Radiotherapy induced xerostomia

Transkrypt

otolaryngologia polska 68 (2014) 1–14
Available online at www.sciencedirect.com
ScienceDirect
journal homepage: www.elsevier.com/locate/otpol
Leading article/Artykuł redakcyjny
Review/Praca poglądowa
Radiotherapy induced xerostomia: Mechanisms,
diagnostics, prevention and treatment – Evidence
based up to 2013
Kserostomia jako powikłanie radioterapii: mechanizm,
diagnostyka, profilaktyka i leczenie – aktualny stan wiedzy
Jarosław Kałużny 1,*, Małgorzata Wierzbicka 1, Hanna Nogala 1,
Piotr Milecki 2, Tomasz Kopeć 1
1
Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego
w Poznaniu, Poland
2
Wielkopolskie Centrum Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie, Oddział Radioterapii Onkologicznej I, Poznań,
Poland
article info
abstract
Article history:
Definition and prevalence of xerostomia were shortly presented. Radiosensitivity of the
Received: 12.08.2013
salivary glands, mechanism, diagnostics, and possible prediction methods of the inten-
Accepted: 12.09.2013
sity of xerostomia in the pre-radiotherapy period are widely discussed. Prevention of
Available online: 17.09.2013
xerostomia: salivary gland sparing radiotherapy, cytoprotective agents, preservation by
stimulation with cholinergic muscarinic agonists, surgical transfer of submandibular
Keywords:
Xerostomia
glands according to ASCO Management Guidelines and Quality of Life Recommendations
Radiotherapy
Salivary glands
are referred. Current therapies, restricted to symptom relief such as oral hygiene with
Diagnostics
Treatment
were cited. Oral Care Study Group (2010) therapeutic approaches for relieving xerostomia
fluoride agents, antimicrobials to prevent dental caries, saliva substitutes to relieve
symptoms, and sialogenic agents to stimulate saliva were also discussed.
© 2013 Polish Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery Society. Published by
Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o. Open access under CC BY-NC-ND license.
Słowa kluczowe:
kserostmia
radioterapia
gruczoły ślinowe
dagnostyka
leczenie
* Corresponding author at: Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego
w Poznaniu ul. Przybyszewskiego 49, 60-355 Poznań, Polska. Tel.: +48 693 210 213.
E-mail address: [email protected] (J. Kałużny).
0030-6657 © 2013 Polish Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery Society. Published by Elsevier Urban & Partner Sp. z o.o.
Open access under CC BY-NC-ND license.
http://dx.doi.org/10.1016/j.otpol.2013.09.002
2
Salivary glands and the role of saliva
Radiotherapy-induced xerostomia
Salivary glands are small organs in the head and neck region,
but their impact on the quality of life is very high. The
submandibular glands continuously secrete mixed serous
and mucous saliva, and the volume of which accounts for
>60% of unstimulated daily secretions; it is responsible for
resting saliva secretion and providing night-time moisture for
the oral cavity. The mucin herein functions as mucosal
lubricant and has a significant impact on the patient's
subjective sensation of moisture; this phenomenon might
explain the discrepancy between preserved parotid flow and
the relative lack of improvement in patient-reported xerostomia. The serous parotid gland produces a watery and
protein rich fluid, which accounts for 50% of stimulation
secretion. Minor salivary glands produce only 10% of the total
saliva volume but play a significant role in lubricating the
mucosa. Proper saliva production and supplementation of the
whole oral cavity have a basic role in preparing the bolus,
deglutition, dental status and subjective well-being of individuals. Saliva plays a crucial role in the maintenance of tooth
integrity, dilution of food detritus and bacteria, and mechanical cleansing of the oral cavity, as well as providing antimicrobial activity, and the biological activity of lysozymes,
lactoperoxidase, and lactoferrin [1–3].
Salivary flow rates were the most severely reduced in
patients with a history of radiotherapy in comparison with
patients with dry mouth caused by other diseases or
medications. Cho et al. compared three groups of patients
complaining of xerostomia: those suffering from Sjogren's
Syndrome, those who had been administered medication
and post-radiotherapy patients; the last group revealed the
most severe dryness. Before the introduction of intensitymodulated radiotherapy (IMRT), more than 80% of survivors experienced substantial dry mouth syndrome [12].
The function of salivary glands after HNSCC irradiation is
disabled in the majority of patients and dryness is the
most often cause of a decrease in the quality of life [13].
Reduced gland function and oral health-related quality of
life decrease are typical not only in the acute phase (and
reversible after the end of therapy) but also in chronical
phase and sometimes can be lifelong [14, 15]. The examination based upon 121 patients followed for 41–90 months
after RT proved that xerostomia did not change significantly over the period of 5-years; the difficulties with
speaking improved, whereas difficulties with eating worsened [16].
Apparent radiosensitivity of the salivary glands is still
a ‘‘radiobiology enigma’’, as the cells involved are highly
differentiated, have slow turnover and should not be particularly radiosensitive [17]. The mechanism remains unclear;
the histological changes in the gland tissue during irradiation are not accessible in vivo [18]. The clinical studies using
salivary glands scintigraphy (SGS) early after RT showed
that trapping of technetium pertechnetate was not affected,
although secretion was reduced significantly. This finding
indicates that the gland volume remains intact, while the
excretory function is impaired; there is also no loss of cells
but a loss of their function instead. Selective membrane
damage disturbed pathways of water secretion in the early
phase; classical cell killing of progenitor stem cells inhibited
proper cell renewal and explain the late insufficiency [19].
Based on animal experiments, salivary glands radio-damage
observed on the rat model can be divided into three phases:
I (0–10 days): water excretion is impaired within 3 days to
60% of non-irradiated conditions with no cell loss observed,
but amylase secretion is unaffected; II (10–120 days): the
acinar cell membranes suffer damage with selective disturbed pathways of water secretion, but there is no amylase
secretion; III (120–240): late radiation damage including
progenitor stem cell death, which further inhibits proper cell
renewal and explains the late insufficiency. Regeneration of
acinar cells does take place, but the flow rate and amylase
production deteriorate further. Histology suggests that the
newly formed acinar cells cannot function properly because
of duct and micro-vessel damage. Two separate mechanisms cause salivary gland dysfunction: (1) defects in
cellular functioning because of selective membrane damage,
and (2) a shortage of properly functioning secretary cells as
a result of progenitor cell death [20, 21].
Definition and prevalence of xerostomia
Xerostomia, the subjective complaint of oral dryness, may
have many causes: Sjogren's syndrome, aging, diabetes,
hypertension, HIV infection, other systemic rheumatoid conditions, iatrogenic reasons, including medication (chemotherapy agents, anti-hypertensives, pain medication, psychiatric
agents) and radiotherapy [4–7], among others. Patients with
salivary gland hypofunction may have complaints that include difficulties in eating, swallowing and speaking, chronic
burning sensations, altered taste perception, intolerance of
spicy food, halitosis, sleep disorders and intraoral infections.
The prevalence of xerostomia in the general population can
be seen to grow rapidly, in parallel to the demographic aging
process [8].
Two aspects of the problem are as follows: (1) profound
salivary gland hypofunction resulting in diminished salivary
flow, and (2) xerostomia, the subjective sensation of a dry
mouth. Decreased salivary output is defined by an unstimulated whole saliva flow rate <0.1 ml/min or stimulated
whole saliva flow rate <0.7 ml/min; a subjective sensation of
oral dryness may occur when unstimulated flow rate is
reduced about 45–50% [9, 10]. Dry mouth-related symptoms
according to Cho et al. are divided into subcategories: DryPM indicates oral dryness at night or on awaking, Dry-day
describes dryness at other times of the day, Dry-eat denotes
dryness during eating, Dry-swal indicates individuals with
difficulty in swallowing, Am-sal describes the amount of
saliva in everyday life, and Eff-life denotes the effect of oral
dryness on daily life [11].
Salivary flow is reduced to 50–70% of baseline after 10–
16 Gy radiation and becomes undetectable after 40–42 Gy
[22, 23]. Radiation induces decreases in amylase activity,
bicarbonate and pH and a significant increase in osmolality,
viscosity, lactoferrin, protein, sodium, chloride, altered calcium concentration, and alterations in 2/11 human mucins:
Mucin 5b and Mucin C7. This last finding may explain the
potential relationship between xerostomia and the sensation of oral burning [24].
Since 1989, the NIH has developed the Consensus Conference on the Oral Complications of Cancer Therapies, which
provides management strategies of saliva gland hypofunction
and xerostomia as sequelae of radiotherapy. The consensus
underlined that all cancer patients should have an oral
examination before the initiation of cancer therapy and
a volumetric assessment of resting and stimulated whole
saliva is recommended but not approved as an indispensable
diagnostic standard. The other directions included: the development of accurate, quantifiable, reproducible criteria for
assessing and classifying oral complications of cancer therapy, radioprotective and chemoprotective agents, more
effective sialagogues and saliva substitutes.
The PARSPORT [25] Phase II multicentre randomised trial
was design to compare two RT modalities: conventional (CRT)
and intensity modulated (IMRT) in oropharyngeal and hypopharyngeal cancer treatment. The dose for the contralateral
parotid gland was 60 Gy and 26 Gy at primary and 57 Gy and
27 Gy at adjuvant treatment, respectively. Mouth dryness was
statistically lower in IMRT (71%) than CRT (91%). The PARSPORT effect confirmed the findings of earlier, non-randomised trials, which showed that in radiation techniques including IMRT only 25% of 2-year survivors had significant
clinician-rated xerostomia; IMRT was significantly better than
CRT in terms of parotid sparing and improved QL and is the
‘‘key treatment approach’’ in HNSCC [26, 27]. The rate of postradiotherapy complications has been decreasing but, on the
other hand, the number of patients with HPV – related oropharyngeal cancer has increased rapidly.
There are some limitations, difficulties and important
issues in conducting the IMRT treatment. It is available to
less than 10% of the global population. HNSCC patients that
are treated with IMRT can exhibit significant modifications:
variation in volume, shape and position compromise the
accuracy of dose-distribution throughout the RT course [28].
Significant anatomic contour changes include neck diameter
decrease >10% or weight loss >5%; these require adaptive
planning using mega-voltage CT, which can reduce deleterious side effects such as xerostomia [29]. The other
suggested technical modification is the 7-field technique,
which decreases the mean parotid dose and reduces the
occurrence of xerostomia in nasopharyngeal cancer treatment [30]. Van Holten et al. presented the study on parotid
gland blood supply and showed that selective irradiation
sparing the posterior part of the gland, concentrated on
vascularisation preservation, possibly provides better capacity to restore RT injury [18].
The best predictive dose-value variable for salivary flow
recovery was the volume of the contralateral parotid gland
3
receiving 40 Gy [31]. With a mean dose of 38–42 Gy, the
majority of patients recovered at least 25% of pre-therapy
salivary flow at 12 months. Along with the dose elevation,
the probability of complication increased [23, 32–34]. Recovery of saliva output and the grade of xerostomia post-IMRT
are much better in patients whose contralateral submandibular gland is spared [35–37]. Dose distribution in the minor
salivary glands is still a subject of discussion. According to
Beetz et al., this has limited significance with regard to
patient-rated symptoms related to salivary dysfunction [38].
