czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

czytaj PDF - Endokrynologia Pediatryczna

Vol. 4/2005 Nr 3(12)
Endokrynologia Pediatryczna
Pediatric Endocrinology
Wstępne wyniki leczenia tamoxifenem dziewczynek z zespołem
McCune-Albrighta oraz nawracającymi torbielami pęcherzykowymi jajników
Tamoxifen treatment in girls with progressive precocious puberty due to
McCune-Albright syndrome and recurrent ovarian cysts-preliminary results
1
Jerzy Starzyk, 2Wiesław Urbanowicz, 3Bożena Starzyk, 1Dominika Januś
Klinika Endokrynologii Dzieci i Młodzieży Katedry Pediatrii w Krakowie
Klinika Urologii Dziecięcej w Krakowie
3
Samodzielna Pracownia Radiologii w Krakowie
1
2
Adres do korespondencji:
Dr hab. n. med. Jerzy Starzyk, Klinika Endokrynologii Dzieci i Młodzieży Katedry Pediatrii Polsko-Amerykańskiego Instytutu
Pediatrii, ul. Wielicka 265, 30–663 Kraków, tel./fax: 0-12 658-10-05, e-mail: [email protected]
Słowa kluczowe: GnRH-niezależne przedwczesne pokwitanie, zespół McCune-Albrighta, leczenie Tamoxifenem
Key words: GnRH-independent precocious puberty, McCune-Albright syndrome, Tamoxifen treatment
STRESZCZENIE/
STRESZCZENIE/ABSTRACT
W leczeniu rzekomego przedwczesnego pokwitania u dziewcząt z zespołem McCune-Albrighta (MAS) stosuje
się powszechnie inhibitory aromatazy, takie jak testolakton. Skuteczność tego leczenia jest jednak niewielka i
kwestionowana. Alternatywnym sposobem leczenia pozostaje stosowanie modulatora receptora estrogenowego (silnego
antagonisty i słabego agonisty) – tamoxifenu, zaproponowane przez Eugster i wsp. w 1999 roku w Indianapolis, na
podstawie obserwacji tylko jednej dotychczas leczonej w świecie pacjentki z MAS. Przedstawiamy własne, wstępne
wyniki leczenia Tamoxifenem u trzech kolejnych dziewcząt z MAS oraz pierwsze wyniki leczenia 2 dziewczynek z
nawracającymi hormonalnie czynnymi torbielami jajników (ROC – recurrent ovarian cysts). Po różnie długim okresie
leczenia tamoxifenem poszczególnych pacjentek obserwowano u wszystkich chorych ustąpienie miesiączkowania,
zanik pokwitaniowej wydzieliny z pochwy, a także częściową regresję drugorzędowych cech płciowych. U pacjentek,
których wiek kostny był mniejszy od 13 lat, uległa zmniejszeniu szybkość wzrastania. Zgodnie z receptorowym
mechanizmem działania Tamoxifenu, nie obserwowano wpływu tego leku na stężenie estradiolu, które zarówno
przed leczeniem, jak i w okresie leczenia charakteryzowało się znaczną zmiennością stężenia. Stwierdzono ponadto
zwiększenie się rozmiarów macicy, a także rozmiarów jajników i pęcherzyków / torbieli jajnikowych. Poza epizodem
zaczerwienienia skóry twarzy i tułowia nie obserwowano innych objawów ubocznych leczenia. Stosowanie Tamoxifenu
wydaje się skutecznie hamować objawy rzekomego pokwitania oraz poprawiać wzrost końcowy nie tylko u dziewcząt
z zespołem McCune-Albrighta, ale także z ROC. Tamoxifen wydaje się nie zmniejszać charakterystycznych dla
przedwczesnego pokwitania zachowań seksualnych. Obserwowane w okresie leczenia zwiększenie rozmiarów torbieli
pęcherzykowych, obok znanego wpływu Tamoxifenu na endometrium, nakazuje ostrożność w jego stosowaniu. Być
może selektywne modulatory receptora estrogennego (SERMS: Raloxifen, Faslodex) lub inhibitory aromatazy IV
generacji (Arimidex) mogą być bardziej skuteczne i bezpieczne.
