³o na znaczne obni¿enie
DUB.
Wstêp
Uk³ad renina-angiotensyna-aldosteron
(RAA) odgrywa g³ówn¹ rolê w regulacji ciœnienia têtniczego, utrzymaniu homeostazy
wodno-elektrolitowej oraz procesach zwi¹zanych z wzrostem i proliferacj¹ komórek.
Istotnym zadaniem uk³adu RAA jest utrzymanie sta³ej objêtoœci p³ynu wewn¹trznaczyniowego oraz systemowego ciœnienia krwi.
Angiotensyna II (Ang II) jest g³ównym efektorem uk³adu RAA. Przewlek³e pobudzenie
tego uk³adu mo¿e prowadziæ do niekorzystnych nastêpstw w uk³adzie sercowo naczyniowym. Wykazano, ¿e Ang II odgrywa kluczow¹ rolê w procesach zwi¹zanych z
uszkodzeniem nerek oraz rozwojem i progresj¹ przewlek³ej ich niewydolnoœci. Udzia³
uk³adu RAA w procesach chorobowych w
obrêbie nerek nie ogranicza siê wy³¹cznie
do dzia³ania Ang II. Wykazano, ¿e aldosteron mo¿e równie¿ bezpoœrednio stymulowaæ
procesy w³óknienia w nerkach na drodze
aktywacji TGF-b1.
Istniej¹ dwie podstawowe grupy leków,
które zmniejszaj¹ efekty dzia³ania uk³adu
RAA. Ograniczaj¹ one efekty biologiczne
zwi¹zane z aktywacj¹ receptorów AT-1. Inhibitory konwertazy angiotensyny II (IKA)
hamuj¹ aktywnoœæ podstawowego enzymu
uk³adu RAA, konwertuj¹cego angiotensynê
(KA) i zmniejszaj¹ syntezê Ang II. Blokada
ta nie jest zupe³na z powodu syntezy Ang II
szlakami enzymatycznymi niezale¿nymi od
KA, oraz zjawiska okreœlanego jako „ucieczka od IKA”, to jest opornoœci na dzia³anie
IKA. Rozwija siê ona u czêœci pacjentów po
pewnym czasie skutecznego leczenia tymi
lekami. Antagoniœci receptora AT-1 (ARB)
blokuj¹ wi¹zanie Ang II z ich najwa¿niejszym
receptorem, przy zachowanej syntezie peptydu [21].
Wprowadzenie leków hamuj¹cych uk³ad
RAA do leczenia pacjentów z uszkodzeniem
nerek spowodowa³o zwolnienie tempa progresji niewydolnoœci nerek [7,16,17,
18,20,23]. Nie uda³o siê jednak jak do tej
pory ca³kowicie zahamowaæ jej postêpu.
Sk³ania to do poszukiwañ uzupe³niaj¹cych
strategii terapeutycznych. Jednym z leków,
który od wielu lat pojawia siê w krêgu zainteresowania nefrologów jest pentoksyfilina
(PTF). Pierwsze doniesienia na temat farmakokinetyki tego preparatu wœród chorych
z przewlek³¹ niewydolnoœci¹ nerek (PNN)
pochodz¹ z przed 30 lat [19]. Jednak dopiero wyniki badañ z ostatnich lat pozwalaj¹
mieæ nadziejê, ¿e posiadamy cenny lek, który mo¿e mieæ wp³yw na rokowanie pacjentów z chorobami nerek.
Przegl¹d Lekarski 2008 / 65 / 6
drugs were increased to maximum (losartan 100 mg and
lisinopril 40 mg) and DPE fell to 6.8 g, serum creatinine
was 1.4 mg/dl and potassium 5.4 mmol/l. Next PTF 800 mg/
day was added and DPE fell to 0.55 g after 2 months' therapy.
Similar DPE was after 6 months (0.53 g) since we started
with combination of IKA, ARA and PTF.