In contrast, Eibruch et al. found that radiation doses to the
oral cavity, as a surrogate for minor gland doses, were
shown to predict the severity of xerostomia [39].
Diagnostics of salivary glands
The diagnostics of salivary glands is well established but the
efforts to introduce new methods are still going on. Ultrasonography (US), computed tomography (CT), and magnetic
resonance (MR) are the methods of choice in imaging the
status of parenchyma. Sialography, sialoendoscopy, and MR
sialography are useful in Stensens duct visualisation. The
measurements of saliva amount and the examination of
sediment indicate the secretory function of the glands.
However, binding the parenchyma features with secretory
abilities is difficult. It is possible by means of a superb MR
method, 3D MR sialography [14], and scintigraphy, but both
are difficult, especially in the acute phase of inflammation
[40].
High Resolution MRI is a non-invasive method for evaluating RT-induced changes in the internal architecture,
even with a mean dose that is less than the threshold and
can be applied after 2 weeks of treatment [41]. In MR images
of irradiated glands, the volume reduction after 60–70 Gy
due to serous acinic cell loss was observed. Hyperintense
signals are detected in 22% of post-radiotherapy parotids
and in 31% of submandibular glands in T2W images; these
images reflect the oedema owing to the damage of blood
and lymph vessels [42]. There is going on discussion
regarding whether MR sialography is suitable for the chronologic observation of gland hypofunction. To establish its
availability, Wada et al. designed a study, in which the MR
was performed twice, before and after treatment, for nonstimulated and stimulated status, which was finally classified into 3 grades. Unfortunately, it was found that preirradiation MR sialography could not help to predict the
severity of radiation-induced xerostomia [43]. No significant
changes in the visibility of the salivary ducts in pre- and
post-radiotherapy at a low-dose level <20 Gy were also
reported by Mirmiroli [44]. Also, the doubtful prediction of
radio-induced xerostomia by means of MR sialography was
confirmed by Astreinidou [40].
Ultrasonography is the best established method in major
salivary parenchyma diagnostics. Grey-scale ultrasound
assesses size, echogenicity and internal architecture. Postradiotherapy parotid glands have heterogeneous structure,
multiple hyperechoic lines or spots and hyperechoic areas
4
indicating patches of inflammatory infiltrate. Higher conspicuity of intraparotid ducts due to fibrosis is visible. The
limitations of this method in xerostomia prediction and
assessment are numerous, and include operator dependency, similarity to Sjogren's Syndrome images (heterogeneous echo texture), failure in deep lobe visualisation and
the precise size of the gland evaluation for the acoustic
shadow of the mandible [45].
Scintigraphy is based on the phenomenon that marker
99m
Tc is trapped and secreted in the ductal epithelium, and
then excreted in the saliva. Damaged salivary glands fail to
excrete, meaning that the radiopharmaceutical accumulates
and is retained within the gland [46]. Scintigraphy provides
results for several parameters, such as time activity curve,
visual interpretation, salivary target to background ratio, and
salivary excretion fraction (SEF), which is the most commonly
used. Minimal invasiveness, low radiation dose, good patient
tolerance, no interference with normal physiology, and the
ready availability of 99mTc make the method easy to use. In
the irradiated glands, the persistent decrease in SEF for 6 and
12 months in glands receiving >30 Gy [47] was observed.
Limitations of the method include the lack of standardisation,
low spatial resolution, unsuitability for the evaluation of
morphological changes, and poor specificity [48–50].
The normal parotid gland is visible on CT as fatty
glandular tissue encapsulated by the dense capsule, but
ducts are hardly seen. However, the introduction of iodinated medium contrast improves the imaging ability [51, 52].
Almost 100% sensitivity in detecting focal salivary gland
lesions is achieved, but radiotherapy-related changes are
not so clear. Increased image density is associated with
a higher dose. Decrease parotid gland volume with a 0.6%
volume loss per day and medium loss at the end of therapy
of 21–28% was documented [34, 53]. Limitations of this
method are numerous, and include a higher density after
dose elevation >45 Gy in the 2/3 of RT, inaccurate indication
of progressing radio-injury, the requirement for iodinated
contrast medium and the increased risk of allergic reaction.
Post-radiogenic density is also time-dependent [54, 55]. The
most important advantage of this method is the ability to
examinine the positional change of the gland, which is
crucial for treatment planning or rearranging the RT fields.
Sialometry is the method of choice in the assessment of
saliva amount. Whole mouth salivary output is achieved by
drainage, spitting or weighing cotton wool soaked with
saliva. Selective salivary gland outputs are available by
separately measuring the parotid salivary flow rates and the
floor of the mouth salivary flow rates. Lashley and CarlsonCrittenden coups are applied over the parotid ducts according to Ship and D'Hondt [56, 57]. Gentle suction on the
Whartons duct is performed to obtain the floor of the mouth
output. Unstimulated saliva flow rate is obtained by placing
cotton buds on the floor of the mouth for 5–10 min, then
stimulating the flow rates by applying a 2% citric acid
solution to the tongue. Stimulated flow measurements using
Lashley cups correlate best with the mean parotid RT dose
[19]. Although sialometry can directly measure the salivary
gland function, there are some limitations such as low
reproducibility, inconsistent results, and the fact that the
scores can be influenced by ageing [46, 58, 59].
Is it possible to predict the xerostomia intensity in
the pre-radiotherapy period?
The development of xerostomia most likely depends on
a variety of prognostic factors: radiation dose distribution,
demographics, tumour-related, and treatment related factors [60]. Part of the ALLEGRO project aimed at improving
the predictive models for baseline subjective scores and
patient-dependent risks; two groups were selected for the
study: post-irradiation xerostomia patients with sticky
saliva, in comparison with patients without sticky saliva.
This finding was shown to be less valid for patients treated
with IMRT [61]. Sticky saliva (STICM6) was reported by 35.6%
of patients 6 months after IMRT. Mean contralateral submandibular gland dose (cSGD), mean sublingual dose and
mean dose to minor salivary glands located in the soft
palate were most predictive for this adverse event. The
recent paper by Lee et al. showed, that parotid gland dose
was the only significant predictive factor for xerostomia [62].
Excretion recovery at 1 year and mean parotid gland dose
were strongly correlated. The acute mucosal toxicity, derived from radiation and chemotherapy, has a negative
influence on the XQ score at 3 months, independent of the
quantity of saliva [63]. Chemotherapy did not appear to
affect the stimulated salivary flow at 6 months after
radiotherapy according to some authors [23, 64], but
a recent study showed that the tolerated dose for concomitant radiochemotherapy was 7–8 Gy lower than for RT alone
[65].
Prevention of xerostomia
Salivary gland sparing RT, cytoprotective agents, preservation by stimulation with cholinergic muscarinic agonists
(Pilocarpine, Cevimeline), and the surgical transfer of submandibular glands according to Management Guidelines
and Quality of Life Recommendations according to ASCO
(The American Society of Clinical Oncology) clinical practice
guidelines were presented by Brennan et al. (Oral Care Study
Group 2010) [66]. Parotid sparing IMRT for the prevention of
salivary gland hypofunction and xerostomia in HNC patients
is Level II evidence and grade A recommendation.
Direct radioprotection may be achieved by the use of
chemical agent accumulated in certain tissues, including the
salivary glands, making these tissues less sensitive to radiation damage. Amifostine (WR-2721, EthyolR) enters the bloodstream, is rapidly hydrolysed by endothelial alkaline phosphatase, converted to its active form WR-1065, enters cells and
nuclei, acts as a scavenger against free radicals, and prevents
radiation damage to DNA [67]. Clinical evidence to support
the use of Amifostine was publicised after Phase III trials on
330 randomised patients [68], who were given 200 mg/m2
daily before each fraction. This schedule significantly reduced
the incidence of grade >2 acute xerostomia from 78% to 51%
and chronic xerostomia from 57% to 34% and was subsequently approved by the FDA [69]. Amifostine administration
is combined with mild to severe adverse toxicity events
including nausea, vomiting (generally mild), and transient
hypotension. The other aspects to consider are the costs of
the therapy and logistic problems, as there is the need to
administer the drug immediately prior to each RT session.
Subcutaneous Amifostine administration was not found to be
superior to intravenous administration in terms of patient
compliance or efficacy [70]. There are no guidelines available
due to a lack of consensus on the interpretation of evidence
(Level II evidence, grade C recommendation).
The protective effect of Pilocarpine is not so clear. This
substance probably acts by causing the depletion of secretory granules in serous cells and reducing the extent of
radiation-induced gland damage. Unstimulated whole salivary flow rates significantly increased over 3 and 6 months
in patients who received pilocarpine, although there were
no significant differences in xerostomia [71]. No improvement was stated by Mateos et al. [72], but the latter study
indicated that the efficacy of oral Pilocarpine was dependent
on the dose distributed to the gland [73]. The results on
sparing of salivary gland function are thought to be highly
dependent on the wide range of cumulative dose applied
during radiotherapy and the improvement of salivary gland
hypofunction was shown to be limited; thus, oral Pilocarpine cannot be recommended in HNC patients for the
improvement of xerostomia (Level II evidence, grade
C recommendation).
The intraglandular application of botulinum toxin is
based on transitory denervation of the salivary glands, and
is associated with reduced salivary secretion, structural and
functional changes, atrophy, and reduced amounts of secretory granules of the acinar cells. When administered prior
to RT, it can lead to contemporary glandular involution with
the reduction of acinar granules for the time of irradiation,
which might significantly reduce the radiation sensitivity
[74]. Regarding radioprotectors, botulinum toxin was mentioned by numerous centres but has not yet been examined
in randomised cohort trials or cross-sectional studies.
Effects of xerostomia
The results of xerostomia are severe for the patient. Oral
mucosa dryness predisposes to mucosal ulcerations, fissures, dental caries, and oral infection. Irradiation has significant detrimental effects that provide a more favourable
environment for the growth of fungi and pathological
bacterial microflora. Although the IMRT is more conducive
to maintaining the relative stability of the oral ecosystem
than CRT, the inflammatory processes are still of great
importance [75]. Constituents in saliva affect microbial
growth and metabolism and may agglutinate organisms
preventing adherence to the oral surface [3]. The adherence
of Candida to the epithelial cells of the oral cavity and its
multiplication and growth is inhibited by lactoferrin and
histatins; patients complaining about dryness showed the
presence of Candida mycologically. Thus, prophylactic antifungal treatment should be given in all cases of xerostomia
[76]. Lactoferrin also influences Streptococcus mutans aggregation and biofilm formation directly by inhibiting the adherence to abiotic surfaces and indirectly by chelating available iron, which is an essential nutrient for bacterial
5
growth. Xylitol, the most popular ingredient of chewing
gum, has been found to reduce in vivo caries and plug
formation [77].
Treatment of xerostomia
Therapeutic approaches for relieving xerostomia are restricted to symptomatic therapy [78]. No commercial substitute
has yet been developed; no single product has effectively
replaced natural saliva. Current therapies include oral
hygiene with fluoride agents, antimicrobials to prevent
dental caries, saliva substitutes to relieve symptoms, and
sialagogic agents to stimulate saliva [77].
