pełna wersja w pdf

114
Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (2): 114-117
Wykorzystanie stężenia tlenku azotu w powietrzu
wydychanym w monitorowaniu leczenia chorych
na ciężką astmę
The usefulness of exhaled nitric oxide in monitoring of treatment in patients
with severe asthma
ZIEMOWIT ZIĘTKOWSKI, ROMAN SKIEPKO, MAŁGORZATA CZARNIAKOWSKA-BOŁTUĆ, WOJCIECH BUDNY,
MATEUSZ ŁUKASZYK, URSZULA SKIEPKO, ANNA BODZENTA-ŁUKASZYK
Klinika Alergologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku
Streszczenie
Summary
Wstęp. Ocena stężenia tlenku azotu w powietrzu wydychanym (FENO)
jest prostym i nieinwazyjnym badaniem diagnostycznym. Doniesienia
dotyczące przydatności FENO w monitorowaniu leczenia chorych na astmę
nie są jednoznaczne.
Introduction. The assessment of exhaled nitric oxide (FENO) is a simple
and noninvasive diagnostic test. Reports concerning the usefulness of
exhaled nitric oxide determination for monitoring treatment in asthmatic
patients are not unequivocal.
Cel pracy. Ocena możliwości wykorzystania pomiarów FENO w długoterminowym monitorowaniu leczenia chorych na astmę ciężką, u których
okresowo dochodzi do utraty kontroli lub zaostrzenia astmy.
Aim. The aim of this study was the assessment of usefulness of exhaled
nitric oxide measurements in long term treatment in asthmatic patients
who experienced periodic loss of control or aggravation of asthma
symptoms.
Materiał i metody. Badania przeprowadzono w grupie 22 chorych na
astmę przewlekłą ciężką o podłożu alergicznym, których leczenie monitorowano z wykorzystaniem pomiarów FENO przez okres 6 miesięcy.
Punktem końcowym badania była ocena zmienności FENO w przypadku
utraty kontroli lub zaostrzenia astmy.
Wyniki. Wśród 15 pacjentów leczonych dużymi dawkami wziewnych
glikokortykosteroidów odnotowano 16 przypadków zaostrzeń, 13
(81%) było związanych ze znamiennym wzrostem stężenia FENO. Wśród
7 chorych na doustnych GKS zanotowano 8 przypadków utraty kontroli/
zaostrzenia astmy, 5 (62,5%) z nich przebiegało ze znamiennym wzrostem stężenia FENO.
Wnioski. Wyniki badania wskazują, że pomiary FENO mogą być przydatne w monitorowaniu przebiegu astmy, ocenie sytuacji związanych
z utratą kontroli i zaostrzeniem choroby.
Słowa kluczowe: astma ciężka, tlenek azotu w powietrzu wydychanym,
monitorowanie leczenia
© Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (2): 114-117
www.alergia-astma-immunologia.eu
Przyjęto do druku: 30.06.2013
Material and methods. The study was conducted in a group of 22 patients suffering from severe allergic asthma, whose treatment was monitored by FENO measurement for 6 months. The end point of this study
was assessment of FENO variable in case of loss of control/exacerbation of
asthma.
Results. Among 15 patients treated with high doses of inhaled glucocorticosteroids, there were 16 episodes of asthma exacerbations, of which
13 (81%) were associated with significant increase of FENO concentration.
Among 7 patients treated with oral glucocorticosteroids, there were
8 episodes of loss of control/asthma exacerbations, of which 5 (62.5%)
were associated with significant increase of FENO concentration.
Conclusions. The results of this study indicate that FENO measurements
may be useful in monitoring the course of asthma and assessment of
situations associated with losing of control and exacerbation of the
disease.
Keywords: asthma, exhaled nitric oxide, treatment monitoring
Adres do korespondencji / Address for correspondence
Dr hab. med. Ziemowit Ziętkowski
Klinika Alergologii i Chorób Wewnętrznych UM w Białymstoku
ul. Skłodowskiej 24A, 15-276 Białystok
tel. (85) 746 8523;
e-mail: [email protected]
Ziętkowski Z i wsp.
115
Wykorzystanie stężenia tlenku azotu w powietrzu wydychanym...
WSTĘP
Ocena stężenia tlenku azotu w powietrzu wydychanym
(FENO) jest prostym i nieinwazyjnym badaniem diagnostycznym. U chorych na astmę wykazano wzrost ekspresji
indukowalnej syntazy NO oraz wzrost stężenia wydychanego NO. FENO u chorych na astmę jest czułym wskaźnikiem
procesu zapalnego, szybko reagującym na włączone leczenie lub zaostrzenie choroby [1]. Ocena stężenia wydychanego tlenku azotu jest znakomitym wskaźnikiem odpowiedzi
na zastosowane w leczeniu steroidy wziewne, przydatnym
w monitorowaniu leczenia przeciwzapalnego.
