pkd 3 2007.qxp

Artykuł poglądowy/Review article
Zmiany w czynności śródbłonka naczyniowego u chorych
kardiologicznych z upośledzoną tolerancją glukozy
Changes in the act of the vascular endothelium at cardiological patients
with impaired glucose tolerance
Marzena Karolewska-Kuszej1, Jarosław Drożdż2
1Ośrodek
2II
Wczesnej Rehabilitacji Kardiologicznej, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. M. Kopernika w Łodzi
Katedra i Klinika Kardiologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Szpital im. dr. W. Biegańskiego
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2, 3: 133–138
Słowa kluczowe: śródbłonek, nietolerancja glukozy, tlenek azotu, endotelina, mikroangiopatia, makroangiopatia, ostry zespół wieńcowy.
Key words: endothelium, glucose intolerance, oxide nitrogen, endothelin, microangiopathy, macroangiopathy, acute coronary system.
Streszczenie
Główną przyczynę chorobowości i zgonów u chorych kardiologicznych z upośledzoną tolerancją glukozy stanowią powikłania
naczyniowe. Przez długi czas podkreślano, że są to powikłania późne i związane przede wszystkim z hiperglikemią. Ostatnie badania
wykazują jednak, że zmiany strukturalne i czynnościowe obejmują cały układ naczyniowy i mogą się pojawić we wczesnym etapie
zaburzeń glikemicznych, poprzedzając nawet nieprawidłową tolerancję glukozy.
Abstract
The main cause of morbidity and mortality at cardiological patients with glucose intolerance make blood-vessel complications.
From the long time it had been emphasized that these are lately complications connection with the hyperglycemia. The latest
researches reveal that structural and functional changes take up the whole circulatory system (all vessels) so they can appear even
before the glucose intolerance.
Zaburzenie czynności śródbłonka odgrywa istotną
rolę we wczesnych etapach rozwoju zmian naczyniowych, tzw. angiopatiach. Powikłania naczyniowe dotyczą zarówno błony wewnętrznej, jak i błony środkowej
naczyń, obejmują nie tylko zmiany czynnościowe, ale
również strukturalne.
Powikłania naczyniowe stanowią główną przyczynę
chorobowości i zgonów u chorych sercowo-naczyniowych z hiperglikemią. Stwierdzono bowiem, że zmiany
te mogą pojawiać się na długo przed rozwojem cukrzycy
objawowej i wyprzedzać nieprawidłową tolerancję glukozy, tzw. hipoteza wspólnej gleby [1].
Tradycyjny podział kliniczny zmian naczyniowych
dotyczy:
• dużych naczyń (makroangiopatie):
– zmiany tętnic wieńcowych,
– zmiany naczyń mózgowych,
– zmiany dużych tętnic obwodowych,
Adres do korespondencji:
dr med. Marzena Karolewska-Kuszej, Ośrodek Wczesnej Rehabilitacji Kardiologicznej, WSS im. M. Kopernika, ul. Popioły 40, 93-438 Łódź,
tel. +48 42 689 50 61, faks +48 42 689 50 62, e-mail: [email protected]
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/3
134
Marzena Karolewska-Kuszej, Jarosław Drożdż
Tabela I. Uszkodzenie różnych warstw ściany naczyniowej w przebiegu cukrzycy
Table I. Defect of differences strata vessel’s wall course of diabetes
Błona wewnętrzna
Błona podstawna
Błona środkowa
uszkodzenie komórek śródbłonka
pogrubienie
rozplem komórek mięśni gładkich
zmniejszona zdolność do replikacji
zwiększona przepuszczalność
zwiększona liczba macierzy
utrata negatywnego ładunku błonowego
modyfikacja hepatocytów
zwapnienia
zmniejszona dostępność biologiczna
tlenku azotu
zwiększona dostępność biologiczna
endoteliny
zmniejszona synteza prostacykliny
Tabela II. Zaburzona dostępność biologiczna tlenku azotu jako
przyczyna zmian struktury i czynności naczyń u chorych na cukrzycę
Table II. Disturbance of biological accessibility NO as a cause of
structure and function vessels
Rodzaj zmiany
zwiększona adhezja płytek
przerost ściany naczynia
upośledzona zdolność rozkurczowa ściany naczynia
trudniejsze rozwijanie się krążenia obocznego
• mniejszych naczyń (mikroangiopatie):
– retinopatie,
– neuropatie,
– nefropatie,
• zmiany w mikrokrążeniu, tj. w naczyniach o średnicy
10–300 μm.