When there is still some residual salivary function, saliva
stimulants produce greater relief than saliva substitutes [79].
Pilocarpine is a naturally occurring alkaloid, muscariniccholinergic agonist, and as a parasypatomimetic agent, causes the stimulation of cholinergic receptors on the surface of
exocrine glands resulting in diaphoresis, salivation, lacrimation and pancreatic secretion [80–82]. Pilocarpine is currently
the sole sialagogic agent approved by the FDA for RT-induced
xerostomia. Significant improvement was confirmed in >50%
of patients who were administered a dose > 2.5 mg 3 daily
for 8–12 weeks. Contraindications include asthma, iritis, and
glaucoma. Caution is advised in patients with chronic
obstructive pulmonary disease and cardiovascular disease.
Side effects are mild to moderate sweating, urinary frequency, lacrimation, and rhinitis. Cevimeline is a newer
muscarinic agonist with minimal adverse effects, which,
when administered 30–45 mg three times daily for 52 weeks,
significantly increased unstimulated but not stimulated saliva
[14]. Other systemic sialagogues are to be enlisted: Betchanechol (carbamic ester of B-methylcholine) resistant to the
action of cholinesterase, Metacholine, Carbachol. A randomised phase III prospective trial to prevent radiotherapy-induced
salivary gland damage by Betchanechol was presented but
was not conclusive [83]. Sucking on acidic (lemon) candy
resulted in an increase in whole saliva secretion and an
improvement of oral dryness [84, 85].
Oral mucosal lubricants/saliva substitutes are the treatment of choice for patients who do not respond to pharmacological gustatory or masticatory stimulation. Saliva substitutes are based on different substances, including animal
mucin, carboxymethyl-cellulose (CMC), hydroxypropylmethyl-cellulose (HPMC), polyethylene oxide, xanthan gum,
rape oil, and aloe vera. Many have different consistencies,
such as gels, sprays, or mouthwashes [86]. All may relieve
xerostomia, but a common major disadvantage is the
generally short duration of relief they provide; patients may
instead prefer the frequent use of water. If the xerostomia is
severe, a substitute with gel-like properties may provide
night-time relief, while a substitute with less viscous
properties resembling natural saliva is recommended during
the day. If xerostomia is moderate, low viscoelasticity will
be better [87]. Synthetic saliva BIOXTRA is one of the newest
substitutes. The ASCO clinical practice guidelines recommend the use of oral mucosal lubricants/saliva substitutes
for the short-term improvement of xerostomia following RT
(Level II evidence, grade B recommendation).
6
In strictly selected oropharyngeal and pharyngeal cancer
patients who undergo surgery as a preliminary treatment, the
surgical transfer of the submandibular gland was described
[87]. This management strategy is of relevance if all major
salivary glands are to be included in the RT field [88]. RTOG
0244, which was a phase II study of submandibular gland
transfer prior to RT, validated this method. Out of 2 treatment
modalities, oral Pilocarpine and submandibular gland transfer, the later should be the treatment of choice [89]. The ASCO
panel suggests that the obtained level of sparing by submandibular salivary gland transfer might be of clinical significance (Level IV evidence, grade B recommendation).
Manual acupuncture using auricular points and, in some
cases, supplemented with electro-stimulation is the most
well-described method for providing relief from xerostomia.
It is administered twice weekly for 6 weeks, at acupoints
ST-6 LI-4 ST-36 and SP-6; xerostomia problems significantly
improved and unstimulated whole saliva flow rates increased [90]. A non-invasive alternative to needle acupuncture
involves the use of ALTENS acupuncture–like transcutaneous nerve stimulation, where a small electrode pad
precisely locates the acupuncture points. Without needle
insertion, the risk of deep tissue injury is eliminated [91, 92].
Beneficial treatment response was confirmed in the RTOG
0537 trial. The ASCO panel suggests the use of acupuncture
to stimulate salivary gland secretion and to alleviate xerostomia (Level II evidence, grade C recommendation).
The use of hyperbaric oxygen treatment as part of the
treatment/prevention of radionecrosis was reported to provide a decrease in xerostomia. However, a lack of consistency between changes in saliva flow rates and changes in
xerostomia in subjective scores (VAS) was stated [93]. This
discrepancy between the objective saliva flow rate and
patients' subjective symptoms is well known in the literature [94]. Insufficient data have been available, so no
recommendations are possible at present. No evidence on
which to base a guideline has been provided (Level IV
evidence grade D recommendation) [95].
Stem cell replacement therapy may be a good option to
treat radiotherapy-induced hyposalivation. The recent identification of stem and progenitor cell populations will aid
with future research, but a better understanding of cell
turnover in salivary glands is still needed [96].
Gruczoły ślinowe i rola śliny
Gruczoły ślinowe, pomimo swoich niewielkich rozmiarów,
mają bardzo duże znaczenie dla ogólnego dobrostanu człowieka i codziennej jakości życia. Ślinianki podżuchwowe
produkują ślinę o właściwościach mieszanych, śluzowo-surowiczą i są odpowiedzialne za ponad 60% niestymulowanego wydzielania, w tym nawilżania jamy ustnej w nocy –
zawarta w ślinie mucyna działa jak naturalny lubrykant.
Ślinianki przyuszne produkują wydzielinę surowiczą, wodnistą z dużą zawartością białka i zapewniają 50% stymulowanej objętości. Drobne gruczoły ślinowe są odpowiedzialne
za około 10% objętości, ale ich rola jest relatywnie dużo
większa, ponieważ wydzielina opłaszcza błony śluzowe. Prawidłowa produkcja śliny i zwilżanie błony śluzowej jamy
ustnej i gardła odgrywa podstawową rolę w przygotowaniu
kęsa pokarmowego, w kolejnych fazach aktu połykania,
zachowaniu prawidłowego stanu uzębienia, rozcieńcza osady
i wypłukuje gromadzące się w jamie ustnej bakterie, mechanicznie oczyszcza jamę ustną, ale ma też właściwości silnie
bakteriobójcze dzięki lizozymowi, laktoperoksydazie i laktoferynie [1–3].
Definicja kserostomii
Kserostomia to subiektywna dolegliwość polegająca na odczuciu suchości jamy ustnej. Występuje w wielu jednostkach
chorobowych i stanach patologicznych: zespole Sjogrena,
cukrzycy, nadciśnieniu, zespole HIV, innych chorobach reumatycznych, procesach starzenia, podczas zażywania leków
(chemioterapeutyków, leków przeciwbólowych, na nadciśnienie, psychotropowych) oraz po radioterapii [4–7]. Pacjenci
z suchością jamy ustnej skarżą się na problemy w żuciu,
połykaniu, artykulacji, na przewlekłe uciążliwe palenie
w jamie ustnej, zmienione odczuwanie smaków, nietolerancje
pikantnych potraw. Częstość występowania kserostomii rośnie gwałtownie w populacjach starzejących się i szacowana
jest od 45% przy średniej wieku 60+ do 75% przy średniej
powyżej 75 lat [8]. Należy wymienić dwa aspekty składające
się na pojęcie i problem kserostomii: 1) głębokie uszkodzenie
miąższu ślinianek prowadzące do zmniejszenia objętości
wydzielanej śliny, 2) subiektywne odczucie suchości w jamie
ustnej. Zmniejszone wydzielanie jest definiowane jako
ograniczenie całkowitego przepływu niestymulowanego
<0,1 ml/min oraz przepływu stymulowanego <0,7 ml/min.
Subiektywnie odczuwany jest dyskomfort i deficyt przy
wydzielaniu mniejszym o 45–50% w porównaniu z wartościami wyjściowymi [9, 10]. Objawy powiązane z suchością
jamy ustnej, wg Cho i wsp., mogą być podzielone na subkategorie wyróżniające poszczególne aspekty kserostomii: suchość
jamy ustnej w nocy oraz po przebudzeniu (Dry-night), suchość
w innych, dowolnych porach dnia (Dry-day), suchość podczas
spożywania posiłków (Dry-eat), trudności przy połykaniu (Dryswallowing), objętość śliny w codziennym życiu [11].
Kserostomia jako następstwo radioterapii
Upośledzenie wydzielania gruczołów ślinowych będące następstwem radioterapii jest bardziej nasilone niż w przypadku
wszystkich powyżej wymienionych przyczyn. Cho i wsp.
porównali trzy grupy chorych, u których dominującym objawem była suchość jamy ustnej: pacjentów z chorobą Sjogrena,
z kserostomią polekową i po radioterapii. Istotnie bardziej
upośledzone wydzielanie ślinianek oraz subiektywne odczucie
dolegliwości było w grupie pacjentów napromienianych. Przed
wprowadzeniem techniki radioterapii frakcjonowanej (IMRT;
Intensiv Modulate Radiotherapy) aż ponad 80% pacjentów
doświadczało bardzo nasilonej suchości [12]. Prawidłowa
funkcja wydzielnicza ślinianek jest upośledzona u zdecydowanej większości pacjentów leczonych radioterapią z powodu
nowotworów złośliwych głowy i szyi [13]. Bardzo typowym
i niepokojącym zjawiskiem jest zmniejszenie objętości śliny
i powiązane z tym obniżenie jakości życia nie tylko podczas
ostrej fazy odczynu popromiennego. W czasie trwania terapii
dolegliwości osiągają pewne maksimum i są odwracalne po
jej zakończeniu. Niemniej obserwuje się także utrzymywanie
dolegliwości przewlekłych, nieustępujących w okresie wielu
lat, a niekiedy do końca życia [14, 15]. Te obserwacje potwierdzili Messmer i wsp. – w grupie 121 chorych kontrolowanych
41–90 miesięcy po zakończeniu radioterapii oceniali kserostomię i pochodne do niej zdolność do artykulacji i swobodnego
mówienia oraz jedzenia i połykania: po 5 latach suchość
pozostawała na stałym poziomie, pozostałe cechy miały
zmienne nasilenie, ale bez tendencji do wyraźnej poprawy
[16].