Vol. 4/2005, Nr 3(12)
45
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 4/2005;3(12):45-50
Aromatase inhibitors, such as testolactone, commonly used in the treatment of progressive precocious puberty
in girls with McCune-Albright syndrome (MAS) have been characterized by problems with both efficacy and
compliance. Treatment with an estrogen receptor modulator – tamoxifen was proposed to be an alternative regimen.
Material and methods: Tamoxifen was administered over the period of 13 months in 3 girls with MAS and in 2 girls
with recurrent ovarian cysts. One girl had been previously treated with testolactone for 1 year. In 2 girls the treatment
with a GnRH-analog (Dipherelline, Beaufour Ipsen) was introduced at the bone age of 12 and 13 years, respectively,
due to an additional Gn-RH- dependent component of precocious puberty. McCune-Albright syndrome diagnosis
was confirmed by DNA molecular analysis. Informal written consent was obtained from the parents. Results: 1. In
the course of testolactone treatment progression of sexual development, bone age increment (2 BA yr/1 CA yr.), and
repeated menstrual bleeding were observed. 2. Tamoxifen resulted in moderately increased LH and FSH levels with
an increased LH/FSH ratio, E2 levels elevation was maintained in all the girls, however, two of them manifested an
additional Gn-RH component of precocious puberty. 3. On tamoxifen, regression of breast size, depigmentation of
areola, nipples and minor labia and cessation of menstrual bleeding/pubertal fluor were observed parallel with the
increase of uterus size, endometrium width and the enlargement of Graafian ovarian cysts. 4. Medium GV decreased
from 5 to 3.3 cm/yr. and PAH improved from 161.1 to 162.7 cm. 5. An abnormal erotosexual behavior, characteristic
for precocious girls, did not improve on tamoxifen treatment. 6. Apart from one episode of rash in one girl we didn`t
observe other side effects. Conclusions: 1. Tamoxifen seems to be a recommended pharmacological agent in the
treatment of progressive precocious puberty not only in patients with MAS, but also with recurrent ovarian cysts.
2. Tamoxifen seems not to inhibit abnormal erotosexual behavior. 3. As we noticed the enlargement of the ovarian
cysts on tamoxifen, possibly the treatment with SERM`s (Raloxifen, Faslodex) or IV generation aromatase inhibitors
(Arimidex) might be more effective and safer.
Wstęp
Zespół McCune-Albrighta (MAS) charakteryzuje się klinicznie triadą objawów: włóknista dysplazja kości (od zmian łagodnych wykrywanych scyntygraficznie do patologicznych złamań włącznie),
brązowe nieregularne przebarwienia skóry (plamy café-au lait), zlokalizowane zwykle po tej samej stronie tułowia co zmiany kostne (obecne u
90% chorych), oraz niezależne od GnRH (gonadotropin releasing hormone) przedwczesne pokwitanie [1, 2]. Inne współistniejące endokrynopatie, takie jak nadczynność tarczycy, nadmierne wydzielanie hormonu wzrostu przez komórki somatotropowe przysadki, hyperprolaktynemia czy zespół Cushinga, obserwowane są rzadziej [3–10].
Objawy kliniczne w zespole McCune-Albrighta
spowodowane są autonomiczną nadczynnością tkanek w wyniku akumulacji cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP). Nadmierne powstawanie
cAMP jest wynikiem aktywnej mutacji genu podjednostki α białka Gs (stimulatory guanine nucleotide binding protein) [3–5, 9–12].
Tkanki nadczynne zawierają większą ilość zmutowanych alleli genu Gsα niż pozostałe tkanki zdrowe.
Układ mozaikowy chorych i zdrowych tkanek jest
prawdopodobnie wynikiem postzygotycznej mutacji
somatycznej [8]. Im wcześniej w okresie rozwoju wystąpi mutacja genu Gsα, tym większa jest ilość nieprawidłowych tkanek i stąd duża zmienność liczby i nasilenia objawów klinicznych u chorych z MAS.