Wczesny etap zmian czynnościowych i strukturalnych angiopatii następuje w śródbłonku naczyniowym
[2]. Dotyczy zmniejszenia naczyniorozkurczowej aktywności śródbłonka, ale nie jest uzależniony od zmniejszonego przepływu krwi przez naczynie. Hiperglikemia
działa toksycznie na śródbłonek przez:
• zwiększenie stresu oksydacyjnego,
• hamowanie dostępności biologicznej tlenku azotu,
• tworzenie zaawansowanych produktów glikacji [3],
• zwiększenie wytwarzania reaktywnych rodników tlenowych, głównie anionu nadtlenkowego (O2–).
W komórkach śródbłonka, dokąd glukoza przenika
niezależnie od insuliny, anion nadtlenkowy łączy się
z tlenkiem azotu, powodując powstanie toksycznego
dla naczyń nadtlenoazotynu. Anion nadtlenkowy stymuluje procesy enzymatyczne kinazy białkowej C (PKC)
oraz jądrowego czynnika κB (NF-κB) [4, 5], głównego
czynnika transkrypcji w procesie powstawania cytokin
prozapalnych. U osób z długotrwale utrzymującą się
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/3
nietolerancją glukozy NF-κB istnieje w stanie przewlekłej aktywacji w monocytach obwodowych. Czynnik ten
aktywuje także układ renina-angiotensyna. Podanie witaminy C zmniejsza działanie stresu oksydacyjnego
w hiperglikemii na czynność śródbłonka.
W przypadku istniejącej nietolerancji glukozy może
dojść do nadprodukcji endogennego inhibitora naczyniowej syntazy tlenku azotu (tzn. asymetrycznej dimetyloargininy – ADMA) [6]. Zwiększenie stężenia ADMA
wynika też z hamowania rozkładającego ją enzymu dimetyloaminodihydralazy (DDAH) – unieczynnianego
przez stres oksydacyjny [7]. Upośledzenie syntezy NO
przez śródbłonek u chorych z nietolerancją glukozy może być spowodowane także niedoborem kofaktora
NOS III (tetrahydrobiopteryny) [8]. Insulina jest silnym
stymulatorem syntezy NO, a jej ograniczenie lub niewrażliwość na jej działanie mogą wpływać na jego dostępność [9]. Tlenek azotu odgrywa kluczową rolę
w utrzymaniu homeostazy naczyniowej, jego zmniejszona dostępność biologiczna u osób z wadliwą tolerancją glukozy ma istotne znaczenie kliniczne, tj. prowadzi do zaburzeń struktury i czynności naczyń przedstawionych w tab. II.
Oprócz zmniejszenia dostępności NO hiperglikemia
nasila wytwarzanie substancji kurczących naczynia, jak
endoteliny 1, która przez odpowiedni dla niej receptor
wywołuje skurcz mięśni gładkich w ścianie naczynia
[10]. Aktywność endoteliny 1 zwiększa się w następstwie zwiększonej ekspresji genu i receptora pod wpływem insuliny. Inkubacja komórek śródbłonka w hiperglikemicznym środowisku zwiększa ok. 3-krotnie uwalnianie nadtlenku azotynu (O2–), który z kolei zmniejsza
syntezę prostacykliny, dochodzi do dalszego upośledzenia wazodylatacji naczyń i zaburzenia funkcji płytek.
W odpowiedzi na to zwiększa się synteza NO o ok. 40%,
ale łączny bilans daje i tak deficyt tlenku azotu.