Z punktu widzenia radiobiologii wysoka radiowrażliwość
ślinianek pozostaje niejasna, ponieważ komórki wydzielnicze,
z których zbudowana jest główna masa miąższu gruczołowego, są wysoko zróżnicowane, dojrzałe, o wolnym cyklu
odnowy i nie powinny charakteryzować się tak wysoką
radioczułością [17]. Mechanizm uszkodzenia komórek wydzielniczych pozostaje niejasny, a badanie histologiczne nie
jest możliwe do przeprowadzenia w trakcie radioterapii in vivo
[18]. Badania kliniczne przy użyciu metody scyntygrafii ślinianek (SGS; salivary gland scyntygraphy) wykazały, że we wczesnym okresie RT wychwyt znacznika (Technet) pozostaje na
prawidłowym poziomie, pomimo że przepływ śliny jest już
znaczącą upośledzony. To odkrycie pokazuje, że chociaż
początkowo objętość gruczołu pozostaje niezmieniona, funkcja wydzielnicza jest obniżona. Nie wiąże się to z utratą
komórek, ale utratą ich funkcji sekrecyjnej. Wybiórcze uszkodzenie błony komórkowej zakłóca szlak wydzielania wody
i jest pierwszym efektem radiobiologicznym. Śmierć komórek
progenitorowych i zatrzymanie rytmu odnowy biologicznej
i powielania nowych linii komórkowych wyjaśnia późną
niewydolność wydzielniczą [19]. W oparciu o model zwierzęcy, radiouszkodzenia gruczołów ślinowych szczura podzielono na trzy fazy: faza I (0–10 dni) – upośledzenie sekrecji
wody, począwszy od trzeciego dnia RT, ograniczenie wydzielania aż o 60%, ale bez uszkodzenia komórek; faza II (10–120
dni) – błona komórkowa komórek wydzielniczych jest uszkadzana, nie stwierdza się wydzielania amylazy; faza III (120–
240 dni) – późne uszkodzenie komórek progenitorowych
zaburza procesy odnowy komórkowej. Procesy regeneracyjne
postępują bardzo powoli, ale nie towarzyszy im podjęcie
produkcji amylazy. Patolodzy sugerują, że nowo uformowane
komórki nie podejmują pełnej funkcji ze względu na uszkodzenia mikronaczyniowe. Podsumowując, na popromienną
niewydolność ślinianek składają się dwa odrębne mechanizmy: 1) defekt funkcji komórek związany z uszkodzeniem
błony komórkowej, 2) zmniejszenie populacji komórek będące
wynikiem śmierci komórek progenitorowych i zaburzonym
cyklem odnowy [20, 21]. Całkowity przepływ śliny jest zredukowany do 50–70% po podaniu dawki 10–16 Gy RT,
a wydzielanie maleje praktycznie do zera przy dawce 40–
42 Gy [22, 23]. Promieniowanie nie tylko zmniejsza objętość
wydzielania, ale także znamiennie zmienia skład wydzielanego płynu. Prowadzi do obniżenia pH, aktywności amylazy,
dwuwęglanów, a także do podwyższenia osmolalności, lepkości, poziomu laktoferyny, chlorku sodu. Zmieniony zostaje
fizjologiczny skład 2 z 11 ludzkich mucyn (mucyny 5b i C7), co
ma prawdopodobnie związek z nie tyle z kserostomią, ile
z uczuciem pieczenia jamy ustnej [24].
7
Od 1989 roku zaczęto prowadzić w USA intensywne prace
nad problemem kserostomii, czego wynikiem był konsensus
(NIH: Consensus Conference on the Oral Complications of Cancer
Therapies) definiujący problem i kroki podejmowane w celu
jego rozwiązania:
1. Wszyscy pacjenci z nowotworem złośliwym kierowani do
napromieniania powinni mieć przed rozpoczęciem leczenia badanie jamy ustnej. Objętościowa ocena niestymulowanej i stymulowanej objętości śliny jest zalecana, ale
nie bezwzględnie wymagana.
2. Nie ma jednolitej strategii postępowania w celu zapobiegania lub minimalizowania skutków kserostomii.
3. Najlepszą metodą leczenia pozostaje stosowanie łagodzących środków objawowych.
4. Dalsze prace powinny być ukierunkowane na rozwój
metod badawczych, które w sposób obiektywny, powtarzalny i nieinwazyjny będą oceniały nasilenie kserostomii
i klasyfikowały powikłania RT ze strony jamy ustnej.
5. Rozwój czynników radioprotekcyjnych i chemoprotekcyjnych.
6. Rozwój leków ślinopędnych i substytutów śliny.
Pod koniec lat 90. do klinicznej rutyny wprowadzono nową
technikę radioterapii, IMRT, której główną zaletą w porównaniu z konwencjonalną radioterapią (CRT; conventional radiotherapy) jest ochrona tkanek poza polem napromieniania. Intensywne prace nad oceną nowej techniki przedstawiono
w programie PARSPORT, wieloośrodkowym badaniu randomizowanym II fazy [25]. Badanie to miało na celu porównanie
IMRT i CRT w leczeniu raków gardła dolnego i środkowego.
Dawki dla przeciwstronnych gruczołów przyusznych przy
pierwotnej i adjuwantowej CRT i IMRT wynosiły odpowiednio
60 Gy i 26 Gy oraz 57 Gy i 27 Gy. Suchość jamy ustnej była
istotnie niższa dla IMRT (zgłaszało ją 71% pacjentów) niż dla
CRT, gdzie dolegliwości podawało 91% chorych. Ta randomizowana próba potwierdziła wcześniejsze obserwacje, że IMRT
oszczędza ślinianki w znacznie wyższym stopniu niż konwencjonalne frakcjonowanie i że stanowi kluczową technikę
w odniesieniu do ochrony tkanek nienapromienianych
i zależnej od suchości jamy ustnej jakości życia [26, 27].
Kserostomię po 2 latach od zakończenia napromieniania
zgłaszało zaledwie 25% pacjentów. Trotti i wsp. określili, że
IMRT to ,,siła współczesnej technologii’’ w walce z działaniami ubocznymi radioterapii. Pomimo spadku odsetka powikłań rośnie jednak liczba pacjentów kierowanych do RT,
ponieważ notowany jest wyraźny wzrost zachorowań na raki
w tej lokalizacji (HPV-zależne raki gardła). Istnieją jednak
pewne granice skuteczności i uwarunkowania stosowania RT.
Technika ta jest dostępna dla około 10% światowej populacji.
Pozostaje też kwestia planowania pól podczas długiego,
6-tygodniowego cyklu leczenia, w którym to czasie może
nastąpić szereg modyfikacji anatomicznych okolicy napromienianej [28]. Zmiany objętości, kształtu, pozycji zakłócają
dokładność dystrybucji dawki, zwłaszcza w technice IMRT.
Zmiany konturu: zmniejszenie objętości szyi >10% lub utrata
masy >5% wymagają ponownego planowania adaptacyjnego,
ponieważ niedokładne rozplanowanie dawki może zredukować lub zaprzepaścić ochronny wpływ IMRT na narządy
sąsiednie i spowodować nasilenie kserostomi [29]. Modyfikacją techniczną, której efektem jest rozkład dawki jeszcze
bardziej oszczędzający gruczoły ślinowe, jest technika 7 pól
8
[30]. Van Holten i wsp. zaprezentowali badania prowadzone
nad unaczynieniem przyusznic i dowiedli, że selektywne
napromienianie oszczędzające tylną część gruczołu, w której
koncentruje się unaczynienie, skutkuje większą wydolnością
odnowy uszkodzeń popromiennych i szybszym podjęciem
zaburzonej funkcji [18]. Najbardziej obiektywną zmienną,
rzetelnie określającą powrót funkcji wydzielniczej, jest dawka
napromienia, którą otrzymuje ślinianka kontrlateralna [31].
Taką ustabilizowaną wielkością jest 40 Gy; w przedziale 38–
42 Gy większość pacjentów odzyskuje 25% pierwotnej zdolności wydzielniczej ślinianek na przestrzeni 1 roku. Wraz ze
wzrostem dawki rośnie liczba powikłań. Przy 42 Gy prawdopodobieństwo powikłań dotyczy aż połowy pacjentów
w ciągu 12 miesięcy, a przy 46 Gy aż w ciągu 5 lat [23, 32–34].
Stopień kserostomii i objętość wydzielanej śliny są dużo
korzystniejsze u pacjentów, u których oszczędzona została
przeciwstronna ślinianka podżuchwowa [35–37]. Dawka
dostarczona na błonę śluzową do małych gruczołów ślinowych jest przedmiotem kontrowersji. Według niektórych
autorów, napromienianie błony śluzowej ma ograniczone
znaczenie w odniesieniu do raportowanych przez pacjentów
działań ubocznych w zakresie jamy ustnej [38], choć inni
uważają, że dawka dostarczona na błonę śluzową, będąca
surogatem dawki na drobne gruczoły, była bardzo czułym
czynnikiem predykcyjnym nasilenia kserostomii [39].
Diagnostyka gruczołów ślinowych ze szczególnym
uwzględnieniem oceny suchości
Metody diagnostyczne dużych gruczołów ślinowych są
szczegółowo opisane. Ultrasonografia (USG), tomografia
komputerowa (KT), tomografia rezonansu magnetycznego
(MR) są metodami z wyboru do oceny miąższu ślinianek.
Sialografia, sialoendoskopia, sialografia rezonansu magnetycznego (MR SG) obrazują przewody wyprowadzające.
Pomiary objętości śliny i analiza osadu wskazują na funkcję
wydzielniczą. Jednak powiązanie radiologicznych cech miąższu gruczołowego ze zdolnością do efektywnego wydzielania
jest trudne, a jedynymi dostępnymi technikami są MR SG
[14] oraz scyntygrafia [40].
Badanie MR o wysokiej rozdzielczości (HR; high resolution)
jest nieinwazyjną metodą oceny wewnętrznej cytoarchitektury miąższu ślinianek, która pozwala na uchwycenie wstępnych zmian już po 10 dawkach RT, tj. w drugim tygodniu
leczenia [41]. W badaniu MR w sekwencjach T2W hiperintensywny sygnał jest stwierdzany w 22% ślinianek przyusznych
i w 31% ślinianek podżuchwowych, ten obraz odzwierciedla
obrzęk będący pochodną uszkodzenia naczyń limfatycznych
[42]. W badaniach prowadzonych w śliniankach napromienianych dawką 60–70 Gy stwierdzana jest redukcja objętości
gruczołu, tłumaczona z punktu widzenia histologicznego
utratą komórek zrazikowych. Sialografia MR jest modyfikacją
badania rezonansu, w której pokładano duże nadzieje co do
możliwości przewidywania nasilenia odczynów popromiennych. Aby ocenić przydatność metody, Wada i wsp. przeprowadzili badanie, w którym wykonywali MR SG przed i po RT,
mierząc spontaniczne i stymulowane wydzielanie śliny. Niestety wyniki wskazywały, że diagnostyka przedoperacyjna
przy użyciu tej metody nie ma wartości predykcyjnej [43].
Także inni autorzy nie uwidocznili zmian w układzie przewodów wyprowadzających przy podaniu dawek poniżej 20 Gy
[44] i potwierdzili wątpliwości co do wartości metody
w przewidywaniu nasilenia suchości w okresie po leczeniu
[40].
Ultrasonografia B-mode czasu rzeczywistego jest metodą
o ugruntowanej wartości w ocenie miąższu ślinianek. Zmiany
popromienne widoczne są jako okrągłe, drobne ogniska
hypoechogeniczne, liczne hyperechogeniczne zmiany linijne
i niejednorodna struktura miąższu. Ściana przewodów wyprowadzających ma podwyższoną echogenność. Należy jednak
wymienić ograniczenia metody, która charakteryzuje się gorszą od MR rozdzielczością tkankową, obraz struktury miąższu
jest podobny do choroby Sjogrena, a ze względu na echo
żuchwy nie ma możliwości uwidocznienia płata głębokiego,
niemożliwa więc jest ocena objętości całego gruczołu [45].
