Nabyta hemofilia 2010 – Prof. dr hab. n. med. Krystyna Zawilska

Wielospecjalistyczny Szpital Miejski
im. Józefa Strusia;
Uniwersytet Medyczny
im. Karola Marcinkowskiego
w Poznaniu
Krystyna Zawilska
Nabyta hemofilia 2010
Opis przypadku
• Pacjentka B.T., lat 64 przyjęta z powodu
rozległych wylewów krwawych do tkanki
podskórnej lewej kończyny dolnej i podbrzusza,
które wystąpiły nagle, bez uchwytnej przyczyny
• W wywiadach subtotalna strumektomia
w 1990r., appendektomia i operacja przepukliny
brzusznej w 1996r.; nadciśnienie tętnicze,
kamica żółciowa, osteoporoza z kompresyjnym
złamaniem L2
OBJAWY KLINICZNE DIC
Wywiady
Powikłania krwotoczne w czasie lub po zabiegach
operacyjnych
U kobiet: przedłużające się lub nadmierne krwawienia
miesiączkowe, krwawienia z dróg rodnych nie związane
z chorobami ginekologicznymi.
Krwawienia po nacięciu krocza lub po porodzie
Samoistne krwawienia z nosa, dziąseł,
z przewodu pokarmowego, krwioplucie, krwawienia
z dróg moczowych
Wybroczyny skórne, łatwe siniaczenie się
Wywiady rodzinne
Pacjentka B.T. –wyniki przesiewowych
badań krzepnięcia
•
•
•
•
Liczba płytek krwi 192 G/L (n. 140 – 440 G/L)
APTT 75,7 s (n. 28 – 38 s)
Czas protrombinowy 10,2 s (n. 10 – 15 s)
Fibrynogen (met. Claussa) 3,66 g/L (n.2,0 – 4,0
g/L)
APTT- czas częściowej
tromboplastyny po aktywacji
• Czas krzepnięcia osocza po maksymalnej
aktywacji czynnika XI i XII w obecności stałych
stężeń fosfolipidu
• Osocze ubogopłytkowe
+ fosfolipid (kefalina, fosfatydy sojowe)
+ aktywator (kaolin, celit, kwas elagowy)
inkubacja w temp. 37◦ C
+ chlorek wapnia
Postępowanie w przypadku
stwierdzenia przedłużonego APTT
• Wykluczenie błędu laboratoryjnego
• Określenie, czy u pacjenta występują
objawy skazy krwotocznej
- wrodzonej
- nabytej
Najczęstsze przyczyny błędnego
oznaczenia APTT
• Zbyt duża ilość cytrynianu w stosunku do
osocza (hematokryt > 55% , pobranie zbyt
małej ilości krwi)
• Hemoliza, hiperbilirubinemia, lipemia
• Niewłaściwe przechowywanie krwi lub osocza
(> 4h, temperatura); nieprawidłowe wirowanie
krwi, pęcherzyki powietrza w osoczu
• Obecność heparyny we krwi
Prekalikreina
Protrombina
Trombina
Fibrynogen
Fibryna
Czas trombinowy
Skaza krwotoczna + APTT + PT n.
• Niedobór czynnika VIII
- hemofilia A
- choroba von Willebranda typ. 3, część chorych
typu 1 lub 2, nabyta ch. vW. (cz. VIII ≤ 35%),
- nabyta hemofilia
• Niedobór czynnika IX - hemofilia B
• Niedobór czynnika XI
• Leki – heparyna, bezp. inhibitory trombiny
Test korekcji przedłużonego APTT
APTT próbki
Test korekcji
dodatni
(niedobór )
Pacjentka B.T.
Brak korekcji
(inhibitor)
Osocze badane
76 s
75,7 s
Osocze kontrolne
32 s
38 s
32 s
59,7 s
Mieszanina
osocza badanego
i kontrolnego
w stosunku 1 : 1
w stosunku 1 : 2
hemofilia A, B,
nabyta hemofilia,
ch. vW., niedobór
antykoagulant
cz. XI, cz. kontaktu
toczniowy,
inhibitor cz. V
64,7 s
Pacjentka B.T. – dalsze wyniki badań
krzepnięcia
• Aktywność czynnika VIII 1,38% (n. 70 – 150%)
• Miano inhibitora czynnika VIII w jednostkach
Bethesda ( w modyfikacji Nijmegen) 23,2 j.B.