Złożone produkty glikacji (AGE)
Glukoza łączy się nieenzymatycznie z resztami aminowymi aminokwasów białkowych za pośrednictwem
Zmiany w czynności śródbłonka naczyniowego u chorych kardiologicznych z upośledzoną tolerancją glukozy
swojej grupy aldehydowej. Powstają odwracalne produkty Amadoriego, które następnie mogą przejść
w złożone produkty glikacji (ang. advanced glycation
products – AGE) – nieodwracalnie związane z białkami. Etap końcowy tego procesu polega na powstawaniu krzyżowych połączeń między zmodyfikowanymi
białkami.
Zaawansowane produkty glikacji aktywują makrofagi przez swoiste dla AGE receptory (RAGE). Jest to proces
inicjujący szereg reakcji zapalnych. Stężenie AGE korelowało z upośledzoną wazodylatacją zależną od przepływu (r=–0,51; p<0,01). Tan i wsp. [11] wykazali w badaniach większe stężenie AGE w osoczu u osób z nietolerancją glukozy. Koncepcja roli AGE w etiopatogenezie
hiperlipidemii nadal się rozwija.
Prospektywne badania epidemiologiczne wykazały,
że zwiększone stężenie cytokin oraz białek ostrej fazy
zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2, choroby
niedokrwiennej serca i zawału serca [12]. Czynniki zapalne nasilają dysfunkcję śródbłonka, prowadzą
do zwiększonej przepuszczalności dla lipoprotein, przylegania i migracji leukocytów do ściany tętnicy oraz nasilenia mechanizmów prokoagulacyjnych i wazokonstrykcyjnych [13].
Poposiłkowe zwiększenie glikemii prowadzi do przejściowego upośledzenia funkcji śródbłonka nawet u osób
z prawidłową tolerancją glukozy.
Poposiłkowe zwiększenie poziomu trójglicerydów
koreluje ze zwiększeniem stężenia czynnika martwicy
nowotworów α (ang. tumour necrosis factor α – TNF-α),
interleukiny 6 (IL-6) i śródbłonkowego czynnika adhezji
komórek 1 (ang. vascular cell adhesion molecule-1
– VCAM-1), a hiperglikemia ze zwiększeniem stężenia
IL-6 i czynnika adhezji komórek 1 (ang. intercellular cell
adhesion molecule-1 – ICAM-1) [14]. U osób zdrowych
maksymalne upośledzenie funkcji śródbłonka stwierdza
się godzinę po posiłku, a powrót do stanu wyjściowego
następuje po 2–3 godz. [15]. Hiperglikemia prowadzi
do zmniejszenia liczby bocznych łańcuchów glikozamonoglikanowych związanych z głównym proteoglikanem
macierzy podśródbłonkowej, tj. z siarczanem heparanu
[16]. Ma to związek ze zwiększoną retencją monocytów
w macierzy podśródbłonkowej. W warunkach hiperglikemii metabolizm glukozy prowadzi do powstania
większej ilości sorbitolu. Ten szlak przemian ma znaczenie w procesach neuropatii, jednak nie został jeszcze
dokładnie zbadany.
Czynność śródbłonka u chorych z nietolerancją glukozy zależy od stopnia insulinooporności. Związane
z insulinoopornością zwiększone stężenie wolnych
kwasów tłuszczowych, podobnie jak hiperglikemia, nasila stres oksydacyjny. Wolne kwasy tłuszczowe upośledzają czynność śródbłonka. Aktywacji ulega enzym sygnalizacyjny – kinaza białkowa C, a hamowana jest ki-
135
naza fosfatydyloinozytolu 3 (PI-3, agonista szlaku
eNOS). Insulinooporność jest niezależnym od hiperglikemii czynnikiem wpływającym na czynność naczyń
wieńcowych [17]. U młodych mężczyzn z insulinoopornością, ale bez nieprawidłowej tolerancji glukozy, nadciśnienia i hipercholesterolemii, obserwuje się upośledzenie rezerwy wieńcowej, które stanowi konsekwencję
dysfunkcji śródbłonka, jednak nie jest związane ze zmianami w ścianie naczynia. Z rozwojem insulinooporności
wiąże się eksperymentalne upośledzenie czynności syntazy tlenku azotu [18]. Stwierdzono bowiem zależność
między insulinoopornością a stężeniem w osoczu endogennego inhibitora syntazy NO – asymetrycznej dimetyloargininy (ADMA) [19].
