Palenie tytoniu a rozwój, progresja i leczenie cukrzycy Cigarette

PRACE POGL¥DOWE
Mariola ŒLIWIÑSKA-MOSSOÑ
Halina MILNEROWICZ
Palenie tytoniu a rozwój, progresja
i leczenie cukrzycy
Cigarette smoking and the development, progression
and treatment of diabetes
Zak³ad Biomedycznych
Analiz Œrodowiskowych
Wydzia³ Farmaceutyczny,
Akademia Medyczna, Wroc³aw
Kierownik:
Prof. dr hab. n. farm. Halina Milnerowicz
Dodatkowe s³owa kluczowe:
palenie papierosów
cukrzyca
Additional key words:
smoking
diabetes
Badanie zrealizowano dziêki stypendium
naukowemu w ramach projektu pn.
„Programu rozwoju Akademii Medycznej
we Wroc³awiu” realizowanego ze œrodków
Europejskiego Funduszu Spo³ecznego,
Program Operacyjny Kapita³ Ludzki
(Umowa nr
UDA-POKL.04.01.01-00-010/08-00)
Adres do korespondencji:
Dr Mariola Œliwiñska-Mossoñ
Zak³ad Biomedycznych
Analiz Œrodowiskowych
Akademia Medyczna we Wroc³awiu
50-355 Wroc³aw , ul. Grunwaldzka 2
Tel.: 71-784 01 74; Faks: 71-784 01 72
e-mail: [email protected]
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 10
Liczne dowody z badañ epidemiologicznych wskazuj¹ na zwi¹zek przyczynowy miêdzy paleniem tytoniu a
zagro¿eniami zdrowotnymi. Jednak
znaczna czêœæ badañ, dokumentuj¹cych wp³yw palenia tytoniu na zdrowie,
nie koncentrowa³a siê na grupie chorych na cukrzycê, sugeruj¹c tym samym, ¿e nara¿enie zdrowia u tych osób
jest przynajmniej porównywalne do obserwowanych w ogólnej populacji.
Odrêbne badania chorych na cukrzycê i pal¹cych tytoñ jednoznacznie potwierdzi³y zwiêkszon¹ chorobowoœæ i
wiêksze ryzyko przedwczesnego zgonu zwi¹zane z rozwojem powik³añ makronaczyniowych w tej grupie. Wzglêdne ryzyko œmierci u pal¹cego pacjenta
choruj¹cego na cukrzycê oceniane jest
na 2,2, a ryzyko wyst¹pienia zawa³u
serca na 1,9 w porównaniu z pacjentami niepal¹cymi. Zaprzestanie palenia
papierosów redukuje ryzyko przedwczesnej œmierci i poprawia aktualny
i przysz³y stan zdrowia pal¹cych. Palenie tytoniu wi¹¿e siê równie¿ z przedwczesnym wyst¹pieniem powik³añ mikronaczyniowych i mo¿e mieæ udzia³
w patogenezie cukrzycy typu 2. Substancje obecne w dymie tytoniowym
niew¹tpliwie wyzwalaj¹ procesy wolnorodnikowe, zaburzaj¹ homeostazê
naczyniow¹ i prawid³owe funkcjonowanie œródb³onka naczyniowego. Ponadto powoduj¹ zmiany w strukturze
trzustki (powstawanie kamieni wapiennych) oraz zmieniaj¹ zewn¹trz- i wewn¹trzwydzielnicz¹ funkcjê tego narz¹du. Palenie papierosów wp³ywa na
zmianê wydzielania hormonów trzustki. Upoœledzenie czynnoœci dokrewnej
komórek B wysepek trzustkowych, jest
czêstym powik³aniem stanów zapalnych trzustki wynikaj¹cych z d³ugotrwa³ego palenia. Wykazano, i¿ palenie
jest predykatorem progresji nietolerancji glukozy zarówno na poziomie przejœcia z normoglikemii do stanu upoœledzonej tolerancji glukozy, jak i zwiêkszonego ryzyka rozwoju cukrzycy, niezale¿nie od innych uznanych czynników ryzyka cukrzycy. Mechanizmy patofizjologiczne sugerowane w rozwoju cukrzycy u palaczy papierosów
mog¹ ingerowaæ bezpoœrednio w me-
Numerous evidence from epidemiological studies indicate a causal
relationship between smoking and
health risks. However, much of the research documenting the impact of
smoking on health, not focused on
patients with diabetes, suggesting that
exposure of health in these individuals is at least comparable to those
observed in the general population.
Distinct studies of smoking patients
with diabetes unambiguously confirmed the increased prevalence and
greater risk of early death associated
with the development of macro-vascular complications in this group.The
relative risk of death from the smoking, diabetic patient is assessed at 2.2,
and the risk of myocardial infarction
at 1.9 compared with those non-smokers. Stopping smoking reduces the
risk of early death and improves the
current and future health of smokers.
Smoking is also associated with premature development of microvascular
complications and may contribute to
the pathogenesis of type 2 diabetes.
Substances present in tobacco smoke
undoubtedly trigger free radical processes, interfere with vascular
homeostasis and proper functioning of
the vascular endothelium. In addition,
cause changes in the structure of the
pancreas (the formation of stone) and
change the egzo- and endocrine function of this organ. Cigarette smoking
influence a change endocrine pancreas. Impaired endocrine pancreatic
islet B cells, is a frequent complication of pancreatic inflammation resulting from prolonged smoking. It has
been shown that smoking is a predictor of progression of glucose intolerance at both the transition from
normoglycemia to impaired glucose
tolerance status and increased risk of
developing diabetes, independent of
other recognized risk factors for diabetes. Pathophysiological mechanisms suggested in the development
of diabetes in smokers may interfere
directly in the metabolism of glucose
(ß cell damage, aggravate insulin resistance, contribute to lipid toxicity
associated with hypertriglyceridemia),
1005
tabolizm glukozy (uszkadzaj¹ komórki ß, pog³êbiaj¹ insulinoopornoœæ, przyczyniaj¹ siê do lipotoksycznoœæ zwi¹zanej z hipertrójglicerydemi¹), jak i poœrednio przez towarzysz¹cy na ogó³ paleniu tytoniu antyzdrowotny styl ¿ycia (m.