Opis przypadku
Chory 61-letni W.P. pod opiek¹ Poradni Chorób Nerek AMG od 2003 roku z powodu bia³komoczu nerczycowego (DUB 3,5 g) stwierdzonego w badaniach dodatkowych w tym samym roku. Od 10 lat chory by³ leczony
z powodu cukrzycy typu 2 i nadciœnienia têtniczego. W
badaniu dna oka znaleziono cechy angiopatii nadciœnieniowej II0 nie stwierdzono natomiast wybroczyn typowych
dla zmian w przebiegu cukrzycy. Ponadto przed 4 laty
rozpoznano u chorego zaka¿enie wirusem zapalenia
w¹troby typu C, oznaczenia krioglobulin by³y ujemne. W
wykonanej w 2005 roku biopsji w¹troby stwierdzono cechy przewlek³ego zapalenia w¹troby o niewielkiej aktywnoœci i na tej podstawie nie modyfikowano leczenia. Podczas hospitalizacji w Klinice Nefrologii, Transplantologii i
Chorób Wewnêtrznych w 2003 roku wykonano szereg
badañ, które wykluczy³y wtórne przyczyny zespo³u nerczycowego, natomiast z powodu braku zgody chorego
odst¹pono od biopsji nerki. Ponadto odwodniono chorego o oko³o 10 kg i rozpoczêto leczenie IKA, pocz¹tkowo
perindoprilem w dawce 4 mg/dobê. Uzyskano przejœciowy spadek DUB do 0,2 g, eGFR wynosi³ oko³o 60 ml/
min., a poziom kreatyniny w surowicy 1,1 do 1,2 mg/dl.
W 2005 roku w kolejnych badaniach wartoœci DUB znacznie wzros³y i wynosi³y od 8,98 do 9,42 g, kr. 1,1-1,3 mg/
dl. Podwy¿szy³o siê RR do 180/80 mmHg, powróci³y
obrzêki i wzros³a waga cia³a. Pocz¹tkowo zwiêkszono
dawkê perindoprilu do 6 mg na dobê i do³¹czono Furosemid, ale z powodu braku efektu zmieniono preparat
IKA na lisinopril 20 mg i wprowadzono do leczenia ARB
- losartan w dawce 50 mg na dobê. Uzyskano niewielkie
obni¿enie DUB do 7,7 g. Po miesi¹cu, w trakcie wizyty
kontrolnej, zwiêkszono dawkowanie IKA i ARB do dawek maksymalnych (Lisinopril 2 x 20 mg i Losartan 2 x
50 mg). Po miesi¹cu DUB wynosi³ 6,8 g, kr 1,4 mg/dl,
albumina 33 g/l, potas 5,4 mmol/l, a RR 140/65 mmHg.
Z powodu tendencji do hiperkaliemii odst¹piono od planowanego do³¹czenia do terapii ³¹czonej IKA+ARB spironolaktonu natomiast zalecono pentoksyfilinê w dawce
800 mg/dobê. Po zastosowaniu PTF nie obserwowano
¿adnych dzia³añ ubocznych, lek by³ dobrze tolerowany
przez chorego, a w badaniach po 2 miesi¹cach wartoœci DUB obni¿y³y siê do 0,55 g, albumina w surowicy
krwi wzros³a do 42 g/l, a poziom kr wynosi³ 1,5 mg/dl. Po
6 miesi¹cach od w³¹czenia terapii ³¹czonej i PTF DUB
wynosi³ 0,53 g, kr 1,29 mg/dl. Po kolejnych 3 miesi¹cach
chory przesta³ przyjmowaæ PTF, w momencie kiedy rozpoczêto u niego terapiê interferonem, któr¹ po nieca³ym
miesi¹cu przerwano z powodu objawów ubocznych m.in.
wzrostu kr do 1,5 mg/dl. Po miesi¹cu od odstawienia
PTF bia³komocz wzrós³ do 1,5 g, a po kolejnych 6 miesi¹cach do 3,3 g/24 godz. Planowane jest ponowne w³¹czenie do leczenia PTF.