Niekorzystny wpływ hiperglikemii na funkcję śródbłonka jest większy u kobiet niż u mężczyzn [20].
Mikrokrążenie
W warunkach fizjologicznych wazodylatacja drobnych naczyń spełnia funkcję buforową dla makrokrążenia [21]. Dysfunkcja śródbłonka w mikrokrążeniu może
mieć znaczenie dla rozwoju nadciśnienia oraz zmian
czynnościowych i strukturalnych w makrokrążeniu. Najważniejsze czynniki w rozwoju dysfunkcji śródbłonka
małych naczyń to otyłość brzuszna i związana z nią insulinooporność. Upośledzenie funkcji śródbłonka w naczyniach tętniczych o średnicy 10–300 μm stwierdza się
u osób otyłych z prawidłową tolerancją glukozy i prawidłowym ciśnieniem tętniczym [22]. Dysfunkcja śródbłonka drobnych naczyń nasila się wprost proporcjonalnie do stopnia zaawansowania zaburzeń tolerancji węglowodanów [23]. Zmiany w naczyniach to:
• charakterystyczna przebudowa naczyń (bez przerostu),
• nasilony proces włóknienia,
• przerost komórek mięśni gładkich,
• zmniejszona synteza kolagenu przez komórki mięśni
gładkich,
• nasilona degradacja kolagenu przez metaloproteinazy.
U osób z nietolerancją glukozy obserwuje się mniejszą podatność błony środkowej w odpowiedzi na zmiany hemodynamiczne [24]. Konsekwencją tych zmian
jest upośledzenie autoregulacji mikrokrążenia. Zmniejsza się podatność naczyń na działanie zarówno czynników wazodylatacyjnych (m.in. tlenku azotu), jak i wazokonstrykcyjnych (m.in. endoteliny 1 i angiotensyny II,
ale nie noradrenaliny). U osób z upośledzoną tolerancją
glukozy zanotowano zwiększoną migrację komórek.
W wypadku zaawansowanych zmian miażdżycowych
stwierdza się u nich mniej komórek mięśni gładkich naczyń niż w grupie kontrolnej, co może stanowić konsekwencję ich nasilonej apoptozy.
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/3
136
Duże naczynia
Zaburzenia w gospodarce glukozy prowadzą do osłabienia podatności naczyń. Ten niekorzystny wpływ jest
większy w przypadku naczyń obwodowych niż aorty [25].
Badania dotyczące cukrzycy typu 2 wykazały większą
sztywność tętnicy udowej i promieniowej o 25–30%,
a w przypadku tętnicy szyjnej zmiany są mniejsze o ok.
10% [26]. Nieprawidłowa tolerancja glukozy wiąże się
również z upośledzoną podatnością tętnicy udowej i promieniowej, ale nie wpływa na podatność aorty i tętnicy
szyjnej.
Naczynia wieńcowe
Badanie PDAY (Pathobiological Determinations of
Atherosclerosis in Youth) wykazało, że zaburzenia gospodarki węglowodanowej przyczyniają się do rozwoju
miażdżycy tętnic wieńcowych już u młodych osób,
w wieku 24–35 lat.