in. dieta, alkohol). Ostatnie badania epidemiologiczne wykazuj¹ siln¹ zale¿noœæ miêdzy paleniem przez ciê¿arne kobiety, a wyst¹pieniem u potomstwa cukrzycy typu 2. W badaniach doœwiadczalnych na modelu zwierzêcym stwierdzono, i¿ u szczurów nara¿onych podczas ci¹¿y i w trakcie
laktacji na nikotynê, nastêpuj¹ wewn¹trzwydzielnicze i metaboliczne zmiany w okresie dojrzewania, które mog¹ prowadziæ do zaburzeñ metabolizmu glukozy, co z kolei mo¿e
prowadziæ do powstania cukrzycy typu 2. Ponadto stwierdzono, ¿e p³odowa i noworodkowa ekspozycja na nikotynê
u szczurów wp³ywa niekorzystnie na rozwój trzustki oraz
prze¿ycie komórek B i ich funkcjê po urodzeniu. Palenie
jest zarówno czynnikiem ryzyka jak i szybszej progresji tej
choroby. Przyczynia siê równie¿ do trudniejszego leczenia
tej jednostki chorobowej. Palenie papierosów utrudnia wyrównanie glikemii oraz przyczynia siê do uzyskiwania wy¿szych wartoœci HbA1c oraz gorszego wyrównania metabolicznego w stosunku do grupy niepal¹cej. Palenie papierosów zmniejsza podskórne dzia³anie insuliny, przez co
konieczne jest zwiêkszenie jej dawek. Natomiast jest bez
wp³ywu na leczenie pochodnymi sulfonylomocznika lub tiazolidiendionami. Ponadto osoby pal¹ce tytoñ odznaczaj¹
siê wy¿szym stê¿eniem insuliny, powoduj¹cy tym samym
wyd³u¿enie jej dzia³ania. Spowodowane to jest zmniejszeniem klirensu insuliny. Powoduje to trudne do przewidzenia wyd³u¿enie dzia³ania insuliny podskórnie podawanej,
co utrudnia terapiê. Wa¿ne jest uœwiadamianie m³odych ludzi o szkodach zdrowotnych wywo³anych paleniem papierosów, a tak¿e nak³anianie osoby choruj¹ce na cukrzycê
do porzucenia tego na³ogu. Wsparcie farmakologiczne w
okresie zaprzestania palenia papierosów u osób uzale¿nionych od nikotyny wymaga dalszych badañ w grupie pacjentów z cukrzyc¹. Bezpieczeñstwo stosowania nikotynowej
terapii zastêpczej w cukrzycy nie zosta³o dotychczas okreœlone. Niniejsza praca zawiera omówienie wp³ywu palenia
tytoniu na powstanie, przebieg, powik³ania oraz leczenie
cukrzycy typu 2. Ten temat by³ czêœciowo podejmowany w
ramach prac doœwiadczalnych i pogl¹dowych w piœmiennictwie polskim oraz zagranicznym. Dokonano przegl¹du
piœmiennictwa, maj¹c na celu przekazanie usystematyzowanej wspó³czesnej wiedzy w tym zakresie.
Cukrzyca jest jednym z najczêœciej wystêpuj¹cych zaburzeñ metabolicznych, a u
pod³o¿a jej rozwoju le¿y wiele czynników
genetycznych, œrodowiskowych oraz zwi¹zanych ze stylem ¿ycia. Wiele badañ epidemiologicznych wskazuje, i¿ palenie papierosów jest niezale¿nym czynnikiem ryzyka
rozwoju cukrzycy typu 2 [18,56,58]. Palenie
papierosów przyczynia siê zarówno do rozwoju jak i szybszej progresji tej jednostki
chorobowej. W przeprowadzonym piêcioletnim badaniu „Insulin Resistance Atheriosclerosis Study” potwierdzono istotny wp³yw
palenia papierosów na rozwój cukrzycy u
doros³ych osób. W analizowanym badaniu,
przebadano blisko tysi¹c zdeklarowanych
zdrowych, niechoruj¹cych na cukrzycê
osób. Jednak po przeprowadzonym badaniu rozpoznano wœród 25% pal¹cych i 14%
niepal¹cych osób cukrzycê. Nastêpnie po
uwzglêdnieniu czynników antropometrycznych, behawioralnych, metabolicznych, p³ci,
rasy i nadciœnienia têtniczego stwierdzono,
i¿ ryzyko wyst¹pienia cukrzycy typu 2 u pa-
1006
and indirectly by accompanying smoking the generally antihealth lifestyle (eg . diet, alcohol) Recent epidemiological
studies show a strong correlation between smoking by
pregnant women, and occurs in the offspring of type 2 diabetes In experimental studies in animal models found that
rats exposed during pregnancy and during lactation to nicotine, followed by endocrine and metabolic changes during
adolescence, which can lead to disorders of glucose metabolism, which in turn can lead to type 2 diabetes Moreover, the fetal and neonatal exposure to nicotine in rats affects negatively the growth and survival of pancreatic Bcells and their function after birth. Smoking is both a risk
factor for rapid progression and the disease. It also contributes to a more difficult treatment of this disease entity.
Cigarette smoking impedes glycemic control and contributes to obtain higher values ??of HbA1c and worse metabolic control compared to non-smoker group. Cigarette
smoking reduces subcutaneous insulin, which is necessary to increase the dose. However, there is no effect on
the treatment of sulfonylurea. In addition, smokers are characterized by higher levels of insulin, the same causing the
extension of its activities. This is caused by reduced clearance of insulin. This causes unpredictable prolonged action of insulin administered subcutaneously, which makes
the therapy. It is important to raise awareness of young
people about the health damage caused by cigarette smoking, and urging people with diabetes to give up this habit.
Pharmacological support during smoking cessation in people addicted to nicotine requires further study in patients
with diabetes. The safety of nicotine replacement therapy
in diabetes has not yet been determined. The present work
provides an overview of the impact of smoking on the the
creation, course, complications and treatment of type 2
diabetes This subject was partially taken up in the work
experimental and review papers in Polish and foreign literature. A review of the literature, in order to provide a systematic modern knowledge.
l¹cych osób by³o statystycznie wy¿sze w
stosunku do niepal¹cych osób. Ponadto
wy¿sze ryzyko wyst¹pienia cukrzycy zaobserwowano u pal¹cych osób, u których nie
stwierdzono nieprawid³owoœci gospodarki
wêglowodanowej. Stwierdzono tak¿e dodatni¹ korelacjê pomiêdzy ryzykiem wyst¹pienia cukrzycy typu 2, a d³ugoœci¹ trwania
na³ogu. Okresy intensywnego palenia papierosów sprzyja³y wyst¹pieniu hiperglikemii, hiperinsulinemii oraz nadciœnienia têtniczego [18].
