Nowe metody leczenia hiponatremii – antagoniści receptora dla

ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Nowe metody leczenia hiponatremii – antagoniści
receptora dla wazopresyny (waptany)
Vasopressin antagonists in treatment of hyponatremia
Waldemar Olszewski1, Jerzy Głuszek2
1
Oddział Chorób Wewnętrznych A, Zespół Opieki Zdrowotnej, Gniezno
2
Katedra i Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny, Poznań
Streszczenie: Hiponatremia jest najczęściej występującym zaburzeniem gospodarki elektrolitowej wśród
pacjentów hospitalizowanych. Jej przyczyną są zwykle zaburzenia homeostazy argininowazopresyny, które
towarzyszą stanom przewodnienia w przewlekłej niewydolności serca oraz marskości wątroby lub przebiegają
z normowolemią, na przykład w przebiegu zespołu nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego.
Dotychczas stosowane metody jej leczenia (restrykcja płynów, sól fizjologiczna, stężone roztwory NaCl oraz
diuretyki pętlowe) są mało skuteczne oraz uciążliwe dla pacjenta. Ponadto efekt ich działania jest często trudny
do przewidzenia, a ich zastosowanie znacznie utrudnia leczenie choroby podstawowej. Ponieważ zaburzenia
homeostazy wazopresyny są niezwykle istotne w patogenezie hiponatremii, zastosowanie jej antagonistów
uważane jest za leczenie przyczynowe. Ostatnie badania kliniczne z niepeptydowymi antagonistami receptora
wazopresyny (waptanami) wskazują na ich skuteczność w leczeniu tego zaburzenia. Waptany prowadzą do
akwarezy, czyli wydalania wolnej wody oszczędzającego elektrolity, co prowadzi do wzrostu stężenia sodu
w surowicy. Dotychczas amerykański Urząd ds. Żywności i Leków zarejestrował do użytku 1 preparat – dożylną
postać koniwaptanu. W artykule przedstawiamy wyniki ostatnich badań klinicznych dotyczących waptanów
(liksiwaptanu, tolwaptanu, koniwaptanu oraz satawaptanu).
Słowa kluczowe: antagoniści wazopresyny, hiponatremia, waptany, wazopresyna
Abstract: Hyponatremia is the most frequently encountered electrolyte disturbance in hospitalized patients. It is
usually caused by dysregulation of arginine vasopressin (AVP) homeostasis which accompanies disorders
associated with water retention such as congestive heart failure and cirrhosis, or follows euvolemic states such
as syndrome of inapprioprate secretion of antidiuretic hormone. Available therapy, i.e. restriction of fluid intake,
saline and diuretics, is often ineffective with unpredictable results and potentially serious side effects. Recent
clinical trials with non-peptide AVP receptor antagonists (vaptans) have indicated that these drugs are effective in
the treatment of hyponatremia. Vaptans lead to aquaresis, an electrolyte-sparing excretion of free water, that
results in the correction of serum sodium concentration. Until now the Food and Drug Administration in the USA
has approved the use of intravenous conivaptan for treatment of euvolemic hyponatremia. In this article, we
review results from recent clinical trials on vaptans (lixivaptan, tolvaptan, conivaptan and satavaptan) which
showed their efficacy in the treatment of hyponatremia.
Key words: hyponatremia, vasopressin, vasopressin antagonists, vaptans
Hiponatremia jest najczęstszym zaburzeniem gospodarki
wodno-elektrolitowej występującym u pacjentów hospitalizowanych. Może się ona wiązać z poważnymi, grożącymi życiu
konsekwencjami. Przyczyną hiponatremii, poza odwodnieniem, są zaburzenia homeostazy wazopresyny w przebiegu
przewlekłej niewydolności serca (congestive heart failure – CHF),
marskości wątroby, chorób nerek lub w przypadku zespołu
nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion – SIADH).
Dotychczas stosowane metody leczenia w tych schorzeniach
są mało skuteczne oraz uciążliwe dla pacjenta. Badania kliniczne
Adres do korespondencji:
prof. dr hab. med. Jerzy Głuszek, Katedra i Klinika Hipertensjologii, Angiologii i Chorób
Wewnętrznych, ul. Długa 1/2, 61-848 Poznań, tel.: 061-854-90-90, 602-739-445, e-mail:
[email protected]
Praca wpłynęła: 19.06.2007. Przyjęta do druku: 09.08.2007
Nie zgłoszono sprzeczności interesów.
Pol Arch Med Wewn. 2007; (8): 356-362
Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2007
Nowe metody leczenia hiponatremii – antagoniści receptora dla wazopresyny (waptany)
1
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
nowej grupy leków – niepeptydowych antagonistów receptora wazopresyny (waptanów) – dowodzą ich skuteczności oraz
bezpieczeństwa w leczeniu hiponatremii skojarzonej z CHF,
marskością wątroby lub z SIADH. Leki te, zwane także akwaretykami, działają bezpośrednio na receptory wazopresyny
w kanalikach zbiorczych powodując akwarezę, czyli diurezę
z utratą głównie wolnej wody. Badania dowodzą, że prowadzą
one do wzrostu stężenia sodu (Na+) w surowicy, zmniejszając
jego utratę z moczem oraz obniżając osmolalność moczu.
Hiponatremia
Hiponatremia jako najczęstsze zaburzenie elektrolitowe
występuje u 3–15% pacjentów hospitalizowanych [1-3]. Definiuje się ją jako obniżenie stężenia Na+ w surowicy <135
mmol/l. Ryzyko rozwoju hiponatremii wzrasta z wiekiem.
U osób pomiędzy 51. a 60. rokiem życia jest ono 2-krotnie
większe niż u osób w 30. roku życia, a u pacjentów powyżej
70. roku życia jest aż 5-krotnie większe [4].