W badaniu autopsyjnym, obejmującym duży rejon
geograficzny, Goraya i wsp. ocenili częstość występowania zwężeń w tętnicach wieńcowych u osób po 35. roku
życia z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej
(w tym z cukrzycą typu 2). Przeważająca część prac wykazuje większy zasięg miażdżycy tętnic wieńcowych
u chorych z hiperglikemią i zmiany te są bardziej rozsiane, obejmując tętnice mniejszego kalibru [27]. Niektórzy
autorzy wykazali, że liczba zwężonych tętnic wieńcowych w większym stopniu koreluje ze wskaźnikiem insulinooporności niż z glikemią [28]. Blaszka miażdżycowa początkowo rośnie na zewnątrz do światła tętnicy,
a jednocześnie poszerza się światło tętnicy; proces ten
określa się mianem przebudowy dodatniej. Zjawisko to
jest osłabiane u chorych z zaburzoną gospodarką węglowodanową (badania dotyczyły głównie chorych z cukrzycą typu 2) [29]. Koronarografia uwidacznia często
wąskie światło tętnic wieńcowych. Obserwacje prospektywne wykazały, że u chorych z hiperglikemią (długotrwałą nietolerancją glukozy, cukrzycą typu 2)
do zgonu z powodu zawału serca dochodzi znacznie
częściej niż u osób bez tych schorzeń [30].
Zagrożenie zawałem jest proporcjonalne do stopnia
zaburzeń metabolicznych. Podłoże tego zjawiska nie jest
obecnie jasne. Przyczynę ostrego zespołu wieńcowego
stanowi zakrzep tętnicy wieńcowej, powstający najczęściej w wyniku pęknięcia blaszki miażdżycowej z rdzeniem lipidowym [31]. Analiza tkanek uzyskanych podczas aterektomii tętnic wieńcowych wskazuje, że u chorych kardiologicznych z zaburzeniami glikemii objętość
rdzenia lipidowego blaszki jest większa niż u osób bez
tych zaburzeń. Inne dane wskazują również na większy
naciek zapalny i aktywność metaloproteinaz w blaszkach miażdżycowych. Destabilizacja blaszek oraz zasięg
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/3
Marzena Karolewska-Kuszej, Jarosław Drożdż
miażdżycy w większym stopniu korelują z insulinoopornością niż wartościami glikemii. Jedna z hipotez zakłada,
że do powstania zakrzepów w tętnicach wieńcowych
u chorych z hiperglikemią przyczynia się zwiększenie aktywności inhibitora plazminogenu 1 (PAI-1) w blaszkach
miażdżycowych. Może on wpływać na narastanie zakrzepu na pękniętej blaszce, a ponadto działa antymitotycznie, osłabiając procesy reparacyjne w blaszce. Charakterystyczne jest także nasilone wapnienie tętnic.
W innym badaniu nie obserwowano jednak różnicy
w odsetku HbA1c w zależności od charakteru procesu
prowadzącego do zakrzepu tętnicy wieńcowej.
W procesie zaburzenia gospodarki węglowodanowej
dochodzi do przebudowy naczyń i upośledzenia ich czynności naczyniorozkurczowej. Ponieważ następuje niemal
całkowita ekstrakcja tlenu z krwi przepływającej przez
naczynia wieńcowe, dostarczenie tlenu może nastąpić
drogą zwiększenia przepływu wieńcowego. W warunkach maksymalnego obciążenia przepływ przez naczynia
wieńcowe zwiększa się 4–5-krotnie, dzięki rozkurczowi
małych tętniczek i sprawnemu śródbłonkowi większych
tętnic. Liczne badania wykazały upośledzenie rezerwy
wieńcowej u chorych z nietolerancją glukozy i cukrzycą.
Upośledzenie rezerwy wieńcowej ma w dużym stopniu
charakter czynnościowy, silnie koreluje ujemnie z aktualną glikemią i poprawia się w trakcie jej normalizacji.