1 j. Bethesda – miano przeciwciał inaktywujące 50%
aktywności czynnika VIII w mieszaninie równych ilości
osocza badanego i kontrolnego po 2 godz. Inkubacji
w temp. 37o
Modyfikacja z Nijmegen – stabilizacja osocza
kontrolnego buforem imidazolowym
Nabyta hemofilia
Ciężka, nabyta skaza krwotoczna wywołana przez
autoprzeciwciała upośledzające funkcję czynnika
krzepnięcia VIII
Autoprzeciwciała klasy IgG (najczęściej IgG1 i IgG4 wiążą
się z epitopami w domenie A2 (zaburzenia tworzenia
tenazy)) i C2 (upośledzenie oddziaływań z fosfolipidami,
tenazy
blokowanie wiązania z czynnikiem von Willebranda
Willebranda))
Typ II reakcji z przeciwciałem – niepełna neutralizacja
czynnika VIII
Najważniejsze epitopy antygenowe
w cząsteczce czynnika VIII
Nabyta hemofilia - epidemiologia
Zachorowalność 0,2 – 1,48/1 mln/rok*
Najczęściej w 6. – 7. dekadzie życia, bez różnic
zależnych od płci
Postać „samoistna”
~ 65 %
Choroby autoimmunologiczne
~ 15 %
Choroba nowotworowa
~ 10 %
W ciąży lub do 3 mies. po porodzie
zabieg chirurgiczny, leki
~ 10%
Śmiertelność~20 %, przy właściwym leczeniu~8%
* Zakarija A i Green D. Curr Hematol Rep. 2002; 1: 27
27--33. 2. Collins P i wsp
wsp.. Blood.
2007; 190: 18701870-1877. 3. Collins P. J Thromb Haemost. 2007; 5: 893893-900. 4.
Delgado J i wsp
wsp.. Br J Haematol. 2003; 121: 21
21--35.
Nabyta hemofiliahemofilia- objawy kliniczne
Rozległe wylewy krwi pod skórą, krwawienia
śluzówkowe, z ran po operacjach chirurgicznych
i ekstrakcjach zębów, rozległe i bolesne krwiaki
śródmięśniowe, krwawienia śródczszkowe
Przedłużenie APTT ( zwykle 2 – 3-krotne)
Prawidłowe: czas protrombinowy,
protrombinowy, trombinowy
trombinowy,,
czas krwawienia, liczba płytek
Przedłużony APTT mieszaniny 1 : 1 osocza
badanego i kontrolnego (brak korekcji)
Laboratoryjna diagnostyka
nabytej hemofilii (d.c
(d.c.)
.)
Obniżona aktywność czynnika VIII
(zwykle 0 – 15%)
Obecny inhibitor czynnika VIII (j. Bethesda).
Nabyta hemofilia - leczenie
Leczenie i profilaktyka krwawień
Eliminacja inhibitora
W postaciach wtórnych leczenie choroby
podstawowej
Leczenie krwawień u chorych
z nabytą hemofilią
Inhibitor o mianie < 5 j. B./ml:
- koncentrat czynnika VIII 50 – 100 j./kg co 8 – 12 h
lub w ciągłym wlewie i.v
i.v..
- desmopresyna 0,3 – 0,4 µg/kg w 30. min wlewie
i.v.. co 24 h.
i.v
Działania uboczne: zatrzymanie wody,
hiponatremia, bóle głowy, uderzenia krwi do
głowy, drgawki
Docelowa aktywność czynnika VIII > 30 %
Leczenie krwawień u chorych
z nabytą hemofilią – preparaty omijające
Inhibitor o mianie > 5 j.B./ml:
j.B./ml:
- Rekombinowany aktywowany czynnik VII
(r
(r--VIIa – NovoSeven ®) 70 - 90 µg/kg i.v.
i.v. co 2 – 3 h.
Działania uboczne: powikłania zakrzepowe, reakcje
alergiczne
- Aktywowane czynniki rodziny protrombiny (aPCC
aPCC)) FEIBA
i.v. co 8 – 12h (dawka maks. 200
50 – 100 j.m./kg i.v.
j.m./kg/d)
Działania uboczne: powikłania zakrzepowe, reakcje
alergiczne
- Plazmafereza i immunoadsorpcja
Uwaga: brak możliwości laboratoryjnego monitorowania
NovoSeven® Mode of Action
alfa (activated)
r -Eptacog
czynnik
VIIa (NovoSeven ®) – mechanizm działania
Mmmm
r.cz.VIIa w dużym stężeniu
bezpośrednio aktywuje cz.X
na powierzchni
zaktywowanych płytek,
co inicjuje „wybuch
trombinowy”, niezależnie od
cz. VIII i cz. IX.