W kolejnym, ankietowym badaniu potwierdzaj¹cym, i¿ palenie papierosów jest
czynnikiem ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2,
dowiedziono, ¿e mê¿czyŸni pal¹cy powy¿ej
dwóch paczek papierosów dziennie obci¹¿eni s¹ 45% wy¿szym ryzykiem wyst¹pienia cukrzycy w stosunku do mê¿czyzn nigdy niepal¹cych. Natomiast u kobiet pal¹cych powy¿ej 40 sztuk papierosów dziennie ryzyko rozwoju cukrzycy by³o, a¿ o 75%
wy¿sze w stosunku do niepal¹cych kobiet.
Rzucenie palenia tytoniu redukuje to ryzy-
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 10
ko do poziomu obserwowanego u osób niepal¹cych w okresie 5 lat follow-up u kobiet i
w okresie 10 lat u mê¿czyzn [58].
Badanie Wannamethee i wsp. równie¿
potwierdzi³o wp³yw palenia papierosów na
wzrost ryzyka zachorowania na cukrzycê.
W ci¹gu 17 lat przebadano 7124 brytyjskich
mê¿czyzn w wieku 40-59 lat. Przypadki wyst¹pienia cukrzycy ustalane by³y na podstawie systematycznie wysy³anych kwestionariuszy oraz poprzez rejestr podstawowej
opieki zdrowotnej. W przeci¹gu trwania badania zaobserwowano 290 przypadków zachorowania na cukrzycê. Po uwzglêdnieniu
czynników takich jak wiek, BMI czy innych
wp³ywaj¹cych na pojawienie siê cukrzycy,
wykazano i¿ palenie papierosów statystycznie zwiêksza³o ryzyko wyst¹pienia tej choroby. W badaniu tym nie zaobserwowano
natomiast istotnej zale¿noœci pomiêdzy d³ugoœci¹ trwania na³ogu palenia papierosów i
jego intensywnoœci¹, a prawdopodobieñstwem wyst¹pienia cukrzycy [56].
Liczne dowody z badañ epidemiologicz-
M. Œliwiñska-Mossoñ
nych wskazuj¹ na zwi¹zek przyczynowy
miêdzy paleniem tytoniu a zagro¿eniami
zdrowotnymi [1]. Znaczna czêœæ poprzednich badañ, dokumentuj¹cych wp³yw palenia tytoniu na zdrowie, nie koncentrowa³a
siê na podgrupie chorych na cukrzycê, sugeruj¹c tym samym, ¿e nara¿enie zdrowia
u tych osób jest przynajmniej porównywalne do obserwowanych w ogólnej populacji.
Odrêbne badania chorych na cukrzycê i
pal¹cych tytoñ jednoznacznie potwierdzi³y
zwiêkszon¹ chorobowoœæ i wiêksze ryzyko
przedwczesnego zgonu zwi¹zane z rozwojem powik³añ makronaczyniowych w tej grupie [60]. Ponadto z najwa¿niejszych problemów diabetologicznych, a jednoczeœnie jednym z najtrudniejszych w ca³ej medycynie
pocz¹tku XXI wieku, jest rosn¹ca chorobowoœæ z powodu cukrzycy [30,32,43]. Rozwój choroby sercowo-naczyniowej (CSN)
jest g³ówn¹ komplikacj¹ w cukrzycy typu 2,
jak równie¿ kliniczny CSN mo¿e te¿ poprzedziæ rozwój cukrzycy [24,34]. W zwi¹zku z
powy¿szym istnieje hipoteza, i¿ ryzyko wyst¹pienia CSN i cukrzycy typu 2 jest ³¹czone z istnieniem tych samych czynników paleniem papierosów. Wzglêdne ryzyko
œmierci u pal¹cego pacjenta choruj¹cego na
cukrzycê oceniane jest na 2,2, a ryzyko
wyst¹pienia zawa³u serca na 1,9 w porównaniu z pacjentami niepal¹cymi. Zaprzestanie palenia papierosów redukuje ryzyko
przedwczesnej œmierci i poprawia aktualny
i przysz³y stan zdrowia pal¹cych [33].
Palenie tytoniu wi¹¿e siê równie¿ z
przedwczesnym wyst¹pieniem powik³añ
mikronaczyniowych: neuropatii, nefropatii
obci¹¿onej wysokim ryzykiem rozwoju niewydolnoœci nerek, retinopatii i towarzysz¹cej jej œlepoty [32,43]. Nefropatia cukrzycowa jest schorzeniem, maj¹cym swój pocz¹tek ju¿ w chwili pojawienia siê hiperglikemii i przez wiele lat przebiega bezobjawowo [55]. Ju¿ trzydzieœci lat temu stwierdzono znacznie czêstsze wystêpowanie
cukrzycowej choroby nerek u osób pal¹cych
ni¿ u osób niepal¹cych chorych na cukrzycê [15]. U pal¹cych chorych na cukrzycê zaobserwowano czêstsze wystêpowanie mikro- lub makroalbuminurii oraz ni¿szy wspó³czynnik przes¹czania k³êbuszkowego (ang.
glomerular filtration rate, GFR) w porównaniu do niepal¹cych chorych [13,15,25,55].
Stwierdzono, tak¿e i¿ progresja mikroalbuminurii do jawnego bia³komoczu oraz ryzyko terminalnej niewydolnoœci nerek jest
wiêksze u osób pal¹cych [3,55]. Ponadto
na podstawie przeprowadzonych badañ
stwierdzono, i¿ zale¿noœæ miêdzy paleniem
papierosów, a uszkodzeniem nerek jest zazwyczaj bardziej wyraŸna u chorych na cukrzycê typu 1, aczkolwiek postêp przewlek³ej choroby nerek jest szybszy u pal¹cych,
zarówno chorych na cukrzycê typu 1, jak i
typu 2. Mechanizm, w jaki sposób palenie
tytoniu wp³ywa na upoœledzenie czynnoœci
wydalniczej nerek, nie jest do koñca poznany. Uwa¿a siê, i¿ sk³adniki tytoniu maj¹
prawdopodobnie ujemny wp³yw na budowê
i czynnoœæ k³êbuszka nerkowego [38].