Objawy kliniczne hiponatremii zależą od czasu jej trwania, szybkości narastania, wieku chorego oraz stężenia Na+
[5-7]. Hiponatremia trwająca do 48 godzin określana jest jako
ostra, trwająca zaś powyżej tego czasu uważana jest za przewlekłą [7]. Objawy kliniczne są bardziej nasilone w postaci
ostrej, ponieważ zmiany adaptacyjne nie są jeszcze w pełni rozwinięte [6]. Większość z nich jest wynikiem obrzęku mózgu
i encefalopatii [8,9]. Do obrzęku mózgu dochodzi na skutek
przesunięcia płynu do hipertonicznej przestrzeni wewnątrzkomórkowej (extracellular fluid – ECF) z hipotonicznej przestrzeni zewnątrzkomórkowej [1]. W przebiegu przewlekłej
hiponatremii obserwuje się przebieg bezobjawowy lub skąpo
objawowy. Objawy są mniej nasilone w porównaniu do postaci
ostrej, ponieważ w przebiegu procesów adaptacyjnych (do obniżonego stężenia Na+ w ECF, trwających około 48 godzin)
usunięte zostały organiczne i nieorganiczne osmole. Wiąże się
to z większym ryzykiem rozwoju powikłań przy zbyt szybkim
wyrównywaniu stężenia Na+ [10]. Ryzyko nieleczonej hiponatremii znacznie przewyższa jednak ryzyko powikłań związanych z jej leczeniem [11].
Przy stężeniu Na+ 134–125 mmol/l przebieg jest bezobjawowy lub występuje uczucie zmęczenia. Dalszy spadek stężenia Na+ powoduje pojawienie się nudności, wymiotów, braku
łaknienia, uogólnionego osłabienia lub zaburzenia zachowania. Spadek natremii <120 mmol/l prowadzi do wystąpienia
drgawek, zaburzeń świadomości, śpiączki [2,7].
Na podstawie wywiadu oraz badania fizykalnego możemy
podzielić hiponatremię na: hipowolemiczną, normowolemiczną
i hiperwolemiczną. Podział ten jest ważny ze względu na różne patomechanizmy prowadzące do rozwoju tego zaburzenia,
oraz z powodu odmiennego postępowania terapeutycznego.
Do rozwoju hiponatremii hipowolemicznej dochodzi
na skutek wymiotów, biegunki, stosowania diuretyków lub
nadmiernego pocenia się. Jeśli pacjent uzupełnia utracone
płyny napojami hipotonicznymi, hiponatremia jest wyrażona
silniej. Wydzielanie hormonu antydiuretycznego (antidiuretic
hormone – ADH) rośnie w celu zwiększenia wolemii, prowadzi
2
jednak jedynie do wzmożonego wchłaniania zwrotnego wody
[1-3].
Hiponatremia normowolemiczna rozwija się najczęściej
w przebiegu zespołu SIADH (zespół Schwartza i Barttera).
Zespół ten może być spowodowany przez gruczolaka przysadki, raka płuca, trzustki, grasiczaka wydzielających ektopowo
hormony. Nadmierne wydzielanie ADH opisywano także
u chorych z porfirią, stanami zapalnymi płuc i mózgu. Również szereg leków może w sytuacjach patologicznych stymulować nadmierne wydzielanie ADH – wśród nich najczęściej
wymienia się: chlorpropamid, karbamazepinę, amitryptylinę,
tiorydazynę i cyklofosfamid.
Stężenie tego hormonu może znacznie przewyższać wartości spotykane u osób zdrowych lub mieścić się w zakresie
górnych wartości normy, zbyt dużych w stosunku do aktualnej efektywnej molalności płynów ustrojowych. U pacjentów
z SIADH nie obserwuje się objawów przewodnienia. Głównymi cechami zespołu SIADH są: hiponatremia, brak cech
hipowolemii, ilość Na+ wydalanego z moczem równa ilości
Na+ dostarczonego w pokarmach, niemożność wydalania moczu maksymalnie rozcieńczonego, prawidłowa czynność nerek
i nadnerczy, wzrost natremii po ograniczeniu podaży wody.
W surowicy stwierdza się zwykle małe stężenie kreatyniny
i kwasu moczowego. Zmniejszone stężenie Na+ z prawidłowym uwodnieniem obserwuje się również w przebiegu niedoczynności tarczycy i nadnerczy, jako wyraz zwiększonej wrażliwości kanalików nerkowych na ADH [3,12].
W warunkach szpitalnych często spotykamy się z hiponatremią hiperwolemiczną. Rozwija się ona w przebiegu niewydolności serca (NS), marskości wątroby, ostrej i przewlekłej
niewydolności nerek lub zespołu nerczycowego [1,12]. Mimo
przewodnienia obserwowanego w tych stanach chorobowych,
efektywna wolemia jest zmniejszona. Nieadekwatny nerkowy
przepływ krwi oraz zmniejszenie przepływu w baroreceptorach
tętnicy szyjnej i łuku aorty prowadzą do nadmiernej aktywacji
układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) i wzmożonego
wydzielania wazopresyny. Ujemny bilans sodowy jest w tym
przypadku konsekwencją wtórnej hiperaldosteronemii oraz
nadmiaru ADH [1,3,13]. W przypadku niewydolności nerek
i wątroby do rozwoju hiperaldosteronizmu prowadzi oprócz
wzmożonej syntezy również upośledzone wydalanie aldosteronu.
Konwencjonalne leczenie hiponatremii normoi hiperwolemicznej
Obecnie dostępne metody leczenia mają ograniczoną skuteczność, są uciążliwe dla pacjenta i mogą prowadzić do zaostrzenia przebiegu choroby podstawowej. Wybór terapii zależy od przyczyny, występujących objawów chorobowych,
współistniejących schorzeń oraz szybkości narastania [12].
Dysponujemy ograniczonymi środkami leczniczymi, działającymi jedynie objawowo: restrykcja płynów, sól fizjologiczna,
hipertoniczny roztwór chlorku sodu, diuretyki pętlowe, demeklocyklina, mocznik oraz lit [1,2,10-14]. Demeklocyklinę
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
i mocznik stosuje się bardzo rzadko. Obecnie zaprzestano stosowania litu z powodu wielu działań niepożądanych [1,2].
Leczenie powinno się dostosować do objawów neurologicznych, nie do wartości natremii. Należy unikać stosowania hipertonicznego roztworu NaCl u pacjentów bez objawów neurologicznych [1,2,11-14].
W przypadku ostrej objawowej hiponatremii zaleca się podawanie hipertonicznego roztworu chlorku sodu z szybkością
wzrostu natremii nie przekraczającą 1–2 mmol/l/h. W ciągu
pierwszych 24 godzin terapii stężenie Na+ nie powinno się
zwiększać o więcej niż 8–12 mmol/l. Jednocześnie ogranicza
się ilość wypijanych przez chorego płynów [1,2,10-14].
W przebiegu przewlekłej hiponatremii powinno się dążyć do wolniejszego wyrównania stężenia Na+, nie większego
niż 0,5 mmol/l/h, zalecając ograniczenie podaży płynów poniżej 750–1250 ml/d. Ponadto stosuje się raczej izotoniczne
niż hipertoniczne roztwory NaCl. Ten ostatni zarezerwowany
jest dla pacjentów z nasilonymi objawami neurologicznymi.