Ten etap jest niezależny
od cz. tkankowego
„Wybuch trombinowy”
powoduje wytworzenie
stabilnego skrzepu
NovoSeven ® w leczeniu krwawień
u pacjentów z nabytą hemofilią
Autor
Terapia 1.liniowa
Terapia ratunkowa
Liczba
krwawień
Skuteczność
Liczba
krwawień
Skuteczność
Hay
14
14
(średnio 28
dawek/ 4 dni)
60
45 całkowita
15 częściowa
Baudo
19
17 całkowita
1 częściowa
(90%/ 24 h)
1
1
Sumner
103
98 (88%)
73
58
Hay CRM i wsp. Thromb.Haemost.1997; 78: 3-7. Baudo F i wsp.
Haematologica 2004; 89: 759 -761. Sumner MJ i wsp. Haemophilia 2007; 13:
451-461.
aPCC - FEIBA
Zawiera czynniki rodziny protrombiny :
czynnik II, VII, IX i X w postaci częściowo
zaktywowanej
Obecność cz. VIIa umożliwia ominięcie
etapu czynnika VIII i IX
Skuteczność preparatu FEIBA
u pacjentów z hemofilią nabytą
Autor((zy
Autor
zy))
Rok Pa
Pacjenci
cjenci/
/epi
epizody
zody
Doskonała/
Doskonała/dobra hemost
hemostaza
aza
Bell i Moliterno
1995
24/42
Negrier i wsp.
wsp.
1997
6/ 6
Sallah
2004
34/55
86% (umiarkowane
(umiarkowane 100%, ciężkie 76%)
Goudemand
2004
19/55
89%
Holme i wsp.
wsp.
2005
6/ 8
100% (wszystkie
(wszystkie ciężkie)
ciężkie)
Opisy przyp.
2000
3/3
100%
RAZEM
---
92/169
95% (wszystkie
(wszystkie krwawienia ciężkie)
ciężkie)
81%
81 – 100%
Bell WR, Moliterno AR. Thromb Haemost. 1995;73:1427. Abstract 2015. Boggio LN. Poster presented
at: XXVI International Congress of the World Federation of Hemophilia; October 17-21, 2004;
Bangkok, Thailand. Goudemand J. Poster presented at: XXVI International Congress of the World
Federation of Hemophilia; October 17-21, 2004; Bangkok, Thailand; Holme PA, et al. Haemophilia.
2005;11:510-515. Negrier C et al , Thromb. Haemost. 1997;77: 1113-119. Sallah S. Haemophilia.
2004;10:169-173. Saxena R, et al. Haemophilia. 2000;6:78-83. Stigendal L, Baghaei F. Poster
presented at: XXVI International Congress of the World Federation of Hemophilia; October 17-21,
2004; Bangkok, Thailand.
Leczenie krwawień u chorych
z nabytą hemofilią
Leczenie wspomagające
kwas traneksamowy (Exacyl) 15 mg/kg p.o. lub i.v.
co 8 h.
Nie stosować:
- jednocześnie z aPCC (można stosować miejscowo)
- w niewydolności nerek
- w krwiomoczu
- w zakrzepicy
Działania uboczne: nudności, biegunka, skrzepy
krwi w moczowodach u chorych z krwiomoczem
European Acquired Haemophilia registry
(EACH2)
501 pacjentów (235 mężczyzn, 266 kobiet),
śr
śr.. wiek 74 lata (14 – 104); rejestr. w latach 2003 2009 w 90 ośrodkach z 11 krajów
Ilość epizodów krwotocznych
- 1 u 474 pacjentów; 2 - u 159; 3 – u 51; >3 – u 16
- ciężkie krwawienia u 77,4% pacjentów
Rodzaj krwawień: do mięśni i pozaotrzewnowe
50,2%; skórne 53,2%; śluzówkowe 31,6%; wylewy
dostawowe 4,9%
Knoebl P i wsp.
wsp. 52nd ASH Meeting
Meeting,, 2010; abstr.
abstr. 716
European Acquired Haemophilia registry
(EACH2)
Okoliczności występowania krwawień:
- 77,4 % spontaniczne
- 8,4% pourazowe
- 8,2% pooperacyjne
Śr.
Śr. aktywność czynnika VIII 2% (1 - 5)
Śr.