U osób z nietolerancją glukozy upośledzone jest powstawanie krążenia obocznego, zapewniającego przepływ
do zamkniętych tętnic. Powstanie tego krążenia umożliwia zjawisko arteriogenezy, czyli poszerzania się istniejących już połączeń naczyniowych i przekształcanie naczyń
włosowatych w tętniczki. Mediatorem tego procesu jest
śródbłonkowy czynnik wzrostu naczyń, a uczestniczą
w nim monocyty. W przypadkach trwającej hiperglikemii
ekspresja VEGF indukowanego przez tlenek azotu jest
zmniejszona, a migracja monocytów osłabiona, co hamuje cały proces arteriogenezy. Inne doniesienia mówią nie
o upośledzeniu tego procesu, ale jego opóźnieniu. Upośledzenie krążenia obocznego związane jest też z wadliwą (mniejszą) generacją tlenku azotu przez śródbłonek.
Mechanizm reagowania bólem dławicowym na niedokrwienie mięśnia sercowego ulega u tych chorych upośledzeniu, prawdopodobnie z powodu neuropatii autonomicznej (badania dotyczyły cukrzycy typu 2).
W tej grupie chorych podczas próby wysiłkowej ból
pojawia się minutę i 26 s później w stosunku do obniżenia odcinka ST, dlatego dochodzi do większego niedokrwienia mięśnia sercowego, a po dłuższym okresie
do jego uszkodzenia i niewydolności.
Ostry zespół wieńcowy
W badaniach, takich jak GUSTO 1, FRISC, SIMPHONY,
wykazano zmiany wielonaczyniowe w koronarografii
Zmiany w czynności śródbłonka naczyniowego u chorych kardiologicznych z upośledzoną tolerancją glukozy
137
Tabela III. Różnice w OZW u chorych z hiperglikemią i bez hiperglikemii
Table III. Differences in ACS of patients with hyperglycemia and without it
OZW z hiperglikemią
OZW bez hiperglikemii
1) dolegliwości dławicowe
często opóźnione lub brak tzw. niemy zawał
obecne we wczesnym okresie, tzw. hartowanie
przez niedokrwienie
2) czas dotarcia do szpitala
opóźniony (patrz pkt 1.)
szybki (patrz pkt 1.)
3) zmiany w EKG
mniejsze przemieszczenia odcinka ST
wywołane niedokrwieniem
istotne zmiany odcinka ST będące wyrazem
otwarcia kanałów KATP-zależnych
4) kanały KATP-zależne
hamowane otwieranie kanałów przez pochodne
sulfonylomocznika
szybkie otwieranie kanałów KATP-zależnych
5) obraz ECHO
ulega osłabieniu kompensująca, hiperkurczliwa
odpowiedź nieobjętej zawałem części lewej komory
widoczna odpowiedź hiperkurczliwa części
lewej komory nieobjętej zawałem
kompensująca obszar zawałowy
mniejsza obserwowana frakcja wyrzutowa
większa frakcja wyrzutowa
6) powikłania OZW
zależą od sposobu i intensywności leczenia hiperglikemii typowe
7) wstrząs kardiogenny
cukrzyca stanowi czynnik ryzyka wystąpienia wstrząsu
kardiogennego w badaniu GUSTO 1 – 7,3% badanych
8) nagły zgon sercowy
ryzyko NZS jest o 50% większe u mężczyzn,
o 300% u kobiet niż u osób niechorujących
9) zaburzenia rytmu w OZW
częściej występują bloki P-K II i III oraz utrwalony
częstoskurcz komorowy
u osób z cukrzycą. Mniej jest danych dotyczących przypadków zjawiska upośledzonej tolerancji glukozy. Wiadomo jednak, że istotnym czynnikiem bezpośrednio odpowiedzialnym za zwiększone zagrożenie związane z ostrym
zespołem wieńcowym jest hiperglikemia (tab. III), co wiąże się z większą śmiertelnością zarówno w okresie hospitalizacji, jak i w latach późniejszych po wystąpieniu
ostrego zespołu wieńcowego (OZW). Należy pamiętać,
że hiperglikemia może mieć charakter wtórny do rozległego uszkodzenia mięśnia i katecholaminemii. U chorych z OZW częściej stwierdza się hiperglikemię niż cukrzycę w wywiadzie i zwiększony odsetek HbA1c. W tej
grupie duża glikemia oraz odsetek HbA1c wykazują
ujemną korelację z rokowaniem.