Ostatnie badania wykaza³y, ¿e metale ciê¿kie takie jak o³ów i kadm gromadz¹ce siê
we krwi podczas palenia mog¹ prowadziæ
do uszkodzenia k³êbuszków nerkowych [16].
Natomiast w przeprowadzonym histopatoPrzegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 10
logicznym badaniu tkanek nerki pobranej w
trakcie biopsji od chorych pal¹cych, zaobserwowano postêpuj¹ce grubienie b³ony
podstawnej zwi¹zane z ekspansj¹ mezangium oraz szkliwieniem têtniczek nerkowych
[2,55].
Toksyczny wp³yw sk³adników dymu tytoniowego powoduj¹cy zaburzenia funkcji
œródb³onka zosta³ zaliczony do mechanizmów diabetogennego dzia³ania tytoniu [18].
Substancje obecne w dymie tytoniowym niew¹tpliwie wyzwalaj¹ procesy wolnorodnikowe, zaburzaj¹ homeostazê naczyniow¹ i
prawid³owe funkcjonowanie œródb³onka naczyniowego, co zwi¹zane jest ze zmniejszeniem wytwarzania lub dostêpnoœci tlenku
azotu skojarzonym z nadmiernym wytwarzaniem endoteliny-1 (ET-1) [4,20]. Wzrost stê¿enia endoteliny w osoczu, oraz zaburzon¹
reaktywnoœæ naczyniow¹ zaobserwowano w
stanach odpornoœci insulinowej jako syndrom X, w oty³oœci, w niezale¿nej od insuliny cukrzycy i w chorobie nadciœnieniowej
[4,6,51]. Jednak¿e wci¹¿ jest niejasne, czy
endotelina-1 ma bezpoœredni wp³yw na sterowany przez insulinê wychwyt glukozy [4].
W wyniku palenia papierosów u choruj¹cych
na cukrzycê dochodzi do zaburzeñ w stê¿eniu i aktywnoœci dwóch podstawowych
regulatorów skurczu naczyñ oraz proliferacji miêœni g³adkich - tlenku azotu i ET-1.
Uwzglêdniaj¹c równie¿ wp³yw ET-1 na aktywacjê komórek procesu zapalnego poprzez uwalnianie interleukiny 8 (IL-8) ze
œródb³onków, wydaje siê byæ uzasadniona
rola ET-1 w rozwoju póŸnych powik³añ cukrzycy [63]. Ponadto sk³adniki dymu tytoniowego pobudzaj¹ makrofagi i komórki nab³onka do wytwarzania czynnika martwicy nowotworów alfa, który aktywuje gen IL-8, odpowiedzialnej za nap³yw i pobudzenie neutrofili [29]. Rola predyspozycji genetycznej
z odpowiedzi¹ zapaln¹ u pal¹cych osób nie
jest znana. Jednak¿e na podstawie ostatnich przeprowadzonych badañ wykazano, i¿
podwy¿szone stê¿enie IL-6 we krwi mo¿e
byæ prognostycznym wskaŸnikiem cukrzycy typu 2. Ponadto nieliczne badania wskazuj¹ na istotny zwi¹zek polimorfizmu IL-6 Cpojedynczego nukleotydu 174G-598G z cukrzyc¹ typu 2 [26].
U osób zdrowych poziom glukozy w granicach normy jest utrzymywany dziêki prawid³owemu wydzielaniu insuliny przez komórki ß oraz wra¿liwoœci tkanek obwodowych na jej dzia³anie [7,31,41]. O rozwoju
opornoœci na insulinê, decyduje szereg czynników o charakterze genetycznym i œrodowiskowym. Narastaj¹ca insulinoopornoœæ
wydaje siê czynnikiem podstawowym szczególnie w patogenezie cukrzycy typu 2, która
wystêpuje na wiele lat przed pojawieniem
siê jawnej hiperglikemii. W tym wczesnym
okresie komórki B wysp trzustkowych „próbuj¹” kompensowaæ spadek wra¿liwoœci na
insulinê zwiêkszeniem wydzielania tego hormonu, co znajduje swoje odzwierciedlenie
we wzroœcie insulinemii na czczo czy te¿ po
obci¹¿eniach [31,41]. W licznych badaniach
zaobserwowano negatywny wp³yw palenia
papierosów na dzia³anie obwodowe insuliny [4,17,22]. Wp³yw chronicznego palenia
na wra¿liwoœæ insulinow¹ zosta³ oszacowany wœród pacjentów z cukrzyc¹ typu 2, a
rezultaty tego badania dowiod³y zmniejszo-
ny, obwodowy metabolizm glukozy u pal¹cych chorych w porównaniu do niepal¹cych.
Insulinowe i C-peptydowe odpowiedzi na
doustne dawki glukozy by³y znacznie wy¿sze u pal¹cych chorych ni¿ u niepal¹cych,
podczas gdy poziom glukozy nie by³ znacz¹co ró¿ny. Tak wiêc chroniczne palenie
papierosów wydaje siê znacz¹co zwiêkszaæ
insulinoopornoϾ w cukrzycy typu 2 [50].
Ponadto stwierdzono, i¿ efekt palenia na
wra¿liwoœæ insulinow¹ mo¿e byæ czêœciowo zredukowany po rzuceniu na³ogu palenia [37,40].
Palenie papierosów powoduje wzrost
osoczowego stê¿enia trójglicerydów oraz
obni¿enie stê¿enia cholesterolu frakcji HDL
(ang. high density lipoprotein). Zmiany te
pojawiaj¹ siê wtórnie do hiperinsulinemii i
insulinoopornoœci. W przeprowadzonym
badaniu stwierdzono w surowicy pal¹cych
osób, statystycznie wy¿sze stê¿enie insuliny, VLDL (ang. very low density lipopoprotein) i cholesterolu ca³kowitego z jednoczesnym zmniejszeniem frakcji HDL cholesterolu w porównaniu do niepal¹cych osób [19].