Wszystkie oznaczenia by³y wykonywane standardowymi metodami.
Omówienie
W literaturze mo¿na znaleŸæ szereg
badañ eksperymentalnych, ale równie¿ nieliczne doniesienia kliniczne podkreœlaj¹ce
korzystn¹ rolê PTF w obni¿aniu DUB. Badania doœwiadczalne dotycz¹ miêdzy innymi modelu glomerulopatii mezangialnej [2] i
z przeciwcia³ami przeciw b³onie podstawnej
k³êbuszka typu anty GBM [4]. Wœród cieka-
wych doniesieñ klinicznych na ten temat
warto wymieniæ opublikowane w 2001 roku
przez Doucloux i wsp. [8] wyniki badañ przeprowadzonych w grupie 10 chorych z potwierdzonym biopsyjnie b³oniastym k³êbuszkowym zapaleniem nerek. Pacjenci nie odpowiedzieli na typowe leczenie sterydami.
Do standardowej terapii otrzymali PTF w
dawce 1200 mg/dziennie przez okres 6 miesiêcy. Stwierdzono istotne statystycznie
zmniejszenie DUB (p=0,001), TNF w surowicy (p=0,001) i moczu (p=0,02) oraz zwiêkszenie poziomu albumin w surowicy krwi
(p=0,0004) przy niezmienionym stê¿eniu
kreatyniny w surowicy krwi. W innym badaniu, które objê³o 11 chorych z opornym na
typowe leczenie immunosupresyjne zespo³em nerczycowym w przebiegu nefropatii
toczniowej stwierdzono istotne statystycznie zmniejszenie DUB (p=0,003) pod wp³ywem stosowanej PTF w dawce od 800 do
1600 mg dziennie przez 6 miesiêcy. Leczenie by³o dobrze tolerowane, ¿aden chory nie
przerwa³ stosowanej terapii [9]. W innym
badaniu klinicznym, którego wyniki opublikowano w 2006 roku 17 chorych z pierwotnym k³êbuszkowym zapaleniem nerek i
funkcj¹ nerek okreœlan¹ jako eGFR pomiêdzy 25 a 115 ml/min./1,73 m2 otrzymywa³o
800 mg dziennie PTF przez 6 miesiêcy. Leczenie by³o dobrze tolerowane i pozwoli³o
na zmniejszenie DUB [3].
Równie¿ podkreœla siê rolê PTF w potencjalnym zapobieganiu rozwojowi i leczeniu nefropatii cukrzycowej. Badania eksperymentalne podkreœlaj¹ ochronn¹ rolê PTF
w wywo³ywanej doœwiadczalnie cukrzycy,
szczególnie w zapobieganiu rozwojowi nefropatii cukrzycowej [6,10]. S¹ tak¿e nieliczne niestety doniesienia kliniczne podkreœlaj¹ce rolê PTF w ochronie funkcji nerek wœród
chorych z cukrzyc¹ typu 2. Navarro i wsp.
[15] opublikowali w 1999 roku wyniki prospektywnego badania przeprowadzonego w
grupie 24 chorych na cukrzycê z niewydolnoœci¹ nerek (klirens kreatyniny < 35 ml/
min.). 14 chorych otrzymywa³o doustnie 400
mg PTF dziennie przez okres 6 miesiêcy,
natomiast 10 pacjentów stanowi³o grupê
kontroln¹. W grupie badanej stwierdzono
statystycznie znamienne zmniejszenie DUB
i zmniejszenie w surowicy TNF-a w porównaniu do grupy kontrolnej (p<0,001) po 6
miesi¹cach badania. Stê¿enie kreatyniny w
surowicy krwi i klirens kreatyniny pozosta³y
niezmienione w obu grupach podczas badania. Znaleziono równie¿ korelacjê pomiêdzy pomiêdzy redukcj¹ DUB i zmniejszeniem TNF-a (r=0,72, p<0,01). Wed³ug autorów œwiadczy to o istotnej roli cytokin w
progresji nefropatii cukrzycowej oraz zna-
313
Tabela I
Wybrane parametry oznaczane u chorego W.P. przed oraz po 2 i 6 miesi¹cach od do³¹czenia PTF do terapii
³¹czonej IKA i ARA i po 1 i 6 miesi¹cach po odstawieniu PTF.