U niektórych chorych po ustaniu na jakiś czas przepływu wieńcowego następuje zaburzenie mikrokrążenia (no
reflow). Zjawisko to wykazuje silny związek z występującą
w trakcie OZW hiperglikemią. W echokardiografii kontrastowej zjawisko no reflow rozpoznano u 52% chorych z hiperglikemią i tylko u 14% osób bez hiperglikemii. Hiperglikemia zwiększa stężenie cząsteczek adhezyjnych ICAM-1
i P-selektyny na powierzchni komórek śródbłonka. Aktywują one przepływające leukocyty, które mogą zamykać
naczynia mikrokrążenia i powodować zaburzenia przepływu. Wielkość frakcji wyrzutowej jest częściowo determinowana przez hiperglikemię. U chorych, u których w trak-
5,6% badanych niechorujących na cukrzycę
cie leczenia zawału serca osiągnięto skuteczną reperfuzję,
hiperglikemia wiązała się z mniejszą frakcją wyrzutową
tuż po zabiegu i podczas wypisu ze szpitala [32].
We francuskim rejestrze zawałów serca RICO wykazano, że ryzyko wstrząsu kardiogennego zwiększa się
już w przypadku nieprawidłowej tolerancji glukozy
(12 vs 6% u osób z prawidłową tolerancją; p=0,01).
Piśmiennictwo
1. Ceriello A, Motz E. Is oxidative stress the pathogenic mechanism
underlying insulin resistance, diabetes, and cardiovascular
disease? The common soil hypothesis revisited. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2004; 24: 816-23.
2. De Vriese AS, Verbeuren TJ, Van de Voorde J, et al. Endothelial
dysfunction in diabetes. Br J Pharmacol 2000; 130: 963-74.
3. Brownlee M. Negative consequences of glycation. Metabolism
2000; 49 (2 suppl 1): 9-13.
4. Inoguchi T, Li P, Umeda F, et al. High glucose level and free fatty acid stimulate reactive oxygen species production through
protein kinase C – dependent activation of NAD(P)H oxidase in
cultured vascular cells. Diabetes 2000; 49: 1939-45.
5. Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, et al. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. Nature 2000; 404: 787-90.
6. Abbasi F, Asagmi T, Cooke JP, et al. Plasma concentrations of
asymmetric dimethylarginine are increased in patients with
type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2001; 88: 1201-3.
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/3
138
7. Lin KY, Ito A, Asagami T, et al. Impaired nitric oxide synthase
pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric dimethylarginine and dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Circulation
2002; 106: 987-92.
8. Heitzer T, Krohn K, Albers S, Meinertz T. Tetrahydrobiopterin
improves endothelium-dependent vasodilation by increasing
nitric oxide activity in patients with Type II diabetes mellitus.
Diabetologia 2000; 43: 1435-8.
9. Cardillo C, Nambi SS, Kilcoyne CM, et al. Insulin stimulates both
endothelin and nitric oxide activity in the human forearm.
Circulation 1999; 100: 820-5.
10. Hopfher RL, Gopalakrishnan U. Endothelin: emerging role in diabetic vascular complications. Diabetologia 1999; 42: 1383-94.
11. Tan KC, Chow WS, Ai VH, et al. Advanced glycation end products and endothelial dysfunction in type 2 diabetes. Diabetes
Care 2002; 25: 1055-9.
12. Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, et al. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA
2001; 286: 327-34.
13. Helmersson J, Vessby B, Larsson A, Basu S. Association of type
2 diabetes with cyclooxygenase-mediated inflammation and
oxidative stress in an elderly population. Circulation 2004; 109:
1729-34.
14. Nappo F, Esposito K, Cioffi M, et al. Postprandial endothelial
activation in healthy subjects and in type 2 diabetic patients: role
of fat and carbohydrate meals. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1145-50.