46
Nawracające hormonalnie czynne torbiele jajnikowe mogą być jedną z komponent MAS lub też
jego pierwszymi objawami, poprzedzającymi wystąpienie innych charakterystycznych cech zespołu [13–15].
Jak sugerowaliśmy we wcześniejszej pracy własnej [16], zgodnie z innymi autorami [10, 13], nawracające hormonalnie czynne torbiele jajników
(ROC – recurrent ovarian cysts), będące przyczyną
rzekomego GnRH-niezależnego przedwczesnego
pokwitania, mogą stanowić również izolowaną postać MAS, na co może wskazywać stwierdzenie w
1997 roku mutacji genu podjednostki α białka Gs w
komórkach płynu pobranego drogą biopsji z torbieli jajnikowej [10]. Aktualnie nie ma jeszcze możliwości przyczynowego leczenia, jakim mogłoby być
hamowanie zwiększonej aktywności cAMP w tkankach chorych (terapia genowa?). W leczeniu rzekomego przedwczesnego pokwitania u dziewcząt z
MAS stosuje się powszechnie inhibitory aromatazy,
takie jak testolakton [17, 18]. Skuteczność tego leczenia jest jednak niewielka i kwestionowana [3–7].
Alternatywnym sposobem leczenia pozostaje stosowanie modulatora receptora estrogenowego (silnego antagonisty i słabego agonisty) – tamoxifenu,
zaproponowane przez Eugster i wsp. w 1999 roku
na podstawie obserwacji tylko jednej dotychczas leczonej w świecie pacjentki z MAS [3]. Przedstawiamy własne, wstępne wyniki leczenia Tamoxifenem
u trzech kolejnych dziewcząt z MAS oraz pierwsze
wyniki leczenia 2 dziewczynek z ROC.
Jerzy Starzyk i inni – Wstępne wyniki leczenia tamoxifenem dziewczynek z zespołem McCune-Albrighta oraz nawracającymi torbielami pęcherzykowymi jajników
Pacjentki
Ocenie poddano 5 dziewcząt, u których objawy rzekomego przedwczesnego pokwitania udokumentowane testem GnRH wystąpiły w wieku odpowiednio: 3.5, 5, 0.8, 1.4 oraz 0.3 lat. U trzech dziewcząt przyczyną przedwczesnego pokwitania był zespół McCune-Albrighta, a u 2 nawracające hormonalnie czynne torbiele pęcherzykowe jajników.
Leczenie Tamoxifenem w dwóch podzielonych dawkach (20 mg/dobę) rozpoczęto u dziewcząt w wieku odpowiednio: 6.9, 8, 8.7, 10 i 1.4 lat.
U trzech dziewczynek wiek kostny wynosił odpowiednio: 11, 11 oraz 3.5 lat, a u dwóch pozostałych
rozwój kośćca był zakończony lub bliski zakończenia. Wyniki analizowano po różnie długim u każdej
z pacjentek okresie leczenia (średnio 13-miesięcznym; (tabela I).
wie wyników testu GnRH; mierzono stężenia luteotropiny (LH ) i folikulostymuliny (FSH) przed i po
20, 30 oraz 60 minutach po podaniu 100 μg krótkodziałającego analogu GnRH, (Ferring, Niemcy)
drogą dożylnego bolusu. Co 3 miesiące oceniano
u dziewczynek szybkość wzrastania (GV – growth
velocity), H-SDS (height SDS), oraz wykonywano
USG miednicy małej, a także oznaczano stężenie
estradiolu (E2), LH oraz FSH. Przed rozpoczęciem
leczenia Tamoxifenem oraz po 13 miesiącach leczenia oceniono wiek kostny metodą Greulicha-Pyle`a
[19] oraz obliczono prognozę wzrostu końcowego
(PAH – predicted adult height) metodą Bayley-Pinneau. Wpływ leczenia na wzrost końcowy pacjentek określono również jako niedobór wzrostu docelowego (TH-PAH), wyrażonego różnicą wzrostu
docelowego TH (TH – target height) oraz prognozowanego wzrostu końcowego (PAH).