Coraz czêœciej naukowcy s¹ zdania, ¿e nadmiar trzewnej tkanki t³uszczowej jest odpowiedzialny za rozwój insulinoopornoœci. Ponadto wykazano zale¿noœæ pomiêdzy nasileniem palenia papierosów a ryzykiem podwy¿szenia wskaŸnika BMI, a tym samym
wzrostem ryzyka rozwoju oty³oœci. Wnioski
te s¹ zaskakuj¹ce i wymagaj¹ potwierdzenia. Prawdopodobnie wy¿sze BMI u palaczy mo¿e byæ spowodowane prowadzeniem
niezdrowego trybu ¿ycia, które jest charakterystyczne dla osób pal¹cych papierosy
[14]. U pal¹cych mê¿czyzn zaobserwowany wzrost wskaŸnika WHR (ang. waist to
hip ratio), prawdopodobnie spowodowany
by³ spadkiem stê¿enia testosteronu w surowicy. Stwierdzono, ¿e palenie papierosów
mo¿e przyczyniaæ siê do zwiêkszenia trzewnej tkanki t³uszczowej, powoduj¹c tym samym oty³oœæ brzuszn¹, która jest czynnikiem
ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 [14].
Z ka¿dym wypalonym papierosem w
organizmie powstaje odpowiedŸ zapalna
[27], a przewlek³y proces zapalny trzustki
(PZT), spowodowany d³ugotrwa³ym paleniem sprawia, ¿e czeœæ zewn¹trzwydzielnicza tego narz¹du ulega zniszczeniu (trzustka morfologicznie zmniejsza siê), natomiast
wyspy trzustkowe ulegaj¹ skupieniu, a póŸniej zniszczeniu. Przeprowadzone przez
Sarles`a i wspó³. badania wykaza³y, ¿e osoby na³ogowo pal¹ce tytoñ w wiêkszym stopniu s¹ predysponowane do wyst¹pienia
zwapnieñ w trzustce ni¿ osoby niepal¹ce
[42]. Potwierdzili ten fakt równie¿ Cavallinii
i wsp., którzy wykazali, ¿e u pal¹cych pacjentów z PZT nastêpowa³ w 20% wzrost ryzyka rozwoju zwapnieñ trzustki w porównaniu do niepal¹cych pacjentów. Ponadto zaobserwowano, i¿ u palaczy tytoniu zwapnienia trzustki tworz¹ siê wczeœniej ni¿ u osób
niepal¹cych (œrednio 4, 5 lat wczeœniej) [12].
Przeprowadzone badania oceniaj¹ce
egzokrynn¹ funkcjê trzustki u pal¹cych pacjentów z PZT wykaza³y znacz¹ce zaburzenia w aktywnoœci enzymów trzustkowych
[35,46-49], a ponadto dokonane pomiary
stê¿enia insuliny w osoczu u tych pacjentów równie¿ wskazuj¹ na istotny wp³yw palenia papierosów na rozwój i przebieg scho1007
rzeñ zwi¹zanych z dysfunkcj¹ trzustki [36].
Przez wiele lat uwa¿ano, ¿e obie czêœci
trzustki - dokrewna i zewn¹trzwydzielnicza
- funkcjonuj¹ niezale¿nie i spe³niaj¹ ró¿ne
funkcje w organizmie. Wyniki ostatnich badañ pozwalaj¹ przypuszczaæ, ¿e istnieje interakcja czêœci wewn¹trz- i zewn¹trzwydzielniczej trzustki. Wykazano, ¿e insulina
wp³ywa na syntezê i sekrecjê enzymów czêœci zewn¹trzwydzielniczej trzustki poprzez
mechanizm receptorowy w pankreatocytach
[53]. W przeprowadzonych badaniach immunohistochemicznej lokalizacji hormonów
insuliny i glukagonu w skrawkach trzustki
od pal¹cych i niepal¹cych pacjentów z PZT,
wykazano ró¿nicê w ekspresji tych hormonów [36,45]. Na postawie mikrodensymetrycznej oceny ekspresji hormonów u pal¹cych pacjentów z PZT wykazano istotnie
ni¿sz¹ ekspresjê insuliny we wszystkich czêœciach trzustki w porównaniu do zdrowych
osób i istotn¹ statystycznie ró¿nice w intensywnoœci ekspresji insuliny w ogonie trzustki
w porównaniu do niepal¹cych z PZT. U pal¹cych chorych zauwa¿ono zw³óknienie i
postêpuj¹cy zanik komórek A oraz istotny
defekt czynnoœciowy tych komórek charakteryzuj¹cy siê upoœledzonym wydzielaniem
glukagonu w porównaniu do zdrowych i niepal¹cych chorych. Na uwagê zas³uguje fakt,
i¿ objawy cukrzycy zaobserwowano jedynie
u pal¹cych pacjentów, co wskazuje na
znaczne uszkodzenie wysp jak i równie¿
zwiêkszon¹ utratê komórek beta z powodu
palenia papierosów. W przeprowadzonych
badaniach istotnie ni¿szy poziom insuliny
oraz wy¿szy poziom glukozy we krwi u pal¹cych chorych na PZT w porównaniu do
niepal¹cych by³ zbie¿ny ze stopniem zaawansowania zmian struktury i upoœledzeniem czynnoœci endokrynnej narz¹du [36].
U na³ogowo pal¹cych papierosy mê¿czyzn wykazano supresyjny wp³yw palenia
papierosów na sekrecjê insuliny [59]. Autorzy uwa¿aj¹, ¿e prawdopodobnie sama nikotyna jest czynnikiem hamuj¹cym uwalnianie insuliny z komórek beta wysp Langerhansa. Przypuszcza siê, i¿ nikotyna
zmniejsza wydzielanie insuliny poprzez funkcjonalne nikotynowe receptory acetylocholiny (nAChR) obecne na trzustkowych wyspach i komórkach beta [62]. Ponadto zaobserwowano, i¿ podawanie nikotyny zwierzêtom aktywuje nAChR, powoduj¹c zaburzenie równowagi w prooksydacyjnym/antyoksydacyjnym statusie komórek beta, sygnalizuj¹c w ten sposób apoptozê tych komórek [10]. Ponadto wykazano, ¿e u doros³ych szczurów, nara¿enie na nikotynê powoduje wzrost stresu oksydacyjnego w trzustce in vitro [57] i powoduje oksydacyjne
uszkodzenia tkanek in vivo [61]. Poniewa¿
komórki beta trzustki maj¹ nisk¹ ekspresjê
enzymów przeciwutleniaj¹cych [52], s¹
szczególnie podatne na uszkodzenia tkanek
wywo³ane stresem oksydacyjnym, w tym na
zwiêkszenie œmierci komórek beta [8,39].