Scyntygrafia to metoda diagnostyczna oparta na zjawisku
wychwytu znacznika 99mTc. Technet jest zatrzymywany
i magazynowany w komórkach nabłonka przewodów wyprowadzających, a następnie wydzielany ze śliną. Uszkodzenie
ślinianki powoduje zaburzenia wydzielania i akumulowanie
znacznika w gruczole [46]. Badanie scyntygraficzne dostarcza
szeregu informacji, ale najczęściej rozpatrywanym parametrem jest frakcja wydzielnicza ślinianki (SEF; salivary excretion
fraction). W śliniankach napromienianych obniżenie SEF
utrzymuje się 6–12 miesięcy po zastosowaniu dawki >30 Gy
[47]. Jest to metoda nieinwazyjna, tania, dobrze tolerowana
przez pacjentów, a znacznik jest na bieżąco gotowy do użycia.
Ograniczeniem metody jest brak standaryzacji, niemożność
uwidocznienia miąższu ze względu na bardzo niską rozdzielczość tkankowa, brak możliwości oceny morfologicznej gruczołu i niska specyficzność badania [48–50].
W tomografii komputerowej ślinianki przyuszne są
widoczne jako otorebkowane skupiska tkanki tłuszczowej, a
możliwości obrazowe poprawia podanie kontrastu z jodem
[51, 52]. Czułość w wykrywaniu zmian ogniskowych sięga
prawie 100%, ale obraz zmian popromiennych nie jest tak
jasny i jednoznaczny. Stopniowy wzrost echogenności gruczołu obserwowany jest wraz ze wzrostem dawki, ale wyraźne
zmiany echogenności widoczne są dopiero powyżej 45 Gy,
czyli 2/3 kursu leczenia. Jednocześnie postępuje spadek objętości gruczołu, szacowany na 0,6% dziennie, ze średnią utratą
masy całkowitej o 21–28% po zakończeniu leczenia [34, 53].
Ograniczeniem metody jest: zależność obrazu od dawki promieniowania i uwidocznienie zmian dopiero w znacznym
zaawansowaniu, słaba zdolność predykcyjna co do rozwoju
kserostomii, konieczność podawania środka jodowego, co
podwyższa ryzyko reakcji alergicznych [54, 55]. Największą
zaletą obrazowania tą metodą są uzyskiwane bardzo dokładne
dane topodiagnostyczne i możliwości oceny objętości gruczołu. Zmiany pozycji ślinianek są kluczowe dla planowania
leczenia i weryfikacji pól napromieniania w toku RT.
Sialometria jest metodą z wyboru do oceny objętości
wydzielanej śliny. Możemy rozróżnić tu pewne kategorie
szczegółowe: całkowita objętość śliny, selektywna objętość
śliny dla ślinianki przyusznej, selektywna objętość śliny
zbieranej z dna jamy ustnej, reprezentatywna łącznie dla
ślinianek podżuchwowych, podjęzykowych i drobnych gruczołów ślinowych błony śluzowej, wydzielanie spontaniczne
i stymulowane. Całkowitą objętość śliny uzyskuje się poprzez
zważenie nasączonej śliną waty, utrzymywanej w ustach
przez 5–10 min. Uzyskujemy wówczas pomiar objętości niestymulowanej i jest to pierwszy etap badania. Próbę można
kontynuować po stymulacji jamy ustnej za pomocą 2% kwasu
cytrynowego nałożonego na język. Po kolejnych 10 minutach
ważymy próbnik i uzyskujemy pomiar objętości stymulowanej [19]. Pomiary selektywne polegają na oddzielnym pomierzeniu objętości z poszczególnych gruczołów ślinowych.
Kubeczki Lashley'a lub Carlson-Crittenden nakłada się na
ujście przewodu Stenona w przedsionku jamy ustnej wg
metodologii opisanej przez Ship i wsp. oraz D'Hondt i wsp.
[56, 57]. Pomiar śliny z dna jamy ustnej dokonuje się poprzez
delikatne odessanie okolicy ujścia przewodu Whartona.
Pomimo że za pomocą sialometrii można bezpośrednio
zmierzyć poszczególne objętości, metoda ta ma pewne ograniczenia: ograniczoną powtarzalność, duży rozrzut wyników,
podlega silnym wpływom wieku [46, 58, 59].
Zapobieganie kserostomii podczas radioterapii
Jednym z najważniejszych pytań zadawanych w ostatnich
latach w związku z najnowszymi osiągnięciami metod obrazowania jest przewidywanie występowania powikłań, w tym
kserostomii, przed rozpoczęciem radioterapii lub po pierwszych dawkach promieniowania. Rozwój kserostomii zależy
od całej gamy czynników: lokalizacji pierwotnej nowotworu,
wieku pacjenta, dystrybucji i wielkości dawki napromieniania,
dlatego nie można było dotychczas z najwyższym prawdopodobieństwem wytypować jednego z nich o największym znaczeniu sprawczym [60]. Projekt ALLEGRO miał na celu
poprawę modelu predykcyjnego rozwoju kserostomii w oparciu o indywidualne czynniki i subiektywną ocenę pacjenta.
Wytypowano dwie zmienne: zaawansowany wiek i wysoką
lepkość śliny w okresie przed podjęciem leczenia [61]. Te
czynniki ryzyka mają większe znaczenie przy stosowaniu CRT
niż IMRT. Wniosek wypływający z kolejnej publikacji tej grupy
autorów jest taki, że modele opracowywane dla poszczególnych populacji, technik radioterapii i lokalizacji pierwotnych
nie mogą być ekstrapolowane, ponieważ nie w pełni oddają
ryzyko powikłań popromiennych. Lepka ślina (sticky saliva;
STICM6) występuje aż u 35,6% pacjentów po IMRT. Średnia
dawka, którą otrzymała przeciwstronna ślinianka podżuchwowa, małe gruczoły ślinowe błony śluzowej jamy ustnej
i podniebienia są najważniejszymi czynnikami predykcyjnymi
rozwinięcia się tego efektu ubocznego. Lee i wsp. w jednym
z ostatnich doniesień zaprzeczyli, że drobne gruczoły ślinowe
i ślinianka podżuchwowa mają znaczenie dla subiektywnego
odczuwania kserostomii, potwierdzili natomiast, że wielkość
dawki podanej na śliniankę przyuszną jest jedynym istotnym
czynnikiem predykcyjnym rozwoju kserostomii i jest z nią
także powiązany powrót czynności wydzielniczej po roku od
zakończenia leczenia [62]. Kolejnym aspektem klinicznym
problemu kserostomii jest fakt, że ostra faza popromiennego
zapalenia błony śluzowej ma ewidentnie negatywny wpływ
na ocenę jakości życia, niezależnie od parametru obiektywnego, tj. objętości wydzielanej śliny [63]. Kwestia skojarzenia
chemioterapii z radioterapią a nasilenie kserostomii pozostaje
przedmiotem kontrowersji. Chemioterapia, według jednych
autorów, nie zmniejsza stymulowanej objętości śliny w ciągu
9
6 miesięcy po zakończeniu radioterapii [64], niemniej ostatnie
badanie wskazuje, że skojarzenie RT z chemioterapią obniża
tolerowaną dawkę napromieniania o 7–8 Gy w porównaniu
z podaniem wyłącznie radioterapii [65].
Zapobieganie kserostomii obejmuje całą gamę środków,
które potrafią złagodzić dolegliwości: oszczędzające techniki
napromieniania, czynniki cytoprotekcyjne, stymulacja za
pomocą cholinergicznych agonistów muskaryny i chirurgiczne przeniesienie ślinianek podżuchwowych poza pole napromieniane. Zalecenia postępowania w tym zakresie zostały
przedstawione przez Amerykańskie Stowarzyszenie Onkologiczne (ASCO Management Guidelines and Quality of Life Recommendations) i funkcjonują w codziennej praktyce jako wytyczne i rekomendacje [66]. Pierwszym udokumentowanym
i zalecanym postępowaniem jest zastosowanie radioterapii
IMRT oszczędzającej ślinianki przyuszne (Poziom II w oparciu
o dowody, rekomendacja w stopniu A).
Radioprotekcja to działanie polegające na zastosowaniu
substancji chemicznej, która akumulowana przez pewne
tkanki, w tym miąższ ślinianek przyusznych i podżuchowych,
obniża ich wrażliwość na promieniowanie i zabezpiecza je
przed radio-uszkodzeniem. Amifostyna (WR-2721, EthyolR) to
substancja, która wnika do krwi, jest szybko hydrolizowana
do aktywnego metabolitu WR-1065 przez fosfatazy wydzielane przez endotelium naczyń, jest inkorporowana przez
jądra komórkowe komórek narządów strategicznych i działa
jak tarcza chroniąca przed wolnymi rodnikami, a także zapobiega uszkodzeniom komórkowego DNA [67]. Dowody kliniczne na skuteczność amifostyny zostały opublikowane po
badaniach III fazy na podstawie randomizacji 330 pacjentów,
którym podano lek w dawce 200 mg/m2 dziennie, przed każdą
frakcją [68]. Ten schemat leczenia znacząco zredukował, z 78
do 51%, występowanie kserostomii o nasileniu większym niż
stopień 2. oraz suchości przewlekłej z 57 do 34%. Jest to lek
zaaprobowany przez FDA [69]. Stosowanie amifostyny wiąże
się z działaniami ubocznymi, wśród których wymienić należy:
nudności, wymioty (na ogół o umiarkowanym nasileniu)
i przejściowe spadki ciśnienia tętniczego przy podawaniu
dożylnym. Nie wykazano wyższości drogi podskórnej podawania leku nad dożylną w aspekcie toksyczności lub skuteczności leczenia [70]. Inne kwestie to wysoki koszt terapii
i problem logistyczny rygorystycznego podawania leku bezpośrednio przed każdą dawką radioterapii. Nie ma dotychczas
wytycznych co do rutynowego zastosowania amifostyny ze
względu na brak konsensusu w interpretacji dowodów
(Poziom II w oparciu o dowody, rekomendacja w stopniu C).
Ochronny efekt pilokarpiny stosowanej podczas napromieniania nie jest jasny, prawdopodobnie lek powoduje
deplecję ziarnistości wydzielniczych w komórkach surowiczych, co ogranicza stopień uszkodzenia popromiennego.
Niestymulowana objętość śliny znacząco wzrastała w okresie
3- i 6-miesięcznej obserwacji po podaniu pilokarpiny, ale nie
było to równoległe z poprawą jakości życia [71]. W badaniach
Mateos i wsp. [72] nie potwierdzono skuteczności pilokarpiny,
natomiast w jednym z najnowszych badań Burlage i wsp. [73]
stwierdzili, że efektywność leku jest ściśle powiązana
z wysokością dawki (Poziom II w oparciu o dowody, rekomendacja w stopniu C).
Śródmiąższowe podanie toksyny botulinowej opiera się na
zjawisku częściowej, przejściowej deinerwacji, związanej
10
z redukcją wydzielania, zmianami strukturalnymi, atrofią
i zmniejszeniem liczby ziarnistości wydzielniczych w komórkach zrazikowych. Podanie toksyny botulinowej przed rozpoczęciem radioterapii prowadzi do czasowej inwolucji gruczołu; jest to mechanizm prawdopodobnie powodujący obniżenie radiowrażliwości gruczołu i, być może, obniżający skalę
zniszczenia tkanki gruczołowej [74]. Jako potencjalny środek
służący do radioprotekcji toksyna botulinowa nie była badana
w próbach randomizowanych i wieloośrodkowych.