W ciągu 24 godzin natremia może wzrosnąć maksymalnie o 8
mmol/l [14]. Jeśli hiponatremia przebiega z prawidłową wolemią, wówczas leczenie można uzupełnić o demeklocyklinę.
U chorych przewodnionych po uzyskaniu wstępnej poprawy
stanu klinicznego leczenie można uzupełnić diuretykiem pętlowym. Ponieważ efekt terapeutyczny jest trudny do przewidzenia, zaleca się częste kontrolne oznaczenia stężenia Na+
[1,2,10-14]. Wspomagającym leczeniem w „zatruciu wodnym”
jest spowodowanie diurezy osmotycznej, najczęściej za pomocą 20% roztworu mannitolu – 100 ml tego roztworu podaje
się w szybkim dożylnym wlewie kroplowym. Jeśli uzyska się
zwiększenie diurezy, można powtórzyć podanie mannitolu
do łącznej dawki 500 ml, lecz postępowanie to często jest mało
skuteczne.
Nadmiernie szybkie, niekontrolowane wyrównywanie
hiponatremii może prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych. Najgroźniejszym powikłaniem jest ośrodkowa mielinoza mostu, pojawiająca się w kilka lub kilkanaście
dni po wyrównaniu hiponatremii [2,11-14]. Jest ona konsekwencją uszkodzenia oligodendrocytów mostu i jest zmianą
nieodwracalną [1,2,7]. Najważniejszymi objawami mielinozy
są: zaburzenia zachowania, świadomości, porażenie rzekomoopuszkowe, dysfagia, dyzartria oraz porażenia połowicze lub
czterokończynowe [7].
Antagoniści wazopresyny – wprowadzenie
Wszystkie dotychczasowe sposoby leczenia hiponatremii
euwolemicznej i hiperwolemicznej są niesatysfakcjonujące. Ich
efektywność jest ograniczona, a efekt trudny do przewidzenia. Mogą prowadzić do zaostrzenia przebiegu choroby podstawowej i często nie są akceptowane przez pacjentów. Przede
wszystkim zaś, konwencjonalne metody lecznicze nie działają
przyczynowo. Idealnym sposobem leczenia stanów przebiegających z nadmiarem ADH byłoby więc działanie hamujące
syntezę wazopresyny lub antagonistyczne wobec jej receptorów [3,12,14]. Z patofizjologicznego punktu widzenia istotne
jest działanie blokujące wobec receptorów V2. Receptory te
znajdują się w komórkach cewki zbiorczej. Ich pobudzenie prowadzi do aktywacji cyklazy adenylowej, wzmożonej produkcji
cAMP, pobudzenia kinazy białkowej A i syntezy akwaporyny
2 (AQ2). Cząsteczki AQ2 są wbudowywane do bieguna szczytowego komórek cewki zbiorczej, co zwiększa możliwość resorbcji wolnej wody [3,12,14]. Działanie antagonistyczne wobec tego receptora prowadzi do akwarezy, czyli wzmożonego
wydalania wolnej wody przy niezmienionej ilości wydalanych
jonów. Antagonizm wobec receptora V2 może być więc niezwykle skuteczny w leczeniu hiponatremii [3,12,14].
Działanie antagonistów receptora V2 nie wiąże się z kompensacyjnym wzrostem aktywności układu RAA oraz pozbawione jest poważnego efektu ubocznego konwencjonalnych
diuretyków – nie prowadzi między innymi do hiponatremii
[3,12].
W kontekście leczenia hiponatremii poza działaniem
anty-V2 ważne znaczenie ma antagonizm wobec receptora V1A,
zwłaszcza w przypadku towarzyszącej niewydolności krążenia
[3,12,14]. Receptory V1A rozmieszczone są w mięśniówce gładkiej naczyń krwionośnych, kardiomiocytach, płytkach krwi
i hepatocytach. Ich pobudzenie powoduje wazokonstrykcję,
wzrost oporu obwodowego, agregację płytek krwi, działanie
inotropowo dodatnie lub ujemne (w zależności od stężenia
ADH) oraz hipertrofię kardiomiocytów [3,12,14].
Antagoniści wazopresyny w terapii
hiponatremii
Pierwszymi antagonistami receptora wazopresyny V2 były
peptydowe pochodne argininowazopresyny. Wykazywały one
powinowactwo do receptora V2 nie doprowadzając do jego aktywacji [15,16]. W badaniach na zwierzętach potwierdzono
skuteczność tylko niektórych preparatów, aczkolwiek działanie
leków ustępowało po 5 dniach. Za efekt ten odpowiedzialne
było względnie małe powinowactwo do receptora, które stawało się istotne patofizjologicznie w okolicznościach nadmiaru
wazopresyny jako reakcji na blokadę jej receptorów. Ponadto
leki te za względu na budowę białkową mogły być podawanie
tylko parenteralnie, a ich skuteczność udowodniona została
jedynie podczas badań in vitro oraz in vivo na zwierzętach –
nie zaobserwowano aktywności akwaretycznej w odniesieniu
do ludzi [16].
Przełom w poszukiwaniach niepeptydowego antagonisty
receptora wazopresyny nastąpił w 1991 roku, kiedy to Yamamura [17] opisał preparat oznaczony symbolem kodowym
OPC-21268, a który wykazywał własności antagonisty receptora V1. Po raz pierwszy opisano jednak skuteczność kliniczną innego preparatu OPC-31260 – również niepeptydowego
antagonisty, lecz receptora V2. Substancja ta miała działanie
akwaretyczne, to znaczy zwiększała wydalanie (klirens) wolnej wody, oszczędzając Na+ [18]. Powodowała więc wydalanie
rozcieńczonego moczu oraz wzrost stężenia Na+ w surowicy.
Działanie preparatu było proporcjonalne do zastosowanej
dawki, co umożliwiało precyzyjną kontrolę leczenia. Udowodniono jego skuteczność w leczeniu SIADH oraz marskości wątroby [18]. Preparat wykazywał duże powinowactwo do
Nowe metody leczenia hiponatremii – antagoniści receptora dla wazopresyny (waptany)
3
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
receptorów V2 w porównaniu do V1 (25:1) u zwierząt, aczkolwiek nie potwierdzono aż tak dużego powinowactwa u ludzi
(V2:V1 = 10:1) [19], a efekt akwaretyczny nie był w pełni satysfakcjonujący. Stężenie Na+ w moczu pozostawało relatywnie duże, czyli akwareza była mało efektywna [16]. W konsekwencji więcej uwagi poświęcono bardziej selektywnym antagonistom V2 (tab.).