Parameters before and after 2 and 6 months treatment with PTX and combined therapy and after 1 and 6 months
after PTX was stopped.
param etr
Chory
W.P.
DUB g/24 godz.
W³¹czenie
2 m iesi¹ce po
I K A + A R A + P TF I K A + A R A + P TF
6,8
M iesi¹c
I KA+ AR A
bez PTF
6 m iesiêcy
I KA+ AR A
bez PTF
0,53
1,5
3,3
kreaty nina m g/dl
1,4
1,5
1,29
1,3
1,4
eGFR (M DRD)
42,6
40,4
49,7
59
55
Album ina g/l
33
42
-
-
-
RR m m Hg
140/65
140/60
135/70
130/75
125/80
czeniu PTF jako leku antycytokinowego w
ochronie funkcji nerek w tym typie nefropatii [12]. W innym badaniu tej grupy autorów
z 2003 roku udowodniono, ¿e podawanie
PTF wœród chorych z cukrzyc¹ typu 2 nie
tylko ogranicza proteinuriê, ale równie¿
zmniejsza wydalanie N-acetyl-beta-glucosaminidazy (NAG), który jest markerem uszkodzenia cewek nerkowych [1]. Badanie by³o
prospektywne i przeprowadzone na grupie
45 chorych z cukrzyc¹ typu 2 (30 chorych
otrzymywa³o 1200 mg PTF na dobê przez
4 miesi¹ce a 15 chorych stanowi³o grupê
kontroln¹). Wyniki porównywano z badaniami 15 zdrowych osób w podobnym wieku i
podobnym rozk³adzie p³ci. Uzyskane dane
pozwoli³y wyci¹gn¹æ wnioski, które podkreœlaj¹ ochronn¹ rolê PTF w populacji chorych z nefropati¹ cukrzycow¹ w przebiegu
cukrzycy typu 2 [14]. W innym opublikowanym w 2005 roku randomizowanym, kontrolowanym badaniu ten sam autor ocenia³
efekt podawanego doustnie PTF w dawce
1200 mg w grupie 30 chorych z cukrzyc¹
typu 2 w porównaniu do 31 pacjentów w grupie kontrolnej. Wszyscy pacjenci byli leczeni
standardow¹ terapi¹ nefroprotekcyjn¹ z u¿yciem ARB przez okres co najmniej jednego
roku. Stwierdzono w grupie otrzymuj¹cej
dodatkowo PTF istotne statystycznie
(p<0,001) zmniejszenie albuminurii oraz
zmniejszenie wydalania z moczem TNF-a.
Efekt ten by³ niezale¿ny od zmian ciœnienia
têtniczego i kontroli metabolicznej [13].
Podsumowanie
Na podstawie przeprowadzonych do tej
pory badañ wiadomo, ¿e PTF poza znanym
od wielu lat dzia³aniem przeciwzakrzepowym m.in. poprzez wp³yw na funkcjê p³ytek
krwi, posiada jeszcze szereg innych potencjalnie korzystnych dzia³añ. Stwierdzono
miêdzy innymi wp³yw hamuj¹cy PTF na produkcjê cytokin prozapalnych takich jak TNFa przez monocyty i limfocyty T, czy te¿ interferonu g przez wspomniane limfocyty.