Następstwa popromiennej kserostomii
Następstwa kserostomii są niezwykle uciążliwe dla pacjenta.
Suchość jamy ustnej predestynuje do powstawania uszkodzeń, owrzodzeń, nadżerek jamy ustnej, próchnicy, stanów
zapalnych. Niedostatecznie nawilżana błona śluzowa stanowi
sprzyjające środowisko dla wzrostu grzybów i patologicznej
flory bakteryjnej. Pomimo że technika IMRT powinna
w większym stopniu niż CRT oszczędzić śluzówkę i zachować
mikroflorę, kserostomia i procesy patologiczne z nią związane
są stale obserwowane [75]. Ślina zawiera składniki, które
powstrzymują wzrost mikroorganizmów, aglutynują i zapobiegają przyleganiu do powierzchni błony śluzowej [3]. Ten
mechanizm rozwoju infekcji ma zasadnicze znaczenie, adherencja Candida albicans warunkuje dalsze powielanie i wzrost
patogenu, ale jest skutecznie w warunkach prawidłowych
powstrzymywana przez laktoferynę i histatyny. Pacjenci
cierpiący z powodu suchości prawie w 100% mają dodatnie
posiewy Candida w badaniu mikologicznym, dlatego też
zalecane jest wdrażanie leczenia przeciwgrzybicznego w każdym przypadku kserostomii w trakcie radioterapii [76]. Laktoferyna wpływa także na agregację Streptococcus mutant i zapobiega formowaniu się biofilmów. Mechanizm bezpośredni
polega na zaburzanie przylegania komórek bakteryjnych do
powierzchni błony śluzowej, drugi mechanizm jest pośredni
i polega na chelatacji żelaza dostępnego w mikrośrodowisku,
niezbędnego w procesach odżywiania i mnożenia bakterii.
Leczenie kserostomii
Podejście terapeutyczne do problemu kserostomii jest ograniczone wyłącznie do postępowania objawowego [77]. Żaden
syntetyczny produkt nie zastąpił dotychczas naturalnej śliny
i nie umożliwił skutecznej i efektywnej suplementacji. Aktualne terapie obejmują: wzmożoną higienę jamy ustnej
z zastosowaniem pochodnych fluoru, leczenie przeciwbakteryjne, substytuty śliny w celu złagodzenia uczucia suchości
oraz czynniki ślinopędne, tj substancje pobudzające resztkowe wydzielanie śliny [78]. Uważa się, że w przypadkach
nawet szczątkowej aktywności ślinianek ich stymulacja daje
lepsze efekty i przynosi większą ulgę niż podawanie substancji zastępujących ślinę [79]. Pilokarpina jest naturalnym alkaloidem, agonistą receptorów muskarynowo-cholinergicznych
i jako parasympatykomimetyk pobudza receptory cholinergiczne na powierzchni gruczołów wydzielniczych, wywołując
łzawienie, wzmożone wydzielanie śliny i soków trzustkowych
[80–82]. Aktualnie jest jedynym czynnikiem ślinopędnym
zaaprobowanym przez FDA w przypadkach kserostomii
wywołanej radioterapią. Znaczącą poprawę zanotowano
u ponad 50% pacjentów, u których podawano pilokarpinę
przez 8–12 tygodni w dawce >2,5 mg 3 razy dziennie. Przeciwwskazania do podania pilokarpiny stanowią: astma, zapalenie
tęczówki, jaskra. Szczególna ostrożność jest zalecana u chorych z obturacyjną chorobą płucną i przy niewydolności
układu krążenia. Objawy uboczne leczenia to umiarkowane
pocenie, częstomocz, łzawienie, wyciek z nosa. Civimelina jest
nowszym agonistą muskaryny z niewielkimi działaniami
ubocznymi. Stosowana w dawce 30–45 mg trzy razy dziennie
przez 52 tygodnie znacząco wzmaga niestymulowane wydzielanie śliny, ale nie wpływa na objętość śliny stymulowanej
[14]. Badanie prospektywne III fazy nad przydatnością bethanecholu, kolejnej substancji pobudzającej wydzielanie, przedstawiono w 2007 roku [83], ocenianą zmienną była tam jakość
życia pacjentów. Podobne wyniki w kwestii poprawy jakości
życia osiągane są prostymi środkami, tj. poprzez ssanie
kwaśnych cukierków [84, 85].
Środki nawilżające jamę ustną i płyny zastępujące ślinę są
podstawowa metodą leczenia kserostomii w przebiegu radioterapii u pacjentów, u których nie można osiągnąć efektu
terapeutycznego za pomocą preparatów ślinopędnych. Substytuty śliny są oparte na różnych substancjach chemicznych
i naturalnych. Najczęściej jest to mucyna zwierzęca, karboksymetyloceluloza (CMC), hydroksypropylmetyloceluloza (HPMC),
tlenek polietylu, ksantan. Różna może być konsystencja: żele,
spreje, płyny do płukania ust [86]. Wszystkie powyższe substancje łagodzą suchość jamy ustnej, ale wspólnym minusem
jest ich krótki czas działania, w niektórych przypadkach
działanie jest na tyle nietrwałe, że pacjenci wybierają częste
popijanie wody. Przy bardzo znacznym nasileniu objawów
środki o konsystencji żelu przynoszą większą ulgę w nocy,
a środki o mniej lepkich właściwościach, przypominające
gęstość śliny są korzystniejsze w ciągu dnia. Chorzy z dolegliwościami o umiarkowanym nasileniu wybierają substytuty
o mniejszej gęstości [87]. Jednym z nowszych preparatów jest
sztuczna ślina BIOXTRA. Stosowanie środków nawilżających
i preparatów sztucznej śliny jest rekomendowane przez ASCO
(Poziom II w oparciu o dowody, rekomendacja w stopniu B).
W ściśle określonych przypadkach, u pacjentów leczonych chirurgicznie z powodu raków jamy ustnej, u których
planowana jest uzupełniająca radioterapia, wykonywane
jest przesunięcie ślinianki podżuchwowej [87]. Jest to postępowanie, które ma na celu ochronę jednego gruczołu ślinowego w przypadkach, w których wszystkie cztery duże
gruczoły miałyby się znaleźć w polu napromienianym [88].
Badanie RTOG 0244 II fazy określiło wysoką skuteczność tej
metody. Spośród dwóch opcji terapeutycznych: stymulacji
resztkowej czynności gruczołów ślinowych pilokarpiną
i transferu ślinianki podżuchwowej, istotnie lepsza jest
druga z wymienionych metod [89]. Postępowanie to jest
także zalecane przez ASCO (Poziom IV w oparciu o dowody,
rekomendacja w stopniu B).
Manualna akupunktura, stosująca punkty uszne, w niektórych przypadkach uzupełniona elektrostymulacją to
metoda szeroko stosowana w przynoszeniu ulgi w kserostomii i dobrze opisana w literaturze przedmiotu [90–92].
Stosowana 2 razy w tygodniu w klasycznych punktach
ST-6 LI-4 ST-36 i SP-6 przez 6 tygodni istotnie zwiększa
niestymulowaną całkowitą objętość śliny. Nieinwazyjną
alternatywą dla akupunktury igłowej jest system przezskórnej stymulacji zakończeń nerwowych ALTENS. Mała elektroda jest precyzyjnie układana w punktach stymulacji, bez
wprowadzania igły, co eliminuje głęboki uraz tkankowy.
Doskonałą odpowiedź terapeutyczną udowodniono w badaniu klinicznym RTOG 0537. Zgodnie ze stanowiskiem
ASCO, akupunktura jest zalecana w leczeniu kserostomii
wywołanej radioterapią (Poziom II w oparciu o dowody,
rekomendacja w stopniu C).
Leczenie metodą hiperbarii tlenowej, jako część strategii
zapobiegania radionekrozie, potencjalnie powinno łagodzić
objawy suchości w przebiegu radioterapii. Doniesienia literaturowe, opisujące niewielkie grupy pacjentów, podają niespójne wyniki. Zarówno obiektywne pomiary objętości śliny,
jak i wyniki w skali VAS nie wykazały istotnych różnic po
zastosowaniu hiperbarii tlenowej, natomiast istotne były
rozbieżności pomiędzy uzyskiwanymi objętościami śliny
a oceną jakości życia [93]. Ta asymetria ocen obiektywnych
i subiektywnych jest dobrze znana w literaturze i powszechna w codziennej praktyce, a jej przyczyną jest, poza
obniżeniem wydzielania, zmiana właściwości śliny i zmiana
jakości błony śluzowej podczas radioterapii [94, 95]. Zgodnie
ze stanowiskiem ASCO terapia hiperbaryczna nie jest zalecana jako skuteczna prewencja lub leczenie kserostomii
wywołanej radioterapią (Poziom IV w oparciu o dowody,
rekomendacja w stopniu D).
Zastosowanie komórek macierzystych może być zupełnie
nową opcją terapeutyczną przy obniżonym wydzielaniu
śliny. Wymaga to jednak dalszych badań nad identyfikacją
komórek progenitotorowych i lepszego poznania procesów
odnowy komórkowej w gruczołach ślinowych [96].
Wkład autorów/Authors' contributions
Według kolejności/According to order.
Konflikt interesu/Conflict of interest
Nie występuje/None declared.
Finansowanie/Financial support
Nie występuje/None declared.
Etyka/Ethics
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami
Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami EU oraz ujednoliconymi
wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
The work described in this article has been carried out in
accordance with The Code of Ethics of the World Medical
Association (Declaration of Helsinki) for experiments involving humans; EU Directive 2010/63/EU for animal experiments; Uniform Requirements for manuscripts submitted to
Biomedical journals.
11
reference/pi
smiennictwo
[1] Nieuw Amerongen AV, Veerman EC. Current therapies for
xerostomia and salivary gland hypofunction associated
with cancer therapies. Support Care Cancer 2003;11(4):
226–231.
[2] Shahdad SA, Taylor C, Barclay SC, Steen IN, Preshaw PM. A
double-blind, crossover study of Biotene Oralbalance and
BioXtra systems as salivary substitutes in patients with
post-radiotherapy xerostomia. Eur J Cancer Care (Engl)
2005;14(4):319–326.
[3] Güneri P, Alpöz E, Epstein JB, Çankaya H, Ateş M. In vitro
antimicrobial effects of commercially available mouthwetting agents. Spec Care Dentist 2011;31(4):123–128.
[4] Porter SR, Scully C, Hegarty AM. An update of the etiology
and management of xerostomia. Oral Surg Oral Med Oral
Pathol Oral Radiol Endod 2004;97(1):28–46.
[5] von Bultzingslowen I, Sollecito TP, Fox PC, Daniels T,
Jonsson R, Lockhart PB, et al. Salivary dysfunction
associated with systemic diseases: systematic review and
clinical management recommendations. Oral Surg Oral
Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007;103 Suppl. p. S57
e1-15.
[6] Shiboski CH, Hodgson TA, Ship JA, Schiødt M. Management
of salivary hypofunction during and after radiotherapy.
Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007;103
Suppl:S66 e1–19.