Tolwaptan (OPC-41061) powstał poprzez modyfikację
cząsteczki OPC-31260. Ma on znacznie większe powinowactwo do receptora V2 niż V1 (29:1) [20]. Jest lekiem stosowanym
doustnie. Jego dawki 1–10 mg dają odpowiedź akwaretyczną podobną do efektu diuretyczego furosemidu w dawkach
10–100 mg. Czas półtrwania leku wynosi 6–8 godzin. Wspólne stosowanie furosemidu i tolwaptanu powoduje addytywną
reakcję diuretyczną [21].
Skuteczność tolwaptanu w leczeniu hiponatremii została
oceniona podczas dwóch badań [22,23]. Pierwsze z nich dotyczyło 28 pacjentów ze stężeniem Na+ <135mmol/l [22]. Pacjentów przydzielono do grupy leczonej tolwaptanem (n = 17)
lub zastosowano restrykcję płynów z placebo (n = 11). Pacjenci
otrzymywali tolwaptan w dawce 10–60 mg/d. Leczenie trwało 27 dni. Pod koniec obserwacji stwierdzono wzrost natremii u pacjentów leczonych tolwaptanem o 5,7 ±3,2 mmol/l,
podczas gdy po zastosowaniu restrykcji wypijanych płynów
z jednoczesnym podawaniem placebo zaobserwowano wzrost
natremii tylko o 1,0 ±4,7 mmol/l. Nie zarejestrowano statystycznie istotnej większej ilości działań niepożądanych wśród
leczonych antagonistą receptora V2, co skłoniło do dalszych
badań leku.
Badanie Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia było randomizowane i kontrolowane placebo [23].
Do badania włączono 243 pacjentów z hiponatremią, którzy
następnie otrzymywali tolwaptan we wzrastających dawkach
15–60 mg/d przez 30 dni. Grupa kontrolna otrzymywała placebo. Stwierdzono istotną statystycznie przewagę tolwaptanu.
Zauważono jednak, że 37% pacjentów z marskością wątroby,
17% z CHF oraz 11% z SIADH było opornych na leczenie tolwaptanem (tzn. zanotowano zwiększenie natremii <5 mmol/l).
Tolwaptan był również stosowany u pacjentów z niewydolnością krążenia [23-26]. W badaniu obejmującym grupę
254 pacjentów w klasie NYHA II‑III hiponatremię zanotowano u 28% [25,26]. Lek stosowano w dawce 30, 45 lub 60
mg/d jako uzupełnienie standardowej terapii NS. Ustąpienie
objawów (obrzęków podudzi, zastoju nad płucami oraz spadek
masy ciała) obserwowano niezależnie od natremii na początku
terapii. Efekt akwaretyczny był zależny od dawki tolwaptanu.
Zwiększenie natremii (u pacjentów z hiponatremią przed włączeniem do badania) było istotne statystycznie i utrzymywało się ponad 25 dni od zakończenia terapii. U badanych osób
zwiększenie natremii nie przekraczało 4 mmol/l/d, nie było
więc bardzo szybkie. U osób z normonatremią mogło dojść
do przejściowej hipernatremii, która nie wymagała jednak
leczenia oraz ustępowała po odstawieniu leku. Zarejestrowano ją u 6% osób leczonych tolwaptanem w dawce 30 mg/d,
u 11% osób otrzymujących dawkę 45 mg/d, u 13% leczonych
4
otrzymujących dawkę 60 mg/d oraz u 5% chorych otrzymujących placebo. W innym badaniu udowodniono, że poza
zmniejszeniem objawów niewydolności krążenia tolwaptan
normalizował natremię, nie powodując równocześnie zaburzeń
gospodarki elektrolitowej, w tym przede wszystkim potasu
[27]. Obserwacje z dotychczas przeprowadzonych badań dowodzą również, że lek ten nie zaburza czynności nerek [24-27].
W randomizowanym badaniu Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist in Congestive Heart
Failure z podwójnie ślepą próbą oceniono wpływ tolwaptanu
podczas terapii zaostrzenia przewlekłej niewydolności krążenia
u 319 pacjentów [28]. Począwszy od pierwszych 24 godzin stosowania leku zwiększał on ilość wydalanego moczu, którego
osmolalność malała (powodował więc akwarezę) oraz w sposób istotny zwiększał natremię. Na podstawie retrospektywnej
analizy wyników badania stwierdzono, że wśród osób w wyjściowo najcięższym stanie śmiertelność była mniejsza w grupie leczonej tolwaptanem. Do najczęstszych działań niepożądanych tolwaptanu należy wzmożone pragnienie oraz uczucie
suchości w ustach.
W marcu 2007 roku opublikowano wyniki badania Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome
Study with Tolvaptan oceniającego wpływ tolwaptanu u pacjentów z NS [29]. Wielośrodkowe badanie z randomizacją
i podwójnie ślepą próbą obejmowało 4133 pacjentów. Pacjenci
z grupy otrzymującej tolwaptan, w porównaniu do grupy leczonej standardowo, uzyskiwali umiarkowanie większą poprawę (zmniejszenie duszności, obrzęków i masy ciała) po 7 dniach
terapii, czyli w okresie zaostrzenia. Natomiast w ciągu rocznej
obserwacji podczas terapii podtrzymującej tolwaptanem nie
zaobserwowano pogorszenia czynności nerek ani innych istotnych powikłań. Nie zaobserwowano jednak także zmniejszenia śmiertelności ani ilości powtórnych hospitalizacji w porównaniu do terapii standardowej. Ponieważ jest to pierwsze tak
duże badanie leków z tej grupy, a okres obserwacji nie jest
długi (1 rok), powinno się raczej czekać na kolejne badania
przed sformułowaniem wiążących wniosków. Obecnie uważa
się więc, że tolwaptan mógłby stanowić raczej tylko uzupełnienie standardowej terapii NS w jej ostrej fazie.
Liksiwaptan (VPA-985) jest selektywnym antagonistą receptora V2. Lek stosuje się w postaci doustnej. Istnieje szereg
badań udowadniających jego skuteczność i bezpieczeństwo
w leczeniu hiponatremii wtórnej do NS, zdekompensowanej
marskości wątroby z wodobrzuszem oraz SIADH [30-32].