Tabela I. Dane kliniczne pacjentek
Table I. Clinical data
Nr
Rzekome przedwczesne pokwitanie
(GnRH-niezależne)
Wiek wystąpienia
Rozpoznanie
pokwitania
kliniczne
(lata)
Wiek rozpoczęcia
leczenia
(lata)
Leczenie Tamoxifenem
(20 mg/dobę)
Wiek kostny
rozpoczęcia leczenia
(lata)
Czas leczenia
(mies.)
1
3.5
MAS
6.9
11
15
2
5
MAS
8
11**
15
3
0.8
MAS
8.7*
15**
17
4
1.4
ROC
10
13.5
15
5
0.3
ROC
1.4
3.5
5
MAS – McCune-Albright syndrome. ROC (recurrent ovarian cysts) – nawracające cysty jajników. * 1 rok nieskutecznego leczenia
Testolaktonem. ** leczenie Diphereliną.
U jednej chorej z MAS (pacjentka 3) leczenie
tamoxifenem włączono po rocznym okresie nieskutecznego leczenia testolaktonem, w trakcie którego obserwowano progresję rozwoju płciowego,
prawie regularne krwawienie miesięczne i nadmierny przyrost wieku kostnego (2 lata w okresie
jednego roku leczenia).
U dwóch dziewczynek z MAS (pacjentki 2 i 3)
z powodu wystąpienia GnRH-zależnej komponenty pokwitania włączono leczenie długodziałającym
analogiem GnRH (Dipherelina) przy wieku kostnym odpowiednio 11 oraz 15 lat.
Metody
Rozpoznanie rzekomego GnRH-niezależnego
przedwczesnego pokwitania ustalono na podsta-
Zespół McCune-lbrighta rozpoznano na podstawie obrazu klinicznego. U dwóch dziewczynek z nawracającymi cystami jajników stwierdzono mutację
podjednostki α białka Gs w komórkach płynu pobranego drogą laparoskopową z torbieli jajnikowej (badania wykonano w Centres de Recherches INSERM
w Montpellier, Francja). Rodzice dziewczynek wyrazili pisemną zgodę na udział w badaniu.
Wyniki
Wyniki auksologiczne
Po różnie długim u każdej pacjentki okresie leczenia Tamoxifenem (5–17 miesięcy) obserwowano u wszystkich pacjentek ustąpienie krwawienia z
dróg rodnych i zanik pokwitaniowej wydzieliny z
pochwy, a także zmniejszenie przebarwienia warg
47
Praca oryginalna
Endokrynol. Ped., 4/2005;3(12):45-50
sromowych mniejszych. U pacjentki 3, która przed
leczeniem miesiączkowała prawie regularnie, wystąpił jeden epizod krwawienia.
Stwierdzono ponadto zmniejszenie się rozmiarów gruczołów piersiowych o 1–2 stopnie w skali
Tannera oraz zmniejszenie turgoru gruczołów piersiowych, pigmentacji otoczki i brodawki sutkowej.
Nasilenie rozwoju owłosienia łonowego (pubarche)
u 3 z 4 dziewcząt zmniejszyło się o około 1 stopień
w tej samej skali, a owłosienia pachowego (axillarche) ustąpiło u 1 pacjentki.
U pacjentek 1, 2 i 5, których wiek kostny był
mniejszy od 13 lat, szybkość wzrastania zmniejszyła się z około 12 cm do około 8,7 cm na rok.
U pacjentek 1 i 2 prognozowany wzrost końcowy, podobnie jak niedobór wzrostu w stosunku do
wzrostu docelowego, uległ poprawie o około 3 cm.
Ze względu na młody wiek kostny pacjentki 5 (3,5
lat) nie ustalono jej prognozy wzrostowej. U pozostałych 2 pacjentek (3 i 4) obserwowano również
zmniejszenie szybkości wzrastania, co jednak było
przede wszystkim wynikiem zaawansowanego wieku kostnego. Stąd brak poprawy lub tylko niewielka poprawa prognozowanego wzrostu końcowego
oraz niedoboru wzrostu końcowego (tabela II).