Ostatnie badania epidemiologiczne pokazuj¹ siln¹ zale¿noœæ miêdzy paleniem
przez ciê¿arne kobiety a wyst¹pieniem u
potomstwa cukrzycy typu 2 [8]. Przeprowadzono badania na modelach zwierzêcych,
oceniaj¹ce wp³yw prenatalnej ekspozycji nikotyny na funkcje trzustki, a w konsekwencji na homeostazê glukozy [8,23]. P³odowa
1008
i noworodkowa ekspozycja na nikotynê
powoduje nieprzerwan¹ utratê masy komórek beta, zaczynaj¹c¹ siê od urodzenia, co
przypisuje siê rosn¹cej apoptozie komórek
B i spadaj¹cej wydolnoœci wysepek komórek proliferuj¹cych w porównaniu z grup¹
kontroln¹ [9]. Podobnie jest u ludzi z cukrzyc¹ typu 2, gdzie najwa¿niejsz¹ przyczyn¹
zmniejszonej masy komórek beta jest zwiêkszona apoptoza [11]. W kolejnych badaniach, p³odowe i noworodkowe nara¿enie na
nikotynê spowodowa³o zmniejszon¹ wielkoœæ i liczbê wysepek jak równie¿ obni¿enie neogenezy komórek B, która by³a okreœlona poprzez os³abion¹ ekspresjê genów
wyspy Langerhansa Pdx - 1, PAX - 6, Nkx6.1
i insuliny [44]. U szczurów prenatalnie nara¿onych na nikotynê, w póŸniejszym ¿yciu
wykszta³ci³a siê nietolerancja glukozy i insuliny, hiperinsulinemia i wzros³a masa cia³a [23,44]. Prenatalna ekspozycja na nikotynê powoduje równie¿ os³abion¹ wra¿liwoœæ na dzia³anie insuliny w tkankach obwodowych. W okresie doros³oœci noworodków nara¿onych na nikotynê, zaobserwowano zwiêkszon¹ odpowiedŸ glukozy, która
by³a zwi¹zana z ekspozycj¹ na insulinê, w
porównaniu do grupy kontrolnej. Odnotowano równie¿ znacz¹ce zmniejszenie siê ekspresji bia³kowych receptorów insuliny oraz
wychwytu znakowanej izotopowo insuliny w
miêœniach szkieletowych, w 26 tygodniu
zwierz¹t nara¿onych w ¿yciu p³odowym i
noworodkowym na nikotynê. Dlatego ekspozycja na nikotynê mo¿e upoœledziæ homeostazê glukozy w póŸniejszym ¿yciu, jako
skutek zarówno wadliwego wydzielania insuliny oraz zmniejszenia wra¿liwoœci tkanek
obwodowych na dzia³anie insuliny [9,11].
Palenie papierosów utrudnia wyrównanie glikemii oraz przyczynia siê do uzyskiwania wy¿szych wartoœci hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz gorszego wyrównania metabolicznego w stosunku do grupy
niepal¹cej [62]. Niewiele jest informacji na
temat badañ dotycz¹cych wp³ywu palenia
na w³aœciwoœci farmakokinetyczne i farmakodynamiczne systematycznie podawanej
insuliny (ang. regular insulin - RI) u chorych
na cukrzycê. W doœwiadczeniu Bott i wsp.
analizowano d³ugoœæ czasu dzia³ania RI w
9-osobowej grupie pal¹cych pacjentów z
cukrzyc¹ typu 2, którym podawano insulinê. Wyniki badañ wskazuj¹, ¿e iniekcja 18
jednostek RI skutkuje znacz¹co wy¿szym
stê¿eniem insuliny u chorych pal¹cych w
stosunku do niepal¹cych chorych. Na postawie farmakokinetycznej analizy RI u pal¹cych pacjentów stwierdzono ni¿szy klirens
insuliny [5]. Zmniejszony klirensu insuliny,
skutkuje trudnym do przewidzenia wyd³u¿eniem czasu dzia³ania podskórnie podawanej insuliny. Ponadto palenie papierosów
zmniejsza podskórne dzia³anie insuliny,
przez co konieczne jest zwiêkszenie jej dawek. Natomiast jest bez wp³ywu na leczenie pochodnymi sulfonylomocznika lub tiazolidiendionami [21].
Liczne badania kliniczne i eksperymentalne opisuj¹ zwi¹zek miêdzy aktywnym
paleniem papierosów a rozwojem, progresj¹ i leczeniem cukrzycy. Palenie papierosów wp³ywa na zmianê wydzielania hormonów trzustki. Upoœledzenie czynnoœci dokrewnej komórek beta wysp trzustkowych,
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 10
jest czêstym powik³aniem stanów zapalnych
trzustki wynikaj¹cych z d³ugotrwa³ego palenia,
którego konsekwencj¹ mo¿e byæ cukrzyca.
Mimo przekonuj¹cych faktów na rzecz
szkodliwoœci palenia tytoniu w cukrzycy jest
niezrozumia³e, dlaczego choruj¹cy na to
schorzenie pal¹ z tak¹ sam¹ czêstoœci¹, jak
populacja ogólna. Przeprowadzone badania
wskazuj¹, i¿ odsetek palaczy wœród diabetyków poni¿ej 40 roku ¿ycia wynosi 55% w
porównaniu z 33% w populacji ogólnej. Sytuacjê tê t³umaczy siê frustracj¹ pacjentów
zwi¹zan¹ z istnieniem przewlek³ej choroby.
Ponadto efekt rzucenia palenia nie jest natychmiast widoczny. W okresie pierwszego
roku zaprzestania palenia u choruj¹cych na
cukrzycê stwierdzono gorsz¹ dysglikemiê w
porównaniu z wartoœciami glikemii w trakcie trwania na³ogu [54]. Wsparcie farmakologiczne w okresie zaprzestania palenia
papierosów u osób uzale¿nionych od nikotyny wymaga dalszych badañ w grupie pacjentów z cukrzyc¹. Bezpieczeñstwo stosowania nikotynowej terapii zastêpczej w cukrzycy nie zosta³o dotychczas okreœlone.
Piœmiennictwo
1. American Diabetes Association, Smoking and Diabetes. Diabetes Care. 2004, 27, suppl. 1, 74.
2. Baggio B., Budakovic A., Dalla Vestra M. et al.:
Effects of cigarette smoking on glomerular structure
and function in type 2 diabetic patients. J. Am. Soc.