W wieloośrodkowym badaniu z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, opisanym przez Gerbesa i wsp. [30], oceniano
skuteczność preparatu liksiwaptanu u 60 pacjentów z hiponatremią w przebiegu marskości wątroby. Pacjentom zalecano
również restrykcję płynów (<1 l/d). Wyjściowe wartości natremii wynosiły 115–132 mmol/l. Lek podawano w dawce 100
lub 200 mg. Po 7 dniach terapii osiągnięto normonatremię
u 27% pacjentów z grupy otrzymującej 100 mg liksiwaptanu
i u 50% chorych z grupy przyjmującej 200 mg leku, a nie
zaobserwowano jej u osób otrzymujących placebo. Efekt normonatremiczny obserwowano średnio po 4,8 dnia dla dawki
200 mg lub po 5,7 dnia dla 100 mg. Zwiększenie natremii
było zależny od dawki leku i wynosiło 0,8 ±0,4 mmol/l/d dla
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
Tabela. Charakterystyka antagonistów receptora dla wazopresyny
Liksiwaptan (VPA-985)
Tolwaptan (OPC-41061)
Koniwaptan (YM-087)
Satawaptan (SR-121463)
działanie na receptory V2:V1A
100:1
29:1
1:10
112:1
postać leku
doustna
doustna
dożylna
doustna
dawkowanie
wydalanie Na /d
+
2 × dobę
1 × dobę
wlew ciągły
1 × dobę
↔ mała dawka
↔
↔
↔
↑ większa dawka
efekt akwaretyczny
+
+
+
+
zastosowanie
CHF, SIADH,
marskość wątroby
CHF, SIADH,
marskość wątroby
SIADH*, CHF
SIADH
↔ – bez zmian, ↑ – zwiększenie, * – dopuszczony do leczenia
CHF – przewlekła niewydolność serca (congestive heart failure), SIADH – zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego
(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion)
100 mg i aż 1,8 ±0,5 mmol/l/d dla 200 mg, natomiast maksymalne zwiększenie osiągnęło 7 mmol/l/d. W trakcie terapii
lek spowodował oczywiście akwarezę, a klirens wolnej wody
zwiększał się wraz z dawką leku. Lek nie spowodował istotnego
zaburzenia czynności nerek; jedynie w grupie leczonej dawką
200 mg liksiwaptanu zaobserwowano nieznaczny spadek sączenia kłębuszkowego. Po zakończeniu terapii doszło do wzrostu stężenia wazopresyny z wyjściowych wartości 2,05 ±0,2
pg/ml do 5,7 ±0,3 pg/ml, nie zaobserwowano jednak ważnych
klinicznie powikłań z tym związanych (dławicy piersiowej,
krwawień). Najważniejszym działaniem niepożądanym leku
było uczucie pragnienia [30].
W innym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu
z podwójnie ślepą próbą oceniano skuteczność liksiwaptanu
w leczeniu hiponatremii u pacjentów z NS, ze zdekompensowaną marskością wątroby lub SIADH [31]. Badanie objęło 44
pacjentów, którzy otrzymywali placebo lub 25, 125 albo 250
mg liksiwaptanu dawkowanego 2 razy dziennie przez 7 dni.
Poza tym u chorych stosowano standardowe leczenie (włącznie
z diuretykiem) oraz zalecano im ograniczenie wypijanych płynów (<1,5 l/d). Lek spowodował istotny statystycznie wzrost
natremii, osmolalności surowicy oraz nasiloną akwarezę. Objętość wydalanego moczu oraz klirens wolnej wody zwiększały
się wraz z dawką leku. Ilość Na+ wydalanego z moczem nie
uległa zmianie. Podczas stosowania leku nie zaobserwowano
spadku przesączania kłębuszkowego ani ortostatycznych spadków ciśnienia tętniczego. Udowodniono skuteczność działania
jedynie większych dawek leku (125 mg i 250 mg). Podawanie
liksiwaptanu w dawce 2 × 250 mg wiązało się z częstszym
występowaniem odwodnienia, co implikuje baczniejszą obserwację chorych. Główną skargą pacjentów było nadmierne
pragnienie. Podczas terapii nie zaobserwowano jednak neurologicznych działań niepożądanych.
W badaniu 2 fazy liksiwaptan podawano w dawce 50 lub
100 mg pacjentom z hiponatremią w przebiegu SIADH lub
marskości wątroby [32]. U pacjentów z SIADH zaobserwowano w ciągu 48 godzin zwiększenie natremii z 126 ±5 mmol/l
do 133 ±5,6 mmol/l oraz zmniejszenie wydalania Na+ w moczu z 82 ±22 do 45 ±21 mmol/d. U pacjentów z marskością
wątroby podobny wzrost natremii obserwowany był po 72 godzinach (z 126 ±2,9 do 133 ±4,9 mmol/d), a towarzyszył mu
nieznaczny wzrost wydalania Na+ w moczu – z 23 ±18 do 65
±60 mmol/d. Ten nieznaczny wzrost wydalania Na+ po 72
godzinach najprawdopodobniej obrazuje osiągnięcie stanu
normonatremii. Z powodu różnych patomechanizmów hiponatremii w obydwu przypadkach, zaobserwowano odmienne
zmiany w ilości wydalanego Na+. W trakcie leczenia obydwu
jednostek chorobowych nie zaobserwowano również wzrostu
aktywności układu RAA.
Koniwaptan (YM-087) jest jedynym dotychczas dopuszczonym do stosowania klinicznego antagonistą receptorów
wazopresyny (preparat Vaprisol) [12,33]. Urząd ds. Żywności
i Leków (Food and Drug Administration – FDA) dopuścił go
do stosowania w 2005 roku. Lek stosuje się w postaci dożylnej.
Koniwaptan jest antagonistą receptora V1A i V2 (10:1) [23,33].
Brak selektywności receptorowej jest szczególnie przydatny
w leczeniu niewydolności serca, ponieważ dodatkowa blokada receptorów V1A prowadzi do spadku oporu obwodowego
i hamuje niekorzystną przebudowę mięśnia sercowego. Maksymalny efekt akwaretyczny leku obserwowany jest już po 2 godzinach od podania i jest nieporównanie większy od działania
furosemidu [24]. Okres półtrwania leku wynosi 5,6 godziny
[11].
Dotychczas dostępne są 2 badania dotyczące skuteczności
tego leku w leczeniu hiponatremii. Pierwsze z nich to wieloośrodkowe badanie z randomizacją i podwójnie ślepą próbą
oceniające koniwaptan podawany doustnie u 74 pacjentów
z hiponatremią normowolemiczną lub hiperwolemiczną [34].