Wyniki hormonalne
Zgodnie z receptorowym mechanizmem działania Tamoxifenu, nie obserwowano wpływu tego
leku na stężenie estradiolu, które zarówno przed leczeniem, jak i w okresie leczenia charakteryzowało się znaczną zmiennością stężenia: od wartości
prawidłowych dla okresu przed pokwitaniem (< 7
pg/ml), do ponadfizjologicznego stężenia dla kobiet
(530 pg/ml). Obserwowane u wszystkich dziewcząt
przed leczeniem zahamowane stężenia obu gonadotropin, w stopniu zależnym od stężenia estradiolu i fazy choroby (obecności lub braku hormonalnie czynnych torbieli), przetrwały w okresie leczenia Tamoxifenem oraz leczenia Tamoxifenem i długodziałającym analogiem GnRH (tabela III).
Tabela II. Dane auksologiczne pacjentek
Table II. Auxological data
Przed leczeniem
W okresie leczenia
Nr
M/F
T
P
A
GV
(cm/r)
PAH
(cm)
THPAH
(cm)
M/F
T
P
A
GV
(cm/r)
PAH
(cm)
THPAH
(cm)
1
M
4
3
+
7.2
155.7
6.3
–
2
1
–
4.5
157.3
4.7
2
F
3
3
+
7.1
158.4
6.6
–
1
2
+
4.1
163.3
1.7
3
M
5
4
+
3.7
139.8
14.7
–*
4
4
+
0.0
139.8
14.7
4
M
4
4
–
7.5
170.5
–2.5
–
3
4
–
2.3
171.6
–3.6
5
M
3
2
–
21.7
–
–
–
2/3
2
–
17.4
–
–
T – thelarche, P – pubarche (skala Tannera). A – axillarche. M/F – menarche lub fluor pubertalis. * jednokrotne krwawienie
Tabela III. Wyniki powtarzanych badań hormonalnych
Table III. Results of repeated hormonal tests
Przed leczeniem
W okresie leczenia
Nr
E2
(zakres)
(pg/ml)
LH
(zakres)
(mIU/l)
FSH
(zakres)
(mIU/l)
E2
(zakres)
(pg/ml)
LH
(zakres)
(mIU/l)
FSH
(zakres)
(mIU/l)
1
76
0.05
0.2
10.9–5.3
0.06–0.2
0.5–0.6
2
70–6.4
0.2 – 0.7
1.2–6.8
158–3.1*
0.9–1.0*
1.5*
3
97–9.6
0.1–1.4
0.8–2.7
174–70*
0.5*
1.0*
4
345–0.8
0.2–11.4
0.2–2.7
530–10.2
0.3
0.3–0.7
5
469.1–0.08
0.07–1.91
0.03–5.32
112.7–35.4
0.07–0.14
0.3–0.78
*leczenie Diphereliną
48
Jerzy Starzyk i inni – Wstępne wyniki leczenia tamoxifenem dziewczynek z zespołem McCune-Albrighta oraz nawracającymi torbielami pęcherzykowymi jajników
Tabela IV. Wyniki badania ultrasonograficznego miednicy małej
Table IV. Ultrasonography of the small pelvis
Przed leczeniem
W okresie leczenia
Nr
Macica
dł/szer.
(mm)
Endometrium
szer.
(mm)
Jajnik
lewy
(mm)
Jajnik
prawy
(mm)
Torbiel
jajnika
średnica
(mm)
Macica
dł/szer.
(mm)
Endometrium
szer.