Nephrol. 2002, 13, 2730.
3. Borch-Johnsen K., Nissen H., Salling N. et al.:
The natural history of insulin-dependent diabetes in
Denmark: 2. Long-term survival-who and why.
Diabet. Med. 1987, 4, 211.
4. Borissova A., Tankova T., Kirilov G. et al.: The effect of smoking on peripheral insulin sensitivity and
plasma endothelin level. Diabetes Metab. 2004, 30,
147.
5. Bott S., Shafagoj Y.A., Sawicki P.T., Heise T.: Impact of smoking on the metabolic action of subcutaneous regular insulin In type 2 diabetic patients.
Horm. Metab. Res. 2005, 37, 224.
6. Brock B., Grgersen S., Kristensen K.: The
insulinotropic effect of endothelin-1 is mediated by
glucagon release from the islet alpha cells.
Diabetologia 1999, 42, 1302.
7. Brown A., Desai M., Taneja D., Tannock L.R.: Managing highly insulin-resistant diabetes mellitus: weight
loss approaches and medical management. Postgrad. Med. 2010, 122, 163.
8. Bruin J.E., Gerstein H.C., Holloway A.C.: LongTerm Consequences of Fetal and Neonatal Nicotine
Exposure: A Critical Review. Toxicol. Sci. 2010, 116,
2, 364.
9. Bruin J.E., Kellenberger L.D., Gerstein H.C. et al.:
Fetal and neonatal nicotine exposure and postnatal
glucose homeostasis: identifying critical windows of
exposure. J. Endocrinol. 2007, 194, 171.
10. Bruin J.E., Petre M.A., Lehman M.A. et al.: Maternal nicotine exposure increases oxidative stress in
the offspring. Free Radic. Biol. Med. 2008c, 44, 1919.
11. Butler A.E., Janson J., Soeller W.C., Butler P.C.:
Increased beta-cell apoptosis prevents adaptive increase in betacell mass in mouse model of type 2
diabetes: evidence for role of islet amyloid formation
rather than direct action of amyloid. Diabetes. 2003,
52, 2304.
12. Cavallini G., Talamini G., Vaona B. et al.: Effect of
alcohol and smoking on pancreatic lithogenesis in
the course of chronic pancreatitis. Pancreas. 1994,
9, 42.
13. Chase H.P., Garg S.K., Marshall G. et al.: Cigarette smoking increases the risk of albuminuria
among subjects with type I diabetes. JAMA. 1991,
265, 614.
14. Chiolero A., Fach D., Paccaud F., Cornuz J.: Consequences of smoking for body weight, body fat distribution, and insulin resisitance. Am. J. Clin. Nutr.
2008, 87, 801.
15. Christiansen J.S.: Cigarette smoking and preva-
M. Œliwiñska-Mossoñ
lence of microangiopathy in juvenile-onset insulindependent diabetes mellitus. Diabetes Care 1978,
1, 146.
16. Cooper R.G.: Effect of tobacco smoking on renal
function. Indian J. Med. Res. 2006, 124, 261.
17. Eliasson B., Attvall S., Taskinen M., Smith U.:
Smoking cessation improves insulin sensitivity in
healthy middle-age men. Eur. J. Clin. Invest. 1997,
27, 450.
18. Foy C.G., Bell R.A., Farmer D.F. et al.: Smoking
and incidence of diabetes among U.S. adults. Diabetes Care. 2005, 28, 10, 2501.
19. Godsland I.F., Walton C.: Insulin resistance and
cigarette smoking. Lancet 1992, 340, 8819, 607.
20. Goerre S., Staehli C., Shaw S., Luscher T.: Effect
of cigarette smoking and nicotine on plasma
endothelin-1 levels. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995,
26, 236.
21. Hans-Wytrychowska A., Wytrychowski K., Sapilak
B., Steciwko B.: Wp³yw palenia tytoniu na cukrzycê.
Farm. Med. Primary Care Rev. 2006, 8, 3, 915.
22. Hirai N., Kawano H., Hirashima O.: Insulin resistance and endothelial dysfunction in smokers: effects
of vitamin C. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000,
279, 1172.
23. Holloway A.C., Lim G.E., Petrik J.J. et al.: Fetal
and neonatal exposure to nicotine in Wistar rats results in increased beta cell apoptosis at birth and
postnatal endocrine andmetabolic changes associated with type 2 diabetes. Diabetologia. 2005, 48,
2661.
24. Hu F.B., Stampfer M.J., Haffner S.M. et al.: Elevated risk of cardiovascular disease prior to clinical
diagnosis of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002,
25, 1129.
25. Ikeda Y., Suehiro T., Takamatsu K. et al.: Effect of
smoking on the prevalence of albuminuria in Japanese men with non-insulin-dependent diabetes
mellitus. Diabetes Res. Clin. Pract. 1997, 36, 57.
26. Illig T., Bongardt F., Schöpfer A. et al.: Kooperative
Gesundheitsforschung im Raum Augsburg/Cooperative Research in the Region of Augsburg. Significant
association of the interleukin-6 gene polymorphisms
C-174G and A-598G with type 2 diabetes. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 2004, 10, 5053.
27. JóŸwiak M., Walasek L.: Wp³yw palenia tytoniu na
dysfunkcjê œródb³onka. Post. Med. Klin. i Wojsk.
2005, 1, 9.
28. Kaneto H., Kawamori D., Matsuoka T. A. et al.:
Oxidative stress and pancreatic beta-cell dysfunction. Am. J. Ther. 2005, 12, 529.
29. Keatings V.M., Collins P.D., Scott D.M., Barnes
P.J.: Differences in interleukin-8 and tumor necrosis
factor-alpha in induced sputum from patients with
chronic obstructive pulmonary disease or asthma.
Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996, 153, 530.
30. King H., Aubert R.E., Herman W.H.: Global burden
of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care. 1999, 21,
1414.
Przegl¹d Lekarski 2011 / 68 / 10
31. Ma³ecki M.T., Klupa T.: Role of beta-cells in the
pathogenesis of diabetes. Diabetol. Prakt. 2007, suppl
B, 1.
32. Ma³ecki M.T.: Obesity - insulin resistance - type 2
diabetes mellitus. Kardiol. Pol. 2006, 64, 10, 561.
33. Mardarowicz K., Mardarowicz G., Schabowski J.:
The need to increase the activity of family doctors for
smoking cessation in patients with diabetes. Farm.