Lek podawano w dwóch dawkach – 40 lub 80 mg/d. U pacjentów otrzymujących mniejszą dawkę leku zaobserwowano
średni wzrost natremii równy 6,4 mmol/l. Większa dawka
doprowadziła do zwiększenia natremii o 8,2 mmol/l, co stanowiło istotną statystycznie różnicę w porównaniu do placebo
(zwiększenie o 3,2 mmol/l). Normonatremię osiągnięto u 71%
leczonych dawką 40 mg, u 82% otrzymujących 80 mg badanego leku i u 48% pacjentów z grupy placebo (w obu grupach chorych – z placebo i z koniwaptanem – stosowano dodatkowo standardową terapię). Nie zaobserwowano częstszego
Nowe metody leczenia hiponatremii – antagoniści receptora dla wazopresyny (waptany)
5
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
występowania działań niepożądanych w porównaniu do grupy
otrzymującej placebo. Mimo obiecujących efektów stosowania
leku w postaci doustnej, zaprzestano podawania tej formy.
Prowadził on do nadmiernego zahamowania izoenzymu 3A4
cytochromu P-450. Powodowało to potencjalnie duże ryzyko wystąpienia interakcji lekowych. FDA dopuściła więc lek
do stosowania jedynie w postaci dożylnej, przez krótki czas
(maks. 4 dni).
W innym randomizowanym badaniu kontrolowanym
placebo z podwójnie ślepą próbą oceniono wpływ koniwaptanu podawanego dożylnie w leczeniu hiponatremii normowolemicznej i hiperwolemicznej wtórnej do SIADH lub NS
u 84 pacjentów [35]. Wyjściowa natremia wynosiła 115–130
mmol/l. Lek podawano najpierw w 30-minutowym wlewie
w dawce 20 mg, po czym kontynuowano leczenie podając 40
lub 80 mg/d przez 4 dni w powolnym wlewie dożylnym. Niezależnie od zastosowanej dawki koniwaptanu zaobserwowano
podobne, istotne statystycznie zwiększenie stężenia Na+ w surowicy. Lek powodował wzrost natremii o ≥4 mmol/l po 23,7
godziny przy dawce 40 mg i po 23,4 godziny przy dawce 80
mg. Koniwaptan powoduje więc dużo szybsze zwiększenie natremii w porównaniu z selektywnymi antagonistami receptora
V2 [36]. Może to wynikać z większej biodostępności leku, który jest podawany dożylnie. Normonatremia lub zwiększenie
stężenia Na+ ≥6 mmol/l wystąpiły u 69% pacjentów z grupy,
która otrzymała mniejszą dawkę koniwaptanu, i u 88,5% pacjentów przyjmujących 80 mg leku. W trakcie badania nie zanotowano hipernatremii, której konsekwencją byłyby jakiekolwiek objawy neurologiczne. Efekt akwaretyczny był podobny
dla obydwu dawek, a w pierwszych 24 godzinach terapii zaobserwowano wzrost diurezy o odpowiednio 1,6 l/d i 1,75 l/d.
Lek został zarejestrowany do leczenia hiponatremii normowolemicznej oraz hiperwolemicznej u pacjentów hospitalizowanych [33]. Dostępna jest jedynie postać dożylna koniwaptanu. Koniwaptan podaje się najpierw w krótkim, trwającym
30 min wlewie dożylnym w dawce 20 mg, po czym leczenie
można kontynuować podając 20 mg w powolnym wlewie dożylnym. Maksymalna dawka dobowa to 40 mg. Do najczęstszych działań niepożądanych należą powikłania miejscowe –
ból i zaczerwienienie w miejscu podawania leku (u 21–52,5%
chorych). W 2007 roku FDA dopuściła lek do stosowania również w hiponatremii hiperwolemicznej wtórnej do przewlekłej
niewydolności krążenia. W odróżnieniu od innych waptanów,
leku tego nie powinno się stosować u pacjentów z marskością
wątroby – ze względu na zwiększenie ryzyka krwawienia z żylaków przełyku i wystąpienia hipotonii [37]. Udowodniono
również, że koniwaptan może być korzystnym uzupełnieniem
terapii zaostrzenia przewlekłej niewydolności krążenia, nawet
bez współistniejącej hiponatremii [22,37].
Obecnie trwa badanie pod nazwą A Dose Evaluation of
a Vasopressin Antagonist in CHF Patients Undergoing Exercise, oceniające skuteczność koniwaptanu u pacjentów z NS
[38].
Satawaptan (SR-121463) jest antagonistą receptora V2
o przedłużonym czasie półtrwania, umożliwiającym stosowanie leku raz na dobę. Dostępny jest w postaci doustnej. Ce6
chuje się dużo większym powinowactwem do receptora V2 niż
V1A (112:1) [39]. Efekt akwaretyczny leku pojawia się już po 2
godzinach od zastosowania i utrzymuje się do 12 godzin [16].
Skuteczność leku oceniano w badaniach 2 fazy u 34 pacjentów z SIADH. W pierwszej części badania, randomizowanej z podwójnie ślepą próbą i kontrolowanej placebo, satawaptan podawano w dawce 25–50 mg przez 5–23 dni [40].
Wyjściowe stężenia Na+ wynosiły 119–131 mmol/l. Korzystny
efekt leczniczy, to jest wzrost stężenia Na+ o ≥5 mmol lub
jego normalizację, obserwowano u 13% pacjentów z grupy
placebo, u 79% otrzymujących 25 mg i u 83% przyjmujących
50 mg leku. W 5. dniu badania natremia w grupie placebo
wynosiła 130 ±5 mmol/l, a w grupach otrzymujących 25 i 50
mg satawaptanu odpowiednio 136 ±6 mmol/l i 140 ±6 mmol/l. Lek zwiększał objętość moczu i zmniejszał jego osmolarność o ok. 50%. W drugiej części badania przeprowadzonego
metodą próby otwartej oceniano wpływ długoterminowego
stosowania satawaptanu. Lek podawany przez 12 miesięcy
utrzymywał uzyskany wcześniej efekt normonatremiczny.
