Faza IV obserwacyjne badania kliniczne skuteczności i

Faza IV obserwacyjne badania kliniczne skuteczności i

Faza IV obserwacyjne badania kliniczne skuteczności i
tolerowania produktów medycznych na bazie kwasu
hialuronowego (*) do biostymulacji skóry
Coacci A.
Konsultant
Jednostka d.s. Farmakologii i Toksykologii Klinicznej, Włochy
® (*) VISCODERM – IBSA Institut Biochimique SA
Wstęp
Produkt medyczny na bazie kwasu hialuronowego (*) otrzymał oznaczenie CE w 2006 r., a ostatnio
przyznano mu również takie oznaczenie we Włoszech. Celem niniejszego badania było zebranie
ustandaryzowanych danych na temat skuteczności i tolerowania produktu do biostymulacji skóry.
Kwas hialuronowy jest liniowym polisacharydem o masie cząsteczkowej co najmniej 1x106D,
wytworzonym metodą powtarzania 30 000–100 000 jednostek disacharydowych kwasu glukuronowego i Nacetyloglukozaminy, i jest jednym z fizjologicznych składników skóry. 1, 2
Kwas hialuronowy jest substancją prawdopodobnie najczęściej stosowaną w współczesnej
medycynie kosmetycznej, ponieważ jest łatwy w stosowaniu, a jego stosowanie nie jest obarczone żadnymi
przeciwwskazaniami.3
Istnieją dwie metody podawania produktu:
•
Śródskórne mikrowstrzykiwanie naturalnego kwasu hialuronowego o masie cząsteczkowej zbliżonej
do masy endogennej do biorewitalizacji jest stosowane bezpośrednio w miejscu występowania
niedoskonałości skóry (zwiotczała tkanka, linie, zmarszczki itp.); 4
•
Mikrowstrzykiwanie zmodyfikowanego chemicznie filtra na bazie kwasu hialuronowego zwiększa
trwałość produktu na pielęgnowanych obszarach. Zmodyfikowany kwas hialuronowy był ostatnio
również zalecany jako środek nadający objętość ustom, dzięki temu, że utrzymuje ich aksamitność. 5
Wiskoelastyczne właściwości nawilżające naturalnego kwasu hialuronowego i zdolność do
utrzymania odpowiednich poziomów tej substancji w skórze pozwalają na ponowne nawodnienie tkanek
skóry i stwarzają optymalne warunki do zapobiegania procesowi starzeniu się skóry oraz do zwalczania go, a
także do stymulacji procesu odbudowy tkanek w celu korekcji bliznowaceń. 1, 2
Podawanie śródskórne pozwala również na bezpośrednie przenikanie do tkanki skórnej optymalnej
ilości kwasu hialuronowego w celu zwalczania cytotoksycznego działania wolnych rodników na fibroblasty,
co zapewnia skuteczną profilaktykę i pielęgnację kosmetyczną. 3, 6
Produkt medyczny na bazie kwasu hialuronowego (*) zawiera sól sodową naturalnego kwasu
hialuronowego wysokiej czystości o masie cząsteczkowej około 1x106 D, nadającego się do
mikrowstrzykiwania śródskórnego do biowitalizacji skóry. Product jest dostępny w sterylnych, napełnionych
fabrycznie strzykawkach o stężeniu 1,6%.
Pacjentki i metody
Badanie polegało na próbie obserwacyjnej przeprowadzonej zgodnie z zaleceniami Deklaracji
Helsińskiej z czerwca 1964 r. z późniejszymi zmianami.
W badaniu wzięło udział trzydziestu pacjentów (2 mężczyzn, 28 kobiet), w wieku od 29 do 67 lat
(średnia 51,30±10,35 DS). Wszyscy pacjenci mieli typowy wzrost i wagę (165,1±5,4 cm, zakres: 153-175
cm; 60,9±7,8 kg, zakres: 49-77 kg) i odbyli konsultacje ze specjalistą z zakresu kosmetyki skóry twarzy.
Żaden pacjent nie przeszedł żadnego inwazyjnego medycznego zabiegu kosmetycznego twarzy przez co
najmniej 60 dni.
Produkt medyczny na bazie kwasu hialuronowego (*), wyprodukowany w zakładzie Gelfipharma
International Srl-Lodi i zawierający sól sodową kwasu hialuronowego o stężeniu 1,6%, został zaaplikowany
metodą przenikania śródskórnego techniką „dziobania” (picotage) serią mikrozastrzyków, polegającą na
każdorazowym wstrzykiwaniu 0,1 ml preparatu w ramach 10 zastrzyków po obu stronach twarzy igłą 30 G.
W połowie sesji igła została zmieniona.