[7] Turner MD, Ship JA. Dry mouth and its effects on the oral
health of elderly people. J Am Dent Assoc 2007;138
Suppl:15S–20S.
[8] Hopcraft MS, Tan C. Xerostomia: an update for clinicians.
Aust Dent J 2010;55(3):238–244. quiz 353.
[9] Dawes C. Physiological factors affecting salivary flow rate,
oral sugar clearance, and the sensation of dry mouth in
man. J Dent Res 1987;66 Spec No:648–653.
[10] Ghezzi EM, Lange LA, Ship JA. Determination of variation of
stimulated salivary flow rates. J Dent Res 2000;79(11):1874–
1878.
[11] Cho MA, Ko JY, Kim YK, Kho HS. Salivary flow rate and
clinical characteristics of patients with xerostomia
according to its aetiology. J Oral Rehabil 2010;37(3):185–193.
[12] Trotti A, Eisbruch A. Reducing xerostomia through
advanced technology. Lancet Oncol 2011;12(2):110–111.
[13] Dirix P, Nuyts S, Van den Bogaert W. Radiation-induced
xerostomia in patients with head and neck cancer: a
literature review. Cancer 2006;107(11):2525–2534.
[14] Chambers MS, Garden AS, Kies MS, Martin JW. Radiationinduced xerostomia in patients with head and neck cancer:
pathogenesis, impact on quality of life, and management.
Head Neck 2004;26(9):796–807.
[15] Jensen SB, Pedersen AM, Vissink A, Andersen E, Brown CG,
Davies AN, et al. A systematic review of salivary gland
hypofunction and xerostomia induced by cancer therapies:
management strategies and economic impact. Support
Care Cancer 2010;18(8):1061–1079.
[16] Messmer MB, Thomsen A, Kirste S, Becker G, Momm F.
Xerostomia after radiotherapy in the head & neck area:
long-term observations. Radiother Oncol 2011;98(1):48–50.
[17] Nagler RM, Baum BJ. Prophylactic treatment reduces the
severity of xerostomia following radiation therapy for oral
cavity cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003;129
(2):247–250.
[18] van Holten MJ, Roesink JM, Terhaard CH, Braam PM. New
insights in the vascular supply of the human parotid gland
– consequences for parotid gland-sparing irradiation. Head
Neck 2010;32(7):837–843.
12
[19] Roesink JM, Schipper M, Busschers W, Raaijmakers CP,
Terhaard CH. A comparison of mean parotid gland dose
with measures of parotid gland function after radiotherapy
for head-and-neck cancer: implications for future trials. Int
J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63(4):1006–1009.
[20] Henriksson R, Fröjd O, Gustafsson H, Johansson S, Yi-Qing
C, Franzén L, et al. Increase in mast cells and hyaluronic
acid correlates to radiation-induced damage and loss of
serous acinar cells in salivary glands: the parotid and
submandibular glands differ in radiation sensitivity.
Br J Cancer 1994;69(2):320–326.
[21] Radfar L, Sirois DA. Structural and functional injury in
minipig salivary glands following fractionated exposure to
70 Gy of ionizing radiation: an animal model for human
radiation-induced salivary gland injury. Oral Surg Oral Med
Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003;96(3):267–274.
[22] Leslie MD, Glaser MG. Impaired salivary gland function
after radiotherapy compounded by commonly prescribed
medications. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1993;5(5):290–292.
[23] Chao KS, Deasy JO, Markman J, Haynie J, Perez CA, Purdy JA,
et al. A prospective study of salivary function sparing in
patients with head-and-neck cancers receiving intensitymodulated or three-dimensional radiation therapy: initial
results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;49(4):907–916.
[24] Randall K, Stevens J, Yepes JF, Randall ME, Kudrimoti M,
Feddock J, et al. Analysis of factors influencing the
development of xerostomia during intensity-modulated
radiotherapy. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol
2013;115(6):772–779.
[25] Nutting CM, van Herpen CM, Miah AB, Bhide SA, Machiels
JP, Buter J, et al. Phase II study of 3-AP Triapine in patients
with recurrent or metastatic head and neck squamous cell
carcinoma. Ann Oncol 2009;20(7):1275–1279.
[26] Kam MK, Leung SF, Zee B, Chau RM, Suen JJ, Mo F, et al.
Prospective randomized study of intensity-modulated
radiotherapy on salivary gland function in early-stage
nasopharyngeal carcinoma patients. J Clin Oncol 2007;25
(31):4873–4879.
[27] Pow EH, Kwong DL, McMillan AS, Wong MC, Sham JS, Leung
LH, et al. Xerostomia and quality of life after intensitymodulated radiotherapy vs. conventional radiotherapy for
early-stage nasopharyngeal carcinoma: initial report on a
randomized controlled clinical trial. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2006;66(4):981–991.
[28] Marzi S, Pinnarò P, D'Alessio D, Strigari L, Bruzzaniti V,
Giordano C, et al. Anatomical and dose changes of gross
tumour volume and parotid glands for head and neck
cancer patients during intensity-modulated radiotherapy:
effect on the probability of xerostomia incidence. Clin
Oncol (R Coll Radiol) 2012;24(3):e54–e62.
[29] You SH, Kim SY, Lee CG, Keum KC, Kim JH, Lee IJ, et al. Is
there a clinical benefit to adaptive planning during
tomotherapy in patients with head and neck cancer at risk
for xerostomia? Am J Clin Oncol 2012;35(3):261–266.
[30] Marucci L, Marzi S, Sperduti I, Giovinazzo G, Pinnarò P,
Benassi M, et al. Influence of intensity-modulated radiation
therapy technique on xerostomia and related quality of life
in patients treated with intensity-modulated radiation
therapy for nasopharyngeal cancer. Head Neck 2012;34
(3):328–335.
[31] Ortholan C, Chamorey E, Benezery K, Thariat J, Dassonville
O, Poissonnet G, et al. Modeling of salivary production
recovery after radiotherapy using mixed models:
determination of optimal dose constraint for IMRT
planning and construction of convenient tools to predict
salivary function. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73
(1):178–186.
[32] Braam PM, Roesink JM, Moerland MA, Raaijmakers CP,
Schipper M, Terhaard CH. Long-term parotid gland function
[33]
[34]
[35]
[36]
[37]
[38]
[39]
[40]
[41]
[42]
[43]
[44]
[45]
[46]
[47]
[48]
after radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62
(3):659–664.
Eisbruch A, Ten Haken RK, Kim HM, Marsh LH, Ship JA.
Dose, volume, and function relationships in parotid
salivary glands following conformal and intensitymodulated irradiation of head and neck cancer. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1999;45(3):577–587.
Lee TF, Chao PJ, Wang HY, Hsu HC, Chang P, Chen WC.
Normal tissue complication probability model parameter
estimation for xerostomia in head and neck cancer patients
based on scintigraphy and quality of life assessments.
BMC Cancer 2012;12:p567.
Wang ZH, Yan C, Zhang ZY, Zhang CP, Hu HS, Tu WY, et al.
Impact of salivary gland dosimetry on post-IMRT
recovery of saliva output and xerostomia grade for headand-neck cancer patients treated with or without
contralateral submandibular gland sparing: a longitudinal
study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81(5):
1479–1487.
Mendenhall WM, Mendenhall CM, Mendenhall NP.
Submandibular Gland-sparing Intensity-modulated
Radiotherapy. Am J Clin Oncol 2012.
Dijkema T, Raaijmakers CP, Braam PM, Roesink JM,
Monninkhof EM, Terhaard CH. Xerostomia: a day and night
difference. Radiother Oncol 2012;104(2):219–223.
Beetz I, Schilstra C, Burlage FR, Koken PW, Doornaert P, Bijl
HP, et al. Development of NTCP models for head and neck
cancer patients treated with three-dimensional conformal
radiotherapy for xerostomia and sticky saliva: the role of
dosimetric and clinical factors. Radiother Oncol 2012;105
(1):86–93.
Eisbruch A, Kim HM, Terrell JE, Marsh LH, Dawson LA, Ship
JA. Xerostomia and its predictors following parotid-sparing
irradiation of head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2001;50(3):695–704.
Astreinidou E, Raaymakers CP, Roesink JM, Terhaard CH,
Lagendijk JJ, Bartels LW. 3D MR sialography protocol for
postradiotherapy follow-up of the salivary duct system.
J Magn Reson Imaging 2006;24(3):556–562.
Kan T, Kodani K, Michimoto K, Fujii S, Ogawa T. Radiationinduced damage to microstructure of parotid gland:
evaluation using high-resolution magnetic resonance
imaging. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77(4):1030–1038.
Nomayr A, Lell M, Sweeney R, Bautz W, Lukas P. MRI
appearance of radiation-induced changes of normal
cervical tissues. Eur Radiol 2001;11(9):1807–1817.
Wada A, Uchida N, Yokokawa M, Yoshizako T, Kitagaki H.
Radiation-induced xerostomia: objective evaluation of
salivary gland injury using MR sialography. AJNR Am J
Neuroradiol 2009;30(1):53–58.
Marmiroli L, Salvi G, Caiazza A, Di Rienzo L, Massaccesi M,
Murino P, et al. Dose and volume impact on radiationinduced xerostomia. Rays 2005;30(2):145–148.
Ying M, Wu VW, Kwong DL. Comparison of sonographic
appearance of normal and postradiotherapy parotid glands:
a preliminary study. Ultrasound Med Biol 2007;33(8):
1244–1250.
Kohn WG, Ship JA, Atkinson JC, Patton LL, Fox PC. Salivary
gland 99mTc-scintigraphy: a grading scale and correlation
with major salivary gland flow rates. J Oral Pathol Med
1992;21(2):70–74.
Anjos DA, Etchebehere EC, Santos AO, Lima MC, Ramos CD,
Paula RB, et al. Normal values of [99mTc]pertechnetate
uptake and excretion fraction by major salivary glands.
Nucl Med Commun 2006;27(4):395–403.
Liem IH, Olmos RA, Balm AJ, Keus RB, van Tinteren H, Takes
RP, et al. Evidence for early and persistent impairment of
salivary gland excretion after irradiation of head and neck
tumours. Eur J Nucl Med 1996;23(11):1485–1490.
[49] Tenhunen M, Collan J, Kouri M, Kangasmäki A, Heikkonen J,
Kairemo K, et al. Scintigraphy in prediction of the salivary
gland function after gland-sparing intensity modulated
radiation therapy for head and neck cancer. Radiother
Oncol 2008;87(2):260–267.
[50] van Acker F, Flamen P, Lambin P, Maes A, Kutcher GJ,
Weltens C, et al. The utility of SPECT in determining the
relationship between radiation dose and salivary gland
dysfunction after radiotherapy. Nucl Med Commun 2001;22
(2):225–231.
[51] Bronstein AD, Nyberg DA, Schwartz AN, Shuman WP,
Griffin BR. Increased salivary gland density on contrastenhanced CT after head and neck radiation. AJR Am J
Roentgenol 1987;149(6):1259–1263.
[52] Bryan RN, Miller RH, Ferreyro RI, Sessions RB. Computed
tomography of the major salivary glands. AJR Am J
Roentgenol 1982;139(3):547–554.