15. Ceriello A, Taboga C, Tonutti L, et al. Evidence for an independent and cumulative effect of postprandial hypertriglyceridemia
and hyperglycemia on endothelial dysfunction and oxidative
stress generation: effects of short- and long-term simvastatin
treatment. Circulation 2002; 106: 1211-8.
16. Vogl-Willis CA, Edwards IJ. High glucose-induced alterations in
subendothelial matrix perlecan leads to increased monocyte
binding. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 858-63.
17. Quinones MJ, Hernandez-Pampaloni M, Schelbert H, et al.
Coronary vasomotor abnormalities in insulin-resistant individuals. Ann Intern Med 2004; 140: 700-8.
18. Shankar RR, Wu Y, Shen HQ, et al. Mice with gene disruption of
both endothelial and neuronal nitric oxide synthase exhibit
insulin resistance. Diabetes 2000; 49: 684-7.
19. Stuehlinger M, Abbasi F, Chu JW, et al. Close relationship
between. insulin resistance and an endogenous nitric oxide inhibitor. JAMA 2002; 287: 1420-26.
20. Steinberg HO, Paradisi G, Cronin J, et al. Type II diabetes abrogates sex differences in endothelial function in premenopausal
women. Circulation 2000; 101: 2040-6.
21. Struijker-Boudier HAJ, Cohnet GMS, Baumann M, et al. The
heart, macrocirculation and microcirculation in hypertension:
a unifying hypothesis. J Hypertens Suppl 2003; 21: S19-23.
22. de Jongh RT, Serné EH, IJzerman RG, et al. Impaired microvascular function in obesity: implications for obesity-associated
microangiopathy, hypertension, and insulin resistance. Circulation 2004; 109: 2529-35.
23. Irving RJ, Walker BR, Noon JP, et al. Microvascular correlates of
blood pressure, plasma glucose, and insulin resistance in health.
Cardiovasc Res 2002; 53: 271-6.
24. Schofield I, Malik R, Izzard A, et al. Vascular structural and
functional changes in type 2 diabetes mellitus: evidence for
Przegląd Kardiodiabetologiczny 2007; 2/3
Marzena Karolewska-Kuszej, Jarosław Drożdż
the roles of abnormal myogenic responsiveness and dyslipidemia. Circulation 2002; 106: 3037-43.
25. Cameron JD, Bulpitt CJ, Pinto ES, Rajkumar C. The aging of elastic
and muscular arteries: a comparison of diabetic and nondiabetic
subjects. Diabetes Care 2003; 26: 2133-8.
26. Schram MT, Henry RM, van Dijk RA, et al. Increased central artery
stiffness in impaired glucose metabolism and type 2 diabetes:
the Hoorn Study. Hypertension 2004; 43: 176-81.
27. Ledru F, Ducimetière P, Battaglia S, et al. New diagnostic criteria
for diabetes and coronary artery disease: insights from an angiographic study. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 1543-50.
28. Kowalska L, Prokop J, Bachorzewska-Gajewska H, et al. Disturbance of glucose metabolism in men referred for coronary arteriography. Diabetes Care 2001; 24: 897-901.
29. Vavuranakis M, Stefanadis C, Toutouzas K, et al. Impaired compensatory coronary artery enlargement in atherosclerosis contributes to the development of coronary artery stenosis in diabetic
patients. An in vivo intravascular ultrasound study. Eur Heart
J 1997; 18: 1090-4.
30. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, Yusuf S. The relationship
between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of
95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 1999;
22: 233-40.
31. Becker A, Bos G, Vegt F, et al. Cardiovascular events in type 2
diabetes: comparison with nondiabetic individuals without and
with prior cardiovascular disease. 10-year follow-up of the Hoorn
Study. Eur Heart J 2003; 24: 1406-13.
32. Ishihara M, Inoue L, Kawagoe T, et al. Impact of acute hyperglycemia on left ventricular function after reperfusion therapy in
patients with a first anterior wall acute myocardial infarction.
Am Heart J 2003; 146: 674-8.