Po pierwszej - początkowej sesji (Wizyta 1) pacjenci otrzymali kolejne trzy dawki z ogólnej liczby
120 sesji: Wizyta 2 po 21 dniach (mediana, zakres: 11-39 dni), Wizyta 3 po 42 dniach (mediana, zakres: 3356 dni), Wizyta 4 po 57 dniach (mediana, zakres: 49-68 dni).
Skuteczność zabiegów biorewitalizacyjnych oceniano podczas każdej wizyty osobno dla obu stron
twarzy bezpośrednio przed kolejnym wstrzyknięciem produktu medycznego na bazie kwasu hialuronowego
(*), zgodnie z następującymi parametrami przyrządów z zastosowaniem aparatury do badań Dermalab®
USB-Skin duńskiej firmy Cortex Technology7, 8, 9:
® (*) VISCODERM – IBSA Institut Biochimique SA
–
Wilgotność skóry w [μS]
–
Przeznaskórkowa utrata wody (TEWL) [w g/m2/h]
–
Elastyczność skóry wyrażana jako kurczliwość skóry po rozciągnięciu [w MPa]
W trakcie przetwarzania tych danych dla każdego pacjenta obliczano średnią z wyżej wymienionych
parametrów (średnia = prawa + lewa/2).
Temperatura pomieszczenia (T) i wilgotność względna (RH%) były mierzone automatycznie przez
aparaturę i monitorowane w trakcie każdej Wizyty, ponieważ należało dokonywać pomiarów przy RH
%>30%.10, 11
Po zakończeniu każdego cyklu zabiegowego lekarz wystawiał Całościową Ocenę wyników
kliniczno-kosmetycznych u każdego pacjenta (świetny, dobry, umiarkowany, brak), a pacjenci wystawiali
Oceny Pacjenta, w skali VAS, od 0 (najgorszy wynik) do 10 (najlepszy wynik).
Miejscową tolerancję na wstrzykiwanie śródskórne produktu medycznego na bazie kwasu
hialuronowego (*)® oceniano w trakcie każdej Wizyty, odnotowując wszelkie skutki uboczne, o których
donosił pacjent, oraz wszelkie kliniczne objawy nietolerancji, jakie zaobserwował lekarz, ze szczególnym
uwzględnieniem: zaczerwienienia skóry lub wysypki, krwiaków, opuchlizn/obrzęków, bóli miejscowych,
ziarniniaków, reakcji alergicznych, oceniając ostrość objawów według czterostopniowej skali: 0 (brak), 1
(łagodne), 2 (umiarkowane), 3 (ostre).
Dla każdego pacjenta wyliczono Całościową Ocenę Tolerancji (świetna, dobra, umiarkowana, słaba).
Oprócz przeprowadzenia analizy statystycznej, wszelkie zmiany dotyczące efektów klinicznych,
zaobserwowane u pacjentów w stosunku do początkowych parametrów oprzyrządowania, były również
analizowane w ramach testu parametrycznego przeprowadzonego przez badaczy dla powiązanych danych.
Wyniki
Na Rysunku 1 przedstawiono przebieg temperatury i wilgotności względnej w pomieszczeniu w trakcie
całego badania. Wartości RH% były znacznie niższe w czasie Wizyty 2 niż w trakcie Wizyty 1 (P=0,00035),
jednakże różnice mieściły się w zakresie od 46,0% do 68,3%, pozostając w dopuszczalnym przedziale
wartości.
Temperatura w pomieszczeniu
Wilgotność względna
Dni
Dni
Rysunek 1. Zmiana temperatury i wilgotności względnej w pomieszczeniu w trakcie całego
badania.
Wiadomo, że różnice w temperaturze i wilgotności mają wpływ na przebieg wartości:
wilgotność i parowanie są wyższe w wyższych temperaturach, podczas gdy parametry TEWL mogą
osiągnąć wartość ujemną, jeżeli wilgotność względna spadnie poniżej 60%. Bardziej dogłębna
analiza naszych obserwacji co do temperatury i wilgotności względnej w pomieszczeniu była
niemożliwa ze względu na niewielki rozmiar próbki.
® (*) VISCODERM – IBSA Institut Biochimique SA
Obserwacja naszych pacjentów wykazała, że około 20% z nich miało większy współczynnik utraty
wody w skórze (TEWL) i wilgotności podczas pomiaru bazowego, co prawdopodobnie było
spowodowane niewielkim pobudzeniem (aktywność emocjonalna) na początku zabiegu.
Przebieg tych trzech parametrów w czasie, który odzwierciedla skuteczność zabiegów
rewitalizujących, przedstawiono poniżej. Jeśli chodzi o wilgotność skóry, wraz z upływem czasu
zaobserwować można wyraźną tendencję wzrostową (Fig.2). Analiza danych wykazała
statystycznie istotne poziomy nawilżenia po prawej stronie twarzy podczas trzeciej i czwartej
Wizyty, a po lewej stronie twarzy tylko podczas czwartej Wizyty (Tabela 1).