Śr. miano inhibitora 19 j.B
j.B.. (5,5 – 64)
Brak korelacji pomiędzy aktywnością czynnika
VIII, mianem inhibitora a ciężkością krwawień
Knoebl P i wsp.
wsp. 52nd ASH Meeting
Meeting,, 2010; abstr.
abstr. 716
European Acquired Haemophilia registry
(EACH2) – 1.liniowe leczenie krwawień
Lek
n (%)
Początkowa
dawka
Czas leczenia
(dni)
Całkowita
dawka
rFVIIa
170 (50,9%)
90 (85 - 103)
µg/kg
4 (2 - 10)
90 (25 - 235)
mg
APCC
64 (19,2%)
67 (54 - 81)
j./kg
5 (2 - 10)
30 (12 - 57)
x 1000 j.
Konc. Cz.VIII
60 (18%)
50 (40 - 76)
j./kg
4 (1 - 6)
20 (9 - 50)
x 1000 j.
Knoebl P i wsp.
wsp. 52nd ASH Meeting
Meeting,, 2010; abstr.
abstr. 716
European Acquired Haemophilia registry
(EACH2) – 1.liniowe leczenie krwawień
Lek
Opanowanie
krwawienia
(%)
rFVIIa
90,9
APCC
94
Inne leki:
antyfibrynolityki - u 18%
IVIgG
- u 11,1%
Plazmafereza
- u 0,6%
Immunoadsorpcja – u 5,4%
Konc. Cz.VIII
DDAVP
71
2.liniowe leczenie – u
23,6%
Knoebl P i wsp. 52nd ASH Meeting, 2010; abstr. 716
European Acquired Haemophilia registry (EACH2)
1.liniowe leczenie krwawień
Powikłania leczenia:
- zawał serca 1,4%
- udar mózgu 0,2%
- żylna choroba zakrzepowo
zakrzepowo--zatorowa 1%
Śmiertelność z powodu krwawień: 3%
Knoebl P i wsp.
wsp. 52nd ASH Meeting
Meeting,, 2010; abstr.
abstr. 716
European Acquired Haemophilia registry (EACH2)
1.liniowe leczenie krwawień - wnioski
Leki „omijające” (stosowane w 70,1% krwawień)
wykazują większość skuteczność niż koncentraty
czynnika VIII lub DDAVP
Lekiem najczęściej stosowanym jest rVIIa
Skuteczność preparatów rVIIa i APCC jest
porównywalna
Leczenie preparatami „omijającymi” jest
skuteczne i bezpieczne
Knoebl P i wsp.
wsp. 52nd ASH Meeting
Meeting,, 2010; abstr.
abstr. 716
Laboratoryjna ocena skuteczności
leczenia preparatami „omijającymi”
„Przesiewowe” badania krzepnięcia, oznaczanie
aktywności czynnika VIII – nieprzydatne
Test generacji trombiny (TGT) może umożliwić
ocenę generacji i inaktywacji trombiny
W stanach niedoboru czynnika VIII włókna
fibryny są morfologicznie grubsze, a utworzone
skrzepy wykazują zwiększoną podatność na
działanie enzymów fibrynolitycznych. Stabilność
skrzepu można ocenić za pomocą
tromboelastometrii (TEM)
ISTH FVIII / IX SUBSUB-COMMITTEE WORKING PARTY ON
STANDARDIZATION OF METHODS FOR PERFORMING
THE THROMBIN GENERATION TEST
Chair: Dr. Claude Negrier (France)
Eliminacja autoprzeciwciała anty
anty--cz.VIII
u chorych z nabytą hemofilią
Prednizon 1 mg/kg/d z cyklofosfamidem 1,5 – 2 mg/kg/d
p.o. przez maks. 6 tyg
tyg..
Azatiopryna 1 - 2 mg/kg/d p.o. (maks. 150 mg/d)
przez 6 – 8 tyg.
tyg.