(mm)
Jajnik
lewy
(mm)
Jajnik
prawy
(mm)
Torbiel
jajnika
średnica
(mm)
1
54x19
2
22x16
26x16
4.1
60x27
3
28x15
30x20
6–12
2
45x11
1
20x13
19x12
6
60x16
1
28x18
29x19
6
3
64x24
3
43x30
41x24
5
76x28
2
35x23
34x24
11–13
4
75x31
2
33x21
45x28
7–25
80x36
3.2
57x56
50x34
36–40
5
39x20
1.1
23x8
20x13
40
34x15.4
3
26x20
19x12
56
Wyniki badania USG
U 4 pacjentek stwierdzono po około 15-miesięcznym okresie leczenia Tamoxifenem dalsze
zwiększenie się rozmiarów macicy (o około 1 cm
w obydwu wymiarach). W tym okresie szerokość
endometrium nie uległa praktycznie zmianie (średnio 2 mm przed leczeniem, 2.3 mm po leczeniu). U
pacjentki 5 (leczonej 5 miesięcy), u której zaobserwowano zmniejszenie się wymiarów macicy z
39x20 mm do 34x15,4 mm, szerokość endometrium
zwiększyła się o około 2 mm.
U 4 spośród 5 pacjentek rozmiary obu jajników
uległy zwiększeniu, prawdopodobnie z powodu powiększenia się rozmiarów torbieli pęcherzykowych,
ale nie z powodu zwiększenia się ich ilości. Rozmiary torbieli zwiększyły się u tych pacjentek od prawidłowych przed leczeniem (do 6 mm średnicy) do
12, 13 mm średnicy, a u pacjentek z ROC istniejące przed leczeniem torbiele uległy dalszemu powiększeniu od odpowiednio 25 i 40 mm średnicy do 40 i
56 mm (tabela IV). W okresie leczenia Tamoxifenem
nie obserwowano zmniejszenia się charakterystycznego dla pokwitania zachowania erotoseksualnego.
Poza epizodem zaczerwienienia skóry twarzy i
tułowia nie obserwowano innych objawów ubocz-
nych leczenia. Wskaźniki morfologii krwi obwodowej oraz stężenia enzymów wątrobowych (AlAT,
AsPAT) pozostały w normie.
Podsumowanie
Stosowanie Tamoxifenu wydaje się skutecznie
hamować objawy rzekomego pokwitania oraz poprawiać wzrost końcowy nie tylko u dziewcząt z zespołem McCune-Albrighta, ale także z hormonalnie
czynnymi torbielami jajników. Tamoxifen wydaje
się nie zmniejszać charakterystycznych dla przedwczesnego pokwitania zachowań seksualnych.
Obserwowane również przez innych autorów
[7, 20, 21] zwiększenie rozmiarów torbieli pęcherzykowych jajników lub pojawianie się nowych w
okresie leczenia, obok znanego wpływu Tamoxifenu na endometrium [20, 22], nakazuje ostrożność w
jego stosowaniu. Być może selektywne modulatory
receptora estrogenowego (SERMS: Raloxifen, Faslodex) [19, 22–25] lub inhibitory aromatazy IV generacji (Arimidex) [26] w monoterapii lub leczeniu
skojarzonym mogą być bardziej skuteczne i bezpieczne [6, 7].
PIŚMIENNICTWO/REFERENCES
[1]
[2]
[3]
[4]
Albright F., Butler A.M., Hampton A.O, Smith P.: Syndrome chrakterized by osteitis fibrosa disseminata, areas of pigmentation
and endocine dysfunction, with precocious puberty in females: report of five cases. N. Engl. J. Med., 1937:216, 727–746.
McCune D.J.: Osteitis fibrosa cystica;the case of nine year old girl who also exhibits precocious puberty, multiple pigmentation
of skin and hiperthyroidism. Am. J. Dis. Child., 1936:52, 743–744.
Eugster E., Shankar R., Feezle L., Pescovitz O.: Tamoxifen treatment of progressive Precocious puberty in a patient with
McCune-Albright Syndrome. J. Ped. Endocrinol. Metab., 1999:12, 681–686.
Starzyk J.: Przewlekłe zaburzenia rozwoju płciowego uwarunkowane genetycznie. [w:] Medycyna wieku młodzieńczego.
Klinika i postępowanie w chorobach przewlekłych. Red. Rybakowa M. Wydawnictwo Medyczne, Kraków 2001, 227–262.