Podczas stosowania leku nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych. Ponieważ uzyskano zachęcające rezultaty
i udowodniono jego bezpieczeństwo, jest on obecnie oceniany
w badaniach 3. fazy u 75 pacjentów z SIADH [41]. Obecnie
trwają 2 wieloośrodkowe, randomizowane badania mające ocenić skuteczność satawaptanu w marskości wątroby. Pierwszym
z nich jest toczące się od czerwca 2006 badanie Cirrhotic Ascites Treatment With Satavaptan in Patients With Ascites Due
to Cirrhosis of the Liver, oceniające skuteczność satawaptanu
w porównaniu do terapii standardowej u pacjentów z marskością wątroby i wodobrzuszem. W badaniach Satavaptan for the
Prevention of Ascites Recurrence in Patients With Ascites Due
to Cirrhosis of the Liver 1 i 2 ocenia się wpływ satawaptanu
stosowanego z diuretykiem lub bez w zapobieganiu nawrotom
wodobrzusza u pacjentów z marskością wątroby.
Waptany mogą znaleźć miejsce również w leczeniu i hamowaniu progresji zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek – postaci dziedziczonej autosomalnie dominująco (autosomal dominant polycystic kidney disease – ADPKD). Udowodniono bowiem,
że stosowanie tolwaptanu u szczurów hamuje rozwój ADKPD
w mechanizmie zmniejszenia aktywności cyklazy adenylowej,
co w efekcie prowadzi do zmniejszenia objętości torbieli, masy
nerek oraz włóknienia [42,43]. W styczniu 2007 roku rozpoczęto badanie Tolvaptan Efficacy and Safety in Management
of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes, oceniające
skuteczność tolwaptanu w hamowaniu progresji ADKPD.
Waptany mogą być też potencjalnym lekiem stosowanym
w leczeniu pierwotnej nerkowej moczówki prostej dziedziczonej w sprzężeniu z chromosomem X [44].
PODSUMOWANIE
Hiponatremia, będąca najczęstszym zaburzeniem elektrolitowym u pacjentów hospitalizowanych, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu. W jej patomechanizmie ważną rolę
odgrywa nadmierne stężenie wazopresyny, które ponadto jest
POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (8)
ARTYKUŁY POGLĄDOWE
niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu, co ustalono na podstawie badania The Survival and Ventricular Enlargement Trial
i Studies of Left Ventricular Dysfunction [45].
Mimo świadomości zagrożenia jakie niesie ze sobą to zaburzenie, dotychczasowe leczenie hiponatremii normowolemicznej i hiperwolemicznej nie jest w pełni satysfakcjonujące.
Pojawienie się grupy leków działających przyczynowo zapewne wniesie wiele korzyści. Antagoniści wazopresyny (waptany) normalizują zaburzenia gospodarki sodu poprzez wpływ
na receptory V2 wazopresyny. Ich zablokowanie zmniejsza ilość
cząsteczek akwaporyny 2 w komórkach cewek zbiorczych,
co prowadzi do akwarezy. Wiąże się to ze zwiększeniem utraty
wolnej wody (tzw. klirensu wolnej wody), a zarazem zmniejszeniem natriurezy. Konsekwencją jest wzrost natremii, który
w trakcie leczenia waptanami jest przewidywalny, co zmniejsza ryzyko związane ze zbyt szybką normalizacją stężenia Na+.
Poza tym antagoniści wazopresyny dołączeni do standardowej
terapii hiponatremii zwiększają efektywność leczenia. Dodatkowe działanie antagonistyczne wobec receptora V1 prowadzi
do zmniejszenia oporu naczyniowego oraz hamuje hipertrofię
kardiomiocytów, co wiąże się z dodatkowym obniżeniem ryzyka zgonu, przede wszystkim w przebiegu NS.
Dotychczas zarejestrowano tylko 1 preparat antagonisty
wazopresyny: dożylną postać koniwaptanu (Vaprisol). Ponieważ dotychczasowe badania kliniczne potwierdzają dużą skuteczność waptanów, pojawienie się kolejnych preparatów pozostaje już kwestią niedalekiej przyszłości.
PIŚMIENNICTWO
1. Adrogue HJ, Madias NE. Hyponatremia. N Engl J Med. 2000; 342: 1581-1589.
2. Krysiak R, Okopień B, Herman ZS, Hiponatremia – poważny problem kliniczny.
Medycyna po Dyplomie. 2006;15: 52-63.
3. Phuong-Chi T, Phuong-Mai T, Phuog-Thu T. Vasopressin excess and hyponatremia.
Am J Kidney Dis. 2006; 47: 727-737.
4. Hawkins RC. Age and gender as risk factors for hypernatremia and hyponatremia.
Clin Chim Acta. 2003; 337: 169-172.
5. Moritz ML, Ayus JC. The pathophysiology and treatment of hyponatremic encepha­
lopathy: an update. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 2486-2491.
6. Riggs JE. Neurologic manifestations of electrolyte disturbances. Neurol Clin. 2002;
20: 227-239.
7. Janicic N, Verbalis JG. Evaluation and management of hypo-osmolality in hospitalized patients. Endocrinol Metab Clin North Am. 2003; 32: 459-481.
8. Pasantes-Morales H, Franco R, Ordaz B, Ochoa LD. Mechanisms counteracting
swelling in brain cells during hyponatremia. Arch Med Res. 2002; 33: 237-244.
9. Casulari LA, Costa KN, Albuquerque RC et al. Differential diagnosis and treatment of
hyponatremia following pituitary surgery. J Neurosurg Sci. 2004; 48: 11-18.
10. Soupart A, Decaux G. Therapeutic recommendations for management of severe
hyponatremia: current concepts on pathogenesis and prevention of neurologic
complications. Clin Nephrol. 1996; 46: 149-169.
11. Goh KP. Management of hyponatremia. Am Fam Physician. 2004; 69: 2387-2394.
12. Yeates KE, Morton AR Vasopressin antagonists: role in the management of hyponatremia. Am J Nephrol. 2006; 26: 348-355.
13. Yeates KE, Singer M, Morton AR. Salt and water: a simple approach to hyponatremia. CMAJ. 2004; 170: 931.
14. Adrogue HJ. Consequences of inadequate management of hyponatremia. Am
J Nephrol. 2005; 25: 240-249.
15. Manning M, Sawyer WH. Development of selective agonists and antagonists of
vasopressin and oxytocin. Schrier RW Vasopressin. New York. Raven Press. 1985:
131-144.
16. Palm C, Pistrosch F, Herbig K, Gross P. Vasopressin antagonists as aquaretic agents
for the treatment of hyponatremia. Am J Med. 2006; 119: S87-S92.