Cyklosporyna A 2,5 – 5 mg/kg/d , stężenie w surowicy
100 – 200 ng
ng/ml
/ml
IVIg 0,3 – 0,4 g/kg/d przez 5 dni lub 1 – 2 g/kg/d przez 2
– 5 dni
Eliminacja autoprzeciwciała anty
anty--cz.VIII
u chorych z nabytą hemofilią (2)
Rytuksymab 375 mg/m2 1 raz w tyg. przez 4 tyg.
w monoterapii
monoterapii,, z cyklofosfamidem lub
z prednizonem
Winkrystyna 1 mg/m2 i.v. (maks. dawka 2 mg), najczęściej
z cyklofosfamidem lub prednizonem
2-CDA 0,12 mg/kg w 22--godzinnym wlewie i.v.
i.v. przez 5 dni
European Acquired Haemophilia registry
(EACH2)--eliminacja inhibitora
(EACH2)
281 pacjentów
Kryteria CR: czynnik VIII>70%, inhibitor
niewykrywalny; stabilna CR – bez nawrotu
CR: steroidy – 58%
steroid + cyklofosfamid – 77% p<0,005
rytuksymab w skojarzeniu – 61% p<0.02
sam rytuksymab (12 pacjentów) - 42 %
Nawroty: steroidy – 19%,
rytuksymab w skojarzeniu – 4%
Collins PW i wsp
wsp.. 52nd ASH Meeting
Meeting,, 2010; abstr.
abstr. 715
European Acquired Haemophilia registry
(EACH2)--eliminacja inhibitora
(EACH2)
Stabilna CR:
steroid + cyklofosfamid – 67%
rytuksymab w skojarzeniu – 64%
sam steroid 48 %
sam rytuksymab –
42%
Collins PW i wsp
wsp.. 52nd ASH Meeting
Meeting,, 2010; abstr.
abstr. 715
Eliminacja autoprzeciwciała anty
anty--cz.VIII
u chorych z nabytą hemofilią
U kobiet w wieku rozrodczym należy unikać leków
alkilujących
U kobiet w ciąży – kortykosteroidy w monoterapii
lub z azatiopryną
Winkrystynę kojarzy się z cyklofofamidem lub
prednizonem
European Acquired Haemophilia registry
(EACH2)--ciąża/połóg
(EACH2)
n = 42 (1 w 36 dniu przed porodem)
Wiek (lata)
34 ( 30 – 37)
Dzień połogu
89 (25 – 180)
Czynnik VIII (%)
2,5 (1 – 8)
Miano inhibitora
7,8 (2,4 – 12,9)
Leczenie
CR n (%)
NR n (%)
Nawroty n (%)
Steroid n=31
22 (71)
8 (26)
1 (3)
Steroid + lek
cytotoksyczny n=6
5 (83)
1
0
Steroid +
rytuksymab n=2
2 (100)
0
0
Nemes L i wsp
wsp.. 52nd ASH Meeting
Meeting,, 2010; abstr.
abstr. 717
Eliminacja autoprzeciwciała anty
anty--cz.VIII
u chorych z nabytą hemofilią - wyniki
Eliminacja inhibitora i normalizacja aktywności
cz. VIII u 60 – 70% chorych leczonych
prednizonem z cyklofosfamidem
Nawrót u ~20% chorych - kolejna próba eliminacji
inhibitora tymi samymi lekami
Równoczesne stosowanie dużych dawek cz. VIII
i leków immunosupresyjnych skraca czas
potrzebny do eliminacji inhibitora ?
Eliminacja inhibitora – indukcja
tolerancji immunologicznej
Czynnik VIII
dzień 1 - 7
30 j.m./kg
dzień 8 – 14
20 j.m./kg
dzień 15 – 21
15 j.m./kg
Cyklofosfamid
dzień 1 – 10
200 mg i.v
i.v..
Metylpredizolon
dzień 1 – 7
100 mg i.v.
i.v.
dzień 8 – 21
stopniowa redukcja dawki
Przebieg leczenia immunosupresyjnego
w celu eliminacji autoprzeciwciała
u pacjentki B.T.
B.T.
2001r. enkorton,
enkorton, enkorton z cyklofosfamidem
2005r. azatiopryna (krwawienie do jamy brzusznej
i prawego stawu barkowego)
2007r. cyklosporyna (krwiomocz)
2008 r. cyklofosfamid,
cyklofosfamid, enkorton
enkorton,, winkrystyna (COP)
2010 r. rytuksymab 375 mg/kg i.v.
i.v. 1 x/tydz
x/tydz.. przez 4 tyg.
Wyniki 3 mies. po zakończeniu leczenia:
czynnik VIII 0,9%, miano inhibitora 192 j.B
j.B.;
.;
okresowo krwiomocz (cystoskopia i KT nerek bz
bz.),
.),
wylewy podskórne
Leczenie pacjentki B.T.
Obecnie w profilaktyce krwawień otrzymuje
preparat FEIBA 70 j./kg 3 x/tydz
x/tydz..
Co dalej? Próba indukcji tolerancji
immunologicznej?
Kontakt: [email protected]