Wydaje siê, ¿e to dzia³anie antycytokinowe
mo¿e mieæ znaczenie zarówno w hamowaniu progresji PChN [14]. Ponadto PTF poprzez dzia³anie zwalniaj¹ce podzia³y komórkowe oraz hamowanie produkcji kolagenu
[5] mo¿e spowalniaæ postêp ró¿nych nefro-
314
0,55
6 m iesiêcy
po
I K A + A R A + P TF
patii, które mog¹ prowadziæ do rozwoju PNN
[3,24].
Obecnie powszechnie uwa¿a siê, ¿e
hamowanie uk³adu RAA pozwala na zwolnienie tempa utraty funkcji nerek wœród chorych z PChN. Od kilku lat terapia oparta na
IKA i ARB jest preferowanym leczeniem
nadciœnienia i standartowym postêpowaniem nefroprotekcyjnym wœród chorych z
ró¿nymi typami nefropatii [7,11,20,21,22].
Nie uda³o siê jednak jak do tej pory ca³kowicie zahamowaæ jej postêpu. Sk³ania to do
poszukiwañ uzupe³niaj¹cych strategii terapeutycznych. Jednym z leków, który od wielu
lat pojawia siê w krêgu zainteresowania nefrologów jest pentoksyfilina. Wydaje siê, ¿e
PTF mo¿e byæ stosowana w terapii uzupe³niaj¹cej wœród chorych z PChN przebiegaj¹c¹ z bia³komoczem. Wymaga to jednak
potwierdzenia w du¿ych, kontrolowanych
badaniach klinicznych. Wstêpne doniesienia nakazuj¹ prowadzenie dalszych badañ
szczególnie, ¿e dotychczasowe wyniki s¹
zachêcaj¹ce, a badana substancja jest tania i stosunkowo dobrze tolerowana przez
chorych.
Wniosek
1. £¹czne podawanie ARB, IKA i PTF u
opisanego chorego przynios³o istotne korzyœci w postaci znacznego obni¿enia DUB i
normalizacji poziomu albuminy w surowicy
krwi.
2. Jednoczeœnie nie stwierdzono wp³ywu stosowanego leczenia na funkcjê nerek
rozumian¹ jako zmiany w eGFR, czy poziomie kreatyniny w surowicy krwi.
Piœmiennictwo
1. Bazzi C., Petrini C., Rizza V. et al.: Urinary N-acetylbeta-glucosaminidase excretion is a marker of tubular cell dysfunction and a predictor of outcome in primary glomerulonephritis. Nephrol. Dial. Transplant.
2002, 17, 1890.
2. Chen Y.M., Chien C.T., Hu-Tsai M.I. et al.:
Pentoxifylline attenuates experimental mesangial
proliferative glomerulonephritis. Kidney Int. 1999, 56,
932.
3. Chen Y.M., Lin S.L., Chiang W.C. et al.: Pentoxifylline ameliorates through suppresion of renal
monocyte chemoattractant protein-1 in patients with
proteinuric primary glomerular diseases. Kidney Int.
2006, 69, 1410.
4. Chen Y.M., Mg Y.Y., Lin S.L. et al.: Pentoxifylline
suppresses renal tumour necrosis factor-alpha and
ameliorates experimental crescentic glomerulone-
Przegl¹d Lekarski 2008 / 65 / 6
phritis in rats. Nephrol. Dial. Transplant. 2004, 19,
1106.
5. Chen Y.M., Wu K.D., Tsai T.J. et al.: Pentoxifylline
inhibits PDGF-induced proliferation of and TGF-beta
stimulated collagen synthesis by vascular smooth
muscle cells. J. Mol. Cell. Cardiol. 1999, 31, 773.
6. Davila-Esqueda M.E., Vertiz-Hernandez A.A.,
Martinez-Morales F.: Comparative analysis of
renoprotective effects of pentoxyfilline and vitamin
E on streptozotocin induced diabetes mellitus. Ren.
Fail. 2005, 27, 115.
7. de Zeeuw D., Remuzzi G., Parving H.H. et al.: Proteinuria a target for renoprotection in patients with
type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL.