Med. Primary Care Rev. 2010, 2, 400.
34. Meigs J.B., Hu F.B., Rifai N., Manson J.E.:
Biomarkers of endothelial dysfunction and risk of type
2 diabetes mellitus. JAMA. 2004, 291, 1978.
35. Milnerowicz H., Œliwiñska M., Jab³onowska M.,
Milnerowicz S.: Wp³yw palenia papierosów na
poziom amylazy u pacjentów z procesem zapalnym
trzustki. Przegl. Lek. 2004, 61, 1071.
36. Milnerowicz H., Œliwiñska-Mossoñ M., Rabczyñski
J. et al.: Dysfunction of the pancreas in healthy smoking persons and patients with chronic pancreatitis.
Pancreas. 2007, 34, 46.
37. Nilsson P., Lind L., Pollare T.: Increased level of
hemoglobin Alc, but not impaired insulin sensitivity,
found in hypertensive and normotensive smokers.
Metabolism. 1995, 44, 557.
38. Ritz E., Benck U., Orth S.R.: Acute effects of cigarette smoking on renal hemodynamics. Contrib.
Nephrol. 2000, 130, 31.
39. Robertson R. P.: Oxidative stress and impaired insulin secretion in type 2 diabetes. Curr. Opin.
Pharmacol. 2006, 6, 615.
40. Ronnemaa T., Ronnemaa E., Puukka P.: Smoking
is independently associated with high plasma insulin
levels in nondiabetic men. Diabetes Care. 1996, 19,
1229.
41. Saini V.: Molecular mechanisms of insulin resistance
in type 2 diabetes mellitus. World. J. Diabetes. 2010,
1, 68.
42. Sarles H., Camerena J., Gomez-Santana C.: Radiolucent and calcified pancreatic lithiesis: two different diseases. Role of alcohol and heredity. Scand. J.
Gastroenterol. 1992, 27, 71.
43. Selby J.V., Ray G.T., Zhang D. et al.: Excess costs
of medical care for patients with diabetes in a managed care population. Diabetes Care 1997, 9, 1396.
44. Somm E., Schwitzgebel V.M., Vauthay D.M. et al.:
Prenatal nicotine exposure alters early pancreatic islet and adipose tissue development with consequences on the control of body weight and glucose
metabolism later in life. Endocrinology. 2008, 149,
6289.
45. Œliwiñska M., Milnerowicz H., Rabczyñski J. i wsp.:
Palenie papierosów a zaburzenie funkcji endokrynnej
u pacjentów z przewlek³ym zapaleniem trzustki (PZT).
Tytoñ a zdrowie: choroby odtytoniowe. Akademia
Medyczna, Poznañ, 2003, 160-161.
46. Œliwiñska-Mossoñ M., Milnerowicz H.: Wp³yw
palenia tytoniu na aktywnoœæ lipazy u pacjentów z
procesem zapalnym trzustki. Przegl. Lek. 2005, 62,
1058.
47. Œliwiñska-Mossoñ M., Milnerowicz H.: Aktywnoœæ
termolabilnej amylazy w surowicy u niepal¹cych i
pal¹cych zdrowych osób i pacjentów z procesem
zapalnym trzustki. Przegl. Lek. 2008, 65, 491.
48. Œliwiñska-Mossoñ M, Milnerowicz H.: Palenie
tytoniu a schorzenia trzustki. Przegl. Lek. 2005, 62,
1163.
49. Œliwiñska-Mossoñ M., Milnerowicz H.: Rozdzia³
elektroforetyczny izoenzymów a-amylazy w surowicy
niepal¹cych i pal¹cych zdrowych osób oraz
pacjentów ze stanem zapalnym trzustki. Przegl. Lek.
2009, 66, 641.
50. Targher G., Alberiche M., Zenere M.: Cigarette
smoking and insulin resistance in patients with
noninsulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 1997, 82, 3619.
51. Teuscher A., Lerch M., Shaw S.: Endothelin-1 infusion inhibits plasma insulin responsiveness in normal men. J. Hypertens. 1998, 16, 1279.
52. Tiedge M., Lortz S., Drinkgern J., Lenzen S.: Relation between antioxidant enzyme gene expression
and antioxidative defense status of insulin-producing cells. Diabetes. 1997, 46, 1733.
53. Tolstrup J.S., Kristiansen L., Becker U., Gronbaek
M.: Smoking linked to increased risk of pancreatitis.
JCOM, 2009, 16, 351.
54. Tonsterg S.: Cigarette smoking, smoking cessation,
and diabetes. Diab. Res. Clin. Practice. 2009, 85,
4.
55. Walczak K., Barañski M., Wróblewski K.,
Moczulski D.: Influence of smoking on progress of
diabetic kidney disease. Diabet. Doœw. Klin. 2010,
10, 81.
56. Wannamethee S.G., Shaper A.G., Perry I.J.: Smoking as a modifiable risk factor for type 2 diabetes in
middle-aged men. Diabetes Care, 2001, 24, 1590.
57. Wetscher G.J., Bagchi M., Bagchi D. et al.: Free
radical production in nicotine treated pancreatic tissue. Free Radic. Biol. Med. 1995, 18, 877.
58. Will J.C., Galuska D.A., Ford E.S. et al.: Cigarette
smoking and diabetes mellitus: evidence of a positive association from a large prospective cohort
study. Intern. J. Epidem. 2001, 30, 540.
59. Wójcik J., Kuska J., Kokot F.: Effect of smoking on
the secretion of immunoreactive insulin (IRI) induced
by the administration of L-arginine or glucagons.
Endokrynol. Pol. 1985, 36, 263.
60. Yeh H.C., Duncan B.B., Schmidt M.I. et al.: Smoking, Smoking Cessation, and Risk for Type 2 Diabetes Mellitus. A Cohort Study Annals of Internal Medicine. 2010, 152, 10.
61. Yildiz D.: Nicotine, its metabolism and an overview
of its biological effects. Toxicon. 2004, 43, 619.
62. Yoshikawa H., Hellstrom-Lindahl E., Grill V.: Evidence for functional nicotinic receptors on pancreatic beta cells. Metabolism 2005, 54, 247.
63. Zozuliñska D., Derc K., Sobieska M. i wsp.: Ocena
stê¿enia endoteliny 1 u chorych na cukrzycê typu 1.
Diabet. Pol. 2001, 8, 174.
1009