49
Praca oryginalna
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16]
[17]
[18]
[19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
50
Endokrynol. Ped., 4/2005;3(12):45-50
Weinstein l., Shenker A., Gejman P. et al.: Activating mutations of the stimulatory G protein in the McCune-Albright Syndrome.
N. Engl. J. Med., 1991:325, 1688–1695.
Albers N., Jörgens S., Deiss D., Hauffa B.P.: McCune-Albright syndrome-the German experience. J. Ped. Endocrinol.
Metabol., 2002:15, Suppl. 3, 897–901.
Roth C., Freiberg C., Zappel H., Albers N.: Effective aromatase inhibition by anastrozole in a patient with gonadotropinindependent precocious puberty in McCune-Albright syndrome. JPEM, 2002:15, Suppl 3, 945–948.
Happie R.: The McCune-Albright syndrome a lethal gene surviving by mosaicism. Clin. Cene, 1986:26, 521–524.
Clayton R.: Gonadotrophin receptors. Clin. Endocrinol. Metabol., 1996:10, 1–8.
Pienkowski C., Lumbroso S., Bieth E. et al.: Recurrent ovarian cyst and mutation of the Gsα gene in ovarian cyst fluid cells:
what is the link with McCune-Albright syndrome? Acta Paediatr., 1997:86, 1019–1021.
DiMeglio l., Pescovitz O.: Disorders of puberty: Inactivating and activating molecular mutations. J. Pediatr., 1997:131,
S8–12.
Schnabel P., Bohm M.: Mutations of signal-transducing G proteins in human disease. J. Mol. Med., 1995:73, 221–228.
Feuillan P.P., Jones J., Manasco P.K., Cutler G.B.: LHRH-independent precocious puberty unresponsive to LHRH agonist
therapy in two girls lacking features of McCune-Albright syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1991:73, 1370–1373.
Chen C.K., Tsai W.Y., Lee J.S. et al.: Sexual precocity due to McCune-Albright syndrome: report of a case. J. Formosan. Med.
Assoc., 1993:92 (2), 174–177.
Low L.C.K., Wang C., Leung A., Leong L.Y.: Undetectable levels of serum FSH immunoactivity and bioactivity in girls with
sexual precocity due to ovarian cysts. Acta Paediatr., 1994:83, 623–626.
Starzyk J., Wojtyś J., Kalicka-Kasperczyk A. et al.: Izoseksualne rzekome przedwczesne pokwitanie u dziewcząt z
nawracającymi hormonalnie czynnymi torbielami jajników. Ginekologia Polska, 1996:1, 136–140.
Feuillan P., Merke D., Leschek E.W., Cutler G.B.: Use of aromatase inhibitors in precocious puberty. Endocrine-Related
Cancer, 1999:6, 303–306.
Cummings E., Salisbury S., Givner M., Rittmaster R.: Testolaktone-associated high androgen levels, a pharmacologic effect
or a laboratory artifact? J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, 784–787.
Greulich W.W., Pyle S.I.: Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist. Stanford University Press.,
Stanford 1959.
Catherino W., Jordan V.C.: A risk-benefit assessment of tamoxifen therapy. Drug-safety, 1993:8 (5), 381–397.
Osborne K.: Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N. Engl. J. Med., 1998:339, 1609–1618.
Howell A., Osborne C.K., Morris C., Wakeling A.: ICI 182, 780 (FaslodexTM) Development of a novel, ’’Pure’’ Antiestrogen.
Cancer, 2000:89, 817–825.
Weryha G., Pascal-Vigneron V., Klein M., Leclere J.: Selective estrogen receptor modulators. Curr. Opin. Rheumatol., 1999:
11, 301–306.
Dutertre M., Smith C.L.: Molecular mechanisms of selective estrogen receptor modulator action. J. Pharmacol. Exp. Ther.,
2000:295 (2), 431–437.
Mitlak B., Cohen F.: Selective estrogen receptor modulators. A look ahead. Drugs, 1999:57, 5, 653–663.
Plourde P., Dyroff M., Dukes M.: Arimidex: a potent and selective fourth-generation aromatase inhibitor. Breast Cancer
Research and Treatment, 1994:30, 103–111.