Tabela 1. Średnie wartości (±SD) parametru NAWILŻENIA (w μS) w trakcie całego okresu
badania. Przedstawiono wielkość różnic w stosunku do wartości początkowych (Wizyta 1).
PARAMETR
WIZYTY
NAWILŻENIE
STRONY
PRAWEJ 1
2
3
4
1
NAWILŻENIE
LEWEJ 2
STRONY
3
4
1
2
ŚREDNIE NAWILŻENIE 3
4
a
ŚREDNIA±SD
P a WIZYTA 1
299,80± 81,50
317,50± 31,47
342,83± 99,26
357,43 ± 84,23
285,37 ± 87,28
297,63 ±115,72
311,93 ± 90,61
336,86 ± 80,20
292,58 ± 82,07
307,57±120,10
327,38 ± 92,34
347,14 ± 79,31
0,5128 n.s.
0,0323
0,0023
0,6108 n.s.
0,1207 n.s.
0,0074
0,5468 n.s.
0,0557 n.s.
0,0035
Wielkość różnic ustalona w teście badawczym dla powiązanych danych.
Rysunek 2. Przebieg średniej wilgotności.
Średnie nawilżenie
Dni
® (*) VISCODERM – IBSA Institut Biochimique SA
Wartości TEWL opisujące parowanie skóry, były znacząco obniżone podczas Wizyty 2,
prawdopodobnie ze względu na znaczące zmniejszenie wilgotności względnej (RH%) w czasie
Wizyty (Tabela 2 i Rys. 3). W świetle tych obserwacji możemy zakładać, że wilgotność skóry nie
zmieniła się w związku z zabiegiem.
Tabela 2. Średnie wartości (±SD) parametru TEWL (w g/m 2/h) w trakcie całego okresu badania.
Przedstawiono wielkość różnic w stosunku do wartości początkowych (Wizyta 1).
PARAMETR
WIZYTY
TEWL PRAWEJ STRONY
1
2
3
4
TEWL LEWEJ STRONY
1
2
3
4
ŚREDNIA
WARTOŚĆ 1
TEWL
2
3
4
a
ŚREDNIA±SD
P a WIZYTA 1
10,92 ± 8,71
5,13 ± 5,85
8,92 ± 2,18
9,39 ± 2,98
9,03 ± 6,59
4,57 ± 7,12
9,12 ± 5,36
9,04 ± 3,50
9,98 ± 7,44
4,85 ± 6,30
9,02 ± 3,49
9,22 ± 3,13
0,0091
0,2353 n.s.
0,3301 n.s.
0,0133
0,9509 n.s.
0,8786 n.s.
0,0090
0,5343 n.s.
0,6177 n.s.
Wielkość różnic ustalona w teście badawczym dla powiązanych danych.
Rysunek 3. Przebieg średniej wartości TEWL.
Średnia wartość TEWL
Dni
® (*) VISCODERM – IBSA Institut Biochimique SA
Elastyczność, wyrażana jako kurczliwość skóry po rozciągnięciu, znacząco poprawiała się w trakcie
przebiegu całości badań (Rys. 4), osiągając znaczące wartości z prawej strony twarzy przy Wizycie
3, a podczas wszystkich Wizyt z lewej strony twarzy, natomiast znaczące zwiększenie wartości
średnich dla całej twarzy nastąpiło w trakcie Wizyty 3 i 4 (Tabela 3).
Tabela 3. Średnie wartości (±SD) parametru ELASTYCZNOŚCI (w MPa) w trakcie całego okresu
badania.. Przedstawiono wielkość różnic w stosunku do wartości początkowych (Wizyta 1).
PARAMETR
ELASTYCZNOŚĆ
PRAWEJ STRONY
WIZYTY
1
2
3
4
1
ELASTYCZNOŚĆ LEWEJ 2
STRONY
3
4
1
2
ŚREDNIA
WARTOŚĆ 3
ELASTYCZNOŚCI
4
a
ŚREDNIA±SD
P a WIZYTA 1
7,29 ± 3,12
6,88 ± 3,09
6,312 ± 2,7
6,57 ± 2,78
8,02 ± 3,38
6,80 ± 3,13
6,68 ± 2,85
6,78 ± 2,66
7,66 ± 3,09
6,84 ± 2,94
6,50 ± 2,70
6,68 ± 2,64
0,4366 n.s.
0,0147
0,0693 n.s.
0,0118
0,0016
0,0034
0,0705 n.s.
0,0028
0,0112
Wielkość różnic ustalona w teście badawczym dla powiązanych danych.
Rysunek 4. Przebieg średniej wartości Elastyczności w czasie.