Kidney Int 2004, 65, 2309.
8. Ducloux D., Bresson-Vautrin C., Chalopin J.: Use
of pentoxifylline in membranous nephropathy. Lancet 2001, 26, 1672.
9. Galindo-Rodriguez G., Bustamante R., EsquivelNava G. et al.: Pentoxifylline in the treatment of refractory nephrotic syndrome secondary to lupus nephritis. J. Rheumatol. 2003, 30, 2382.
10. Gunduz Z., Canoz O., Per H. et al.: The effects of
pentoxifylline on diabetic renal changes in streptozotocin induced diabetes mellitus. Ren. Fail. 2004,
26, 597.
11. Nakao N., Yoshimura A., Morita H. et al.: Combination treatment of angiotensin II receptor blocker
and angiotensin converting enzyme inhibitor in
nondiabetic renal disease (COOPERATE): a
randomised controlled trial. Lancet 2003, 361, 117.
12. Navarro J.F., Mora-Fernandez C.: The role of TNFa in diabetic nephropathy: pathogenic and therapeutic implications. Cytokine Growth Factor Rev. 2006,
17, 441.
13. Navarro J.F., Mora C., Muros M. et al.: Additive
antiproteinuric effect of pentoxifylline in patients with
type 2 diabetes under angiotensin II receptor blockade: a short-term, randomized, controlled trial. J. Am.
Soc. Nephrol. 2005, 16, 2119.
14. Navarro J.F., Mora C., Muros M. et al.: Effects of
pentoxifylline on urinary N-acetyl-beta-glucosaminidase excretion in type 2 diabetic patients: a
short-term, prospective, randomized study. Am. J.
Kidney Dis. 2003, 42, 264.
15. Navarro J.F., Mora C., Rivero A. et al.: Urinary protein excretion and serum tumor necrosis factor in diabetic patients with advanced renal failure: effects of
pentoxyfilline administration. Am. J. Kidney Dis. 1999,
33, 453.
16. Renke M., Tylicki L., Rutkowski P. et al.: Angiotensin II receptor antagonists and angiotensin II
converting enzyme inhibitors in low doses: alone or
both for treatment of primary glomerulonephritis.
Scand. J. Urol. Nephrol. 2004, 38, 427.
17. Renke M., Tylicki L., Rutkowski P. et al.: Low dose
dual blockade of the renin angiotensin system improves tubular status in non-diabetic proteinuric patients. Scand J. Urol. Nephrol. 2005, 39, 511.
18. Rutkowski P., Tylicki L., Renke M. et al.: Low dose
dual blockade of the renin angiotensin system in
patients with primary glomerulonephritis. Am. J. Kidney Dis. 2004, 43, 260.
19. Schaefer K., von Herrath D., Hensel A. et al.: Investigations on the pharmacokinetics of pentoxyfilline
in chronic renal failure. Med. Klin. 1977, 72, 204.
20. Tall M., Brenner B.: Renoprotective benefits of RAS
inhibition: from ACEI to angiotensin II antagonists.
Kidney Int. 2000, 57, 1803.
21. Tall M., Brenner B.: Combination ACEI and ARB
therapy: additional benefit in renoprotection. Curr
Opin. Nephrol. Hypertens. 2002, 11, 377.
22. Tylicki L., Larczyñski W., Rutkowski B.: Renal protective effects of the renin angiotensin aldosteron
blockade:from evidence based approach to perspectives. Kidney Blood Press. Res. 2005, 28, 230.
23. Tylicki L., Rutkowski P., Renke M. et al.: Renoprotective effect of small doses of losartan and
enalapril in patients with primary glomerulonephritis. Am. J. Nephrol. 2002, 22, 356.
24. Yagmurlu A., Boleken M.E., Ertoy D. et al.: Preventive effect of pentoxyfilline on renal scaring in rat
model of pyelonephritis. Urology 2003, 61, 1037.
M. Renke i wsp.