[53] Barker Jr JL, Garden AS, Ang KK, O'Daniel JC, Wang H, Court
LE, et al. Quantification of volumetric and geometric
changes occurring during fractionated radiotherapy for
head-and-neck cancer using an integrated CT/linear
accelerator system. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59
(4):960–970.
[54] Cheng SC, Wu VW, Kwong DL, Ying MT. Assessment of
post-radiotherapy salivary glands. Br J Radiol 2011;84
(1001):393–402.
[55] Gossner J. Post-radiogenic density changes on CT of the
salivary gland are time-dependent. Br J Radiol 2011;84
(1008):1156. author reply 1156.
[56] Ship JA, Fischer DJ. The relationship between dehydration
and parotid salivary gland function in young and older
healthy adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 1997;52(5):
M310–M319.
[57] D'Hondt E, Eisbruch A, Ship JA. The influence of preradiation salivary flow rates and radiation dose on parotid
salivary gland dysfunction in patients receiving
radiotherapy for head and neck cancers. Spec Care Dentist
1998;18(3):102–108.
[58] Tylenda CA, Ship JA, Fox PC, Baum BJ. Evaluation of
submandibular salivary flow rate in different age groups. J
Dent Res 1988;67(9):1225–1228.
[59] Baum BJ. Evaluation of stimulated parotid saliva flow rate
in different age groups. J Dent Res 1981;60(7):1292–1296.
[60] van de Water TA, Bijl HP, Westerlaan HE, Langendijk JA.
Delineation guidelines for organs at risk involved in
radiation-induced salivary dysfunction and xerostomia.
Radiother Oncol 2009;93(3):545–552.
[61] Beetz I, Schilstra C, van der Schaaf A, van den Heuvel ER,
Doornaert P, van Luijk P, et al. NTCP models for patientrated xerostomia and sticky saliva after treatment with
intensity modulated radiotherapy for head and neck
cancer: the role of dosimetric and clinical factors. Radiother
Oncol 2012;105(1):101–106.
[62] Lee C, Langen KM, Lu W, Haimerl J, Schnarr E, Ruchala KJ,
et al. Evaluation of geometric changes of parotid glands
during head and neck cancer radiotherapy using daily
MVCT and automatic deformable registration. Radiother
Oncol 2008;89(1):81–88.
[63] Feng M, Jabbari S, Lin A, Bradford CR, Chepeha DB, Teknos
TN, et al. Predictive factors of local-regional recurrences
following parotid sparing intensity modulated or 3D
conformal radiotherapy for head and neck cancer.
Radiother Oncol 2005;77(1):32–38.
[64] Blanco AI, Chao C. Management of radiation-induced head
and neck injury. Cancer Treat Res 2006;128:23–41.
[65] Hey J, Setz J, Gerlach R, Vordermark D, Gernhardt CR, Kuhnt
T. Effect of Cisplatin on parotid gland function in
concomitant radiochemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2009;75(5):1475–1480.
13
[66] Brennan MT, Shariff G, Lockhart PB, Fox PC. Treatment of
xerostomia: a systematic review of therapeutic trials. Dent
Clin North Am 2002;46(4):847–856.
[67] Giatromanolaki A, Sivridis E, Maltezos E, Koukourakis MI.
Down-regulation of intestinal-type alkaline phosphatase in
the tumor vasculature and stroma provides a strong basis
for explaining amifostine selectivity. Semin Oncol 2002;29(6
Suppl 19):14–21.
[68] Brizel DM, Wasserman TH, Henke M, Strnad V, Rudat V,
Monnier A, et al. Phase III randomized trial of amifostine as
a radioprotector in head and neck cancer. J Clin Oncol
2000;18(19):3339–3345.
[69] Anne PR, Machtay M, Rosenthal DI, Brizel DM, Morrison
WH, Irwin DH, et al. A Phase II trial of subcutaneous
amifostine and radiation therapy in patients with headand-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67(2):
445–452.
[70] Bardet E, Martin L, Calais G, Alfonsi M, Feham NE, Tuchais
C, et al. Subcutaneous compared with intravenous
administration of amifostine in patients with head and
neck cancer receiving radiotherapy: final results of the
GORTEC2000-02 phase III randomized trial. J Clin Oncol
2011;29(2):127–133.
[71] Ringash J, Warde P, Lockwood G, O'Sullivan B, Waldron J,
Cummings B. Postradiotherapy quality of life for head-andneck cancer patients is independent of xerostomia. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(5):1403–1407.
[72] Mateos JJ, Setoain X, Ferre J, Rovirosa A, Navalpotro B,
Martin F, et al. Salivary scintigraphy for assessing the
protective effect of pilocarpine in head and neck irradiated
tumours. Nucl Med Commun 2001;22(6):651–656.
[73] Burlage FR, Roesink JM, Kampinga HH, Coppes RP, Terhaard
C, Langendijk JA, et al. Protection of salivary function by
concomitant pilocarpine during radiotherapy: a doubleblind, randomized, placebo-controlled study. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2008;70(1):14–22.
[74] Teymoortash A, Müller F, Juricko J, Bieker M, Mandic R,
Librizzi D, et al. Botulinum toxin prevents radiotherapyinduced salivary gland damage. Oral Oncol 2009;45(8):
737–739.
[75] Shao ZY, Tang ZS, Yan C, Jiang YT, Ma R, Liu Z, et al. Effects
of intensity-modulated radiotherapy on human oral
microflora. J Radiat Res 2011;52(6):834–839.
[76] Suryawanshi H, Ganvir SM, Hazarey VK, Wanjare VS.
Oropharyngeal candidosis relative frequency in
radiotherapy patient for head and neck cancer. J Oral
Maxillofac Pathol 2012;16(1):31–37.
[77] Dost F, Farah CS. Stimulating the discussion on saliva
substitutes: a clinical perspective. Aust Dent J 2013;58(1):
11–17.
[78] Hahnel S, Rosentritt M, Handel G, Bürgers R. Influence of
saliva substitute films on initial Streptococcus mutans
adhesion to enamel and dental substrata. J Dent 2008;36
(12):977–983.
[79] Bjornstrom M, Axell T, Birkhed D. Comparison between
saliva stimulants and saliva substitutes in patients with
symptoms related to dry mouth. A multi-centre study.
Swed Dent J 1990;14(4):153–161.
[80] LeVeque FG, Montgomery M, Potter D, Zimmer MB, Rieke
JW, Steiger BW, et al. A multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled, dose-titration study of oral
pilocarpine for treatment of radiation-induced xerostomia
in head and neck cancer patients. J Clin Oncol 1993;11
(6):1124–1131.
[81] Rieke JW, Hafermann MD, Johnson JT, LeVeque FG,
Iwamoto R, Steiger BW, et al. Oral pilocarpine for radiationinduced xerostomia: integrated efficacy and safety results
from two prospective randomized clinical trials. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1995;31(3):661–669.
14
[82] Jacobs CD, van der Pas M. A multicenter maintenance study
of oral pilocarpine tablets for radiation-induced xerostomia.
Oncology (Williston Park) 1996;10(3 Suppl):16–20.
[83] Jham BC, Chen H, Carvalho AL, Freire AR. A randomized
phase III prospective trial of bethanechol to prevent
mucositis, candidiasis, and taste loss in patients with head
and neck cancer undergoing radiotherapy: a secondary
analysis. J Oral Sci 2009;51(4):565–572.
[84] Senahayake F, Piggott K, Hamilton-Miller JM. A pilot study
of Salix SST (saliva-stimulating lozenges) in postirradiation xerostomia. Curr Med Res Opin 1998;14(3):
155–159.
[85] Jensdottir T, Nauntofte B, Buchwald C, Hansen HS, Bardow
A. Effects of sucking acidic candies on saliva in unilaterally
irradiated pharyngeal cancer patients. Oral Oncol 2006;42
(3):317–322.
[86] Epstein JB, Stevenson-Moore P. A clinical comparative trial
of saliva substitutes in radiation-induced salivary gland
hypofunction. Spec Care Dentist 1992;12(1):21–23.
[87] Regelink G, Vissink A, Reintsema H, Nauta JM. Efficacy of a
synthetic polymer saliva substitute in reducing oral
complaints of patients suffering from irradiation-induced
xerostomia. Quintessence Int 1998;29(6):383–388.
[88] Jha N, Seikaly H, McGaw T, Coulter L. Submandibular
salivary gland transfer prevents radiation-induced
xerostomia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46(1):7–11.
[89] Rieger JM, Jha N, Lam Tang JA, Harris J, Seikaly H. Functional
outcomes related to the prevention of radiation-induced
xerostomia: oral pilocarpine versus submandibular salivary
gland transfer. Head Neck 2012;34(2):168–174.
[90] Blom M, Dawidson I, Fernberg JO, Johnson G, AngmarMånsson B. Acupuncture treatment of patients with
radiation-induced xerostomia. Eur J Cancer B Oral Oncol
1996;32B(3):182–190.
[91] Cho JH, Chung WK, Kang W, Choi SM, Cho CK, Son CG.
Manual acupuncture improved quality of life in cancer
patients with radiation-induced xerostomia. J Altern
Complement Med 2008;14(5):523–526.
[92] Wong RK, Sagar SM, Chen BJ, Yi GY, Cook R. Phase II
Randomized Trial of Acupuncture-Like Transcutaneous
Electrical Nerve Stimulation to Prevent Radiation-Induced
Xerostomia in Head and Neck Cancer Patients. J Soc Integr
Oncol 2010;8(2):35–42.
[93] Forner L, Hyldegaard O, von Brockdorff AS, Specht L,
Andersen E, Jansen EC, et al. Does hyperbaric oxygen
treatment have the potential to increase salivary flow rate
and reduce xerostomia in previously irradiated head and
neck cancer patients?. A pilot study. Oral Oncol 2011;47
(6):546–551.
[94] Fox RI, Törnwall J, Maruyama T, Stern M. Evolving concepts
of diagnosis, pathogenesis, and therapy of Sjogren's
syndrome. Curr Opin Rheumatol 1998;10(5):446–456.
[95] Gerlach NL, Barkhuysen R, Kaanders JH, Janssens GO, Sterk
W, Merkx MA. The effect of hyperbaric oxygen therapy on
quality of life in oral and oropharyngeal cancer patients
treated with radiotherapy. Int J Oral Maxillofac Surg 2008;37
(3):255–259.
[96] Pringle S, Van Os R, Coppes RP. Concise review: Adult
salivary gland stem cells and a potential therapy for
xerostomia. Stem Cells 2012;31(4):613–619.

Radiotherapy induced xerostomia

Transkrypt

Podobne dokumenty

Rozlana rozrostowa onkocytoza ślinianki

abstrakt

Akumulator szczoteczki Braun Oral-B 17x43

Zastosowanie noza wodnego ERBEJET 2 w chirurgii slinianek

Fashion Trade Enterprises Sp. z. o.o Grójecka 214, Office No. 3, 02

Rzadki przypadek pierwotnego mnogiego niezlosliwego nowotworu

Grant Oral History.2015_ed.V_ list na uczelnie

odpowedzi na zapytania

Nazwa przedmiotu TŁUMACZENIE USTNE W JĘZYKU