Średnia elastyczność
Dni
® (*) VISCODERM – IBSA Institut Biochimique SA
Całościowa Ocena wyników kliniczno-kosmetycznych osiągniętych dzięki zastosowaniu produktu
medycznego na bazie kwasu hialuronowego (*) o stężeniu 1,6%, jaką wystawił lekarz, wypadła
Świetnie u 18 pacjentów (60%), Dobrze u 11 (36,7%), a Umiarkowanie zaledwie u jednego
pacjenta (3,3%).
Ocena Pacjenta według skali VAS od 0 (najgorszy wynik) do 10 (najlepszy wynik),
pokazująca stopień satysfakcji pacjenta, przedstawia się następująco: średnia na skali VAS wynosi
9,07±1,01: dwóch pacjentów poziom satysfakcji oceniło na 7, ośmiu na 8, sześciu na 9, a 14
pacjentów przyznało 10 punktów. Żaden pacjent nie wystawił oceny słabej (<5).
W trakcie całego badania lekarz nie zaobserwował żadnych skutków ubocznych, nie
informowali o nich również pacjenci.
Obliczona przez lekarza osobno dla każdego pacjenta Całościowa Ocena Tolerancji
(świetna, dobra, umiarkowana, słaba) wypadła następująco: Świetna w 29 przypadkach (96,7%), a
Dobra w jednym przypadku (3,3%).
Wnioski
Przedstawiona próba obserwacyjna wykazała świetną ocenę tolerancji na produkt na bazie kwasu
hialuronowego (*), zawierający naturalny kwas hialuronowy o wysokiej masie cząsteczkowej,
aplikowany w medycynie kosmetycznej miejscowo za pomocą zastrzyków.
Wstrzykiwanie kroplowe produktu przy użyciu igły 30 G optymalnie zwiększa
rozprowadzanie oraz przenikanie wewnątrzskórne, nie powodując żadnych większych skutków
ubocznych.
Mimo że opisywana próba została ograniczona do niewielkiej grupy, to jednak wstępne
obserwacje, oparte na obiektywnych pomiarach, wskazują na znaczną poprawę nawilżenia i
elastyczności skóry twarzy, którą można było zauważyć u niektórych pacjentów już przy drugiej
sesji zabiegowej.
® (*) VISCODERM – IBSA Institut Biochimique SA
Materiały źródłowe
1. Fraser JR, Laurent TC, Laurent UB.
Hyaluronan: its nature, distribution, functions and turnover.
J Intern Med. lipiec 1997; 242 (l): 27-33. Recenzja.
2. Juhlin L.
Hyaluronan in skin.
J Intern Med. lipiec 1997; 242 (1): 61-6.
3. Weindl G, Schaller M, Schafer-Korting M, Korting HC.
Hyaluronic acid in the treatment and prevention of skin diseases: molecular biological,
pharmaceutical and clinical aspects.
Skin Pharmacol Physiol. wrzesień-październik 2004; 17 (5): 207-13.
4. Andre P.
Hyaluronic acid and its use as a "rejuvenation" agent in cosmetic dermatology.
Semin Cutan Med Surg. grudzień 2004; 23 (4): 218-22.
5. Monheit GD, Coleman KM.
Hyaluronic acid fillers.
Dermatol Ther. maj-czerwiec 2006; 19 (3): 141-50.
6. Trabucchi E, Pallotta S, Morini M, Corsi F, Franceschini R, Casiraghi A,
Pravettoni A, Foschi D, Minghetti P.
Low molecular weight hyaluronic acid prevents oxygen free radical damage to granulation tissue
during wound healing.
Int J Tissue React. 2002; 24 (2): 65-71.
7. Grove GL., Grove MJ, Zerweck C, Pierce E,
Comparative metrology of the evaporimeter and the DermaLab® TEWL probe.
Skin Research and Technology 1999; 5: 1-8, ISSN 0909-752X
8. Grove GL., Grove MJ, Zerweck C, Pierce E,
Computerized evaporimetry using the DermaLab° TEWL probe.
Skin Research and Technology 1999; 5: 9-13, ISSN 0909-752X
9. Jemec GBE., J emec B, Jemec BIE., Serup J ,
The Effect of Superficial Hydration on the Mechanical Properties of Human Skin in Vivo:
Implications for Plastic Surgery.
Plastic and Reconstructive Surgery, styczeń 1990, t. 85, nr 1.
10. Sunwoo Y, Chou C, Takeshita J , Murakami M, Tochihara Y.
Physiological and subjective responses to low relative humidity.
J Physiol Anthropol. styczeń 2006; 25 (1): 7-14
11. Sunwoo Y, Chou C, Takeshita J , Murakami M, Tochihara Y.
® (*) VISCODERM – IBSA Institut Biochimique SA
Physiological and subjective responses to low relative humidity in young and elderly men.
J Physiol Anthropol. maj 2006; 25 (3): 229-38.
® (*) VISCODERM – IBSA Institut Biochimique SA