17. Yamamura Y, Ogawa H, Chihara T, et al. OPC-21268, an orally effective, nonpeptide
vasopressin V1 receptor antagonist. Science. 1991; 252: 572-574.
18. Saito T, Ishikawa S, Abe K, et al. Acute aquaresis by the nonpeptide arginine vasopressin (AVP) antagonist OPC-31260 improves hyponatemia in patients with syndome of inappriopriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH). J Clin Endocrinol
Metab. 1997; 82: 1054-1057.
19. Serradeil-Le Gac C, Lacour C, Valette G, et al. Characterisation of SR 121463A,
a highly potent and selectie, orally active vasopressin V2 antagonist. J Clin Invest.
1996; 98: 2729-2738.
20. Yamamura Y, Nakamura S, Itoh S,et al. OPC-41061, a highly potent human vasopressin V2-receptor antagonist: pharmacological profile and aquaretic effect by single and multiple oral dosing in rats. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 287: 860-867.
21. Hirano T, Yamamura Y, Nakamura S, et al. Effects of the V2-receptor antagonist
OPC-41061 and the loop diuretic furosemide alone and in combination in rats.
J Pharmacol Exp Ther. 2000; 292: 288-294.
22. Gheorghiade M, Gattis WA, O’Connor CM, et al. Vasopressin V2 receptor blockade
with tolvaptan versus fluid restriction in the treatment of hyponatremia. Am
J Cardiol. 2006; 97: 1064-1067.
23. Gross P, Verbalis J, Berl T, et al. Hyponatremia management with a once-daily, oral
vasopressin V2 receptor antagonist for up to one year: first report of the tolvaptan
SALT 2 study. Paper presented at: American Society of Nephrology Congress,
November 11, 2005; Philadelphia, PA.
24. Lee CR, Watkins ML, Patterson H. Vasopressin: a new target for the treatment of
heart failure Am Heart J 2003; 146: 9-18.
25. Gheorghiade M, Niazi I, Ouyang J, et al. Vasopressin V2-receptor blockade with
tolvaptan in patients with congestive heart failure: results from a double blind, randomized trial. Circulation. 2003; 107: 2960-2966.
26. Gheorghiade M, Konstam MA, Udelson JE, et al. Vasopressin receptor blockade
with tolvaptan in chronic heart failure: differential effects in normonatremic and
hyponatremic patients. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 171A.
27. Udelson JE, O’Brien T, Sequeira R, et al. Vasopressin receptor blockade in patients
with congestive heart failure: results from a placebo controlled, randomized study
comparing the effects of tolvaptan, furosemide and their combination. J Am Coll
Cardioll. 2002; 39: 156A.
28. Gheorghiade M, Gattis WA, O’Connor CM. Effects of tolvaptan, a vasopressin antagonist, in patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. 2004; 291: 1963-1971.
29. Yancy CW. Climbing the mountain of acute decompensated heart failure. The
EVEREST Trials. JAMA 2007; 297: 1374-1376.
30. Gerbes AL, Gulberg V, Gines P, et al. Therapy of hyponatremia in cirrhosis with
a vasopressin receptor antagonist: a randomized, double blind multicenter trial.
Gastroenterology. 2003; 124: 933-939.
31. Wong F, Blei AT, Blendis LM, Thuluvath PJ. A vasopressin antagonist (VPA-985)
improves serum sodium concentration in patients with hyponatremia: a randomized, multicenter, placebo controlled trial. Hepatology. 2003; 37: 13-15.
32. Decaux G. Difference in solute excretion during correction of hyponatremic patients
with cirrhosis or syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone by oral
vasopressin V2 receptor antagonist VPA-985. J Lab Clin Med. 2001; 138: 18-21.
33. Vaprisol (conivaptan hydrochloride injection) prescribing information. Deerfield, IL:
Astellas Pharma US, Inc. February 2007.
34. Streefkerk JO, Zwieten PA, Vasopressin receptor antagonists: pharmacological
tools and potential therapetic agents. Auton Autacoid Pharmacol. 2006; 26: 141148.
35. Ghali JK, Koren MJ, Taylor JP, et al. Efficacy and safety of oral conivaptan: a V1A/
V2 antagonist, assessed in a randomized, placebo controlled trial in patients with
euvolemic or hypervolemic hyponatremia. J Clin Edocrinol Metab. 2006; 91: 21452152.
36. Greenberg A, Verbalis JG. Vasopressin receptor antagonists. Kidney Int. 2006; 69:
2124-2130.
37. Fernandez-Varo G, Ros J, Cejudo-Martin P, et al. Effect of the V1/V2-AVP receptor
antagonist, conivaptan, on renal water metabolism and systemic hemodynamics in
rats with cirrhosis and ascites. J Hepatol. 2003; 38: 755-761.
38. Russel SD, Selaru P, Pyne DA, et al. Rationale for use of an exercise end point and
design for the ADVANCE (A Dose evaluation of a Vasopessin ANtagonist in CHF
patients undergoing Exercise) trial. Am Heart J. 2003; 145: 179-186.
39. Gross P, Reimann D, Henschkowski, et al. Treatment of severe hyponatremia: conventional and novel aspects. J Am Soc Nephrol. 2001; 12 Suppl 17: S10-S14.
40. Soupart A, Gross P, Legross JJ. Successful long-term treatment of hyponatremia in
syndrome of inapprioprate antiduretic hormone secretion with Satavaptan
(SR-121463B) an orally active nonpeptide vasopressin V2-receptor antagonist. Clin
J Am Soc Nephrol. 2006; 1: 1154-1160.
41. Lemmens-Gruber R, Kamyar M. Vasopressin antagonists. Cell Mol Life Sci. 2006;
63: 1766-1779.
42. Wang X, Gattone V, Harris PC, et al. Effectiveness of vasopressin V2 receptor antagonists OPC-31260 and OPC-41061 on Polycystic Kidney Disease Development in
the PCK Rat. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 846-851.
43. Arai Y, Fujimori A, Sudoh K, et al. Vasopressin receptor antagonists: potential indications and clinical results. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 124-129.
44. Bernier V, Morello JP, Zarruk A, et al. Pharmacologic chaperones as a potential
treatment for X-linked nephrogenic diabetes insipidus. J Am Soc Nephrol. 2006; 17:
232-243.
45. Sanghi P, Uretsky BF, Schwarz ER. Vasopressin antagonism: a future option in heart
failure. Eur Heart J. 2005; 26: 538-543.
Nowe metody leczenia hiponatremii – antagoniści receptora dla wazopresyny (waptany)
7