Pomiary FENO mogą być wykorzystywane w monitorowaniu leczenia chorych z zaostrzeniem astmy. Massaro
i wsp. wykazali spadek stężenia FENO już po 48 godzinach
od włączenia do leczenia doustnych steroidów [2]. Zastosowanie budesonidu w nebulizacji u dzieci z zaostrzeniem
astmy powoduje istotne obniżenie FENO po 6 godzinach
[3]. W badaniach własnych u chorych z ciężkim zaostrzeniem astmy, którzy wymagali włączenia do leczenia doustnych steroidów wykazano istotne obniżenie stężenia
wydychanego FENO [4].
Wieloletnie badania ugruntowały pozycję oceny FENO
w diagnostyce astmy. Doniesienia dotyczące przydatności FENO w monitorowaniu leczenia nie są jednoznaczne
zwłaszcza u chorych z astmą dobrze kontrolowaną, u których nie obserwuje się zaostrzeń.
Celem pracy była ocena możliwości wykorzystania pomiarów FENO w długoterminowym monitorowaniu leczenia chorych na astmę ciężką, u których okresowo dochodzi
do utraty kontroli lub zaostrzenia astmy.
MATERIAŁ I METODY
Grupa badana
Badania przeprowadzono w grupie 22 chorych na
astmę przewlekłą ciężką o podłożu alergicznym (wg wytycznych GINA) [5]. Badanych pacjentów podzielono na
dwie podgrupy: A (tab. I) – leczonych dużymi dawkami
wziewnych glikokortykosteroidów oraz długodziałającymi
β2mimetykami oraz B (tab. II) – leczonych dużymi dawkami wziewnych glokokortykosteroidów, długodziałającymi
β2mimetykami oraz doustnymi glikokortykosteroidami. Do
badania nie kwalifikowano pacjentów uczulonych na alergeny sezonowe, palących papierosy lub poddanych istotnej
biernej ekspozycji na dym tytoniowy.
Leczenie zakwalifikowanych do badania pacjentów monitorowano przez okres 6 miesięcy od października 2012
do kwietnia 2013 roku. Chorzy zgłaszali się na wizyty raz w
miesiącu (wizyta kwalifikacyjna oraz 6 wizyt monitorujących),
mogli również zgłosić się w przypadku pogorszenia przebiegu choroby. Na każdej wizycie pacjenci oprócz badania
lekarskiego mieli wykonywany pomiar stężenia tlenku azotu
w powietrzu wydychanym oraz badanie spirometryczne.
Punktem końcowym badania była ocena zmienności
FENO w przypadku utraty kontroli lub zaostrzenia astmy.
Utratę kontroli definiowano jako pogorszenie objawów
(nie kontrolowanych dostatecznie krótko działającymi
β2mimetykami) i parametrów spirometrycznych (spadek
FEV1 o co najmniej 20% wartości obserwowanej u pacjenta
w okresie stabilnym), w stopniu wymagającym znacznego
stopnia intensyfikacji leczenia przeciwzapalnego, w tym
rozważenia podania GKS doustnych [6].
Tabela I. Wyniki pomiarów FENO u pacjentów leczonych dużymi dawkami wziewnych glikokortykosteroidów oraz długodziałającymi
β2mimetykami bez glikokortykosteroidów doustnych (grupa A)
Pacjenci
Płeć/wiek
Kwalifikacja
Monitorowanie – wizyty 1-6
Wizyty dodatkowe
K/37lat
29ppb
32
28
36
30
34
27
M/45lat
42ppb
38
36
73 - Z
56
50
55
K/59lat
51ppb
46
51
53
82-Z
69
60
K/39lat
12ppb
9
11
14
9
12
15
M/67lat
31ppb
23
28
27
30
27
31
K/25lat
65ppb
62
58
55
109-Z
76
68
M/56lat
36ppb
35
58-Z
44
42
48
42
61-Z
K/62lata
18ppb
16
20
15
18
24
22
29-Z
K/29lat
27ppb
27
31
26
30
33
40-Z
M/36lat
83ppb
75
88
120-Z
94
89
78
K/50lat
21ppb
19
21
20
29-Z
22
25
K/31lat
28ppb
25
41-Z
33
30
31
27
39-Z
K/66lat
18ppb
16
17
15
20
15
17
18-Z
M/55lat
37ppb
34
36
57-Z
44
41
35
M/30lat
57ppb
114-Z
68
71
63
73
66
Z – wytłuszczone – zaostrzenia z istotnym wzrostem FENO
Z – kursywa podkreślona – zaostrzenia bez istotnego wzrostu FENO
16-Z
89-Z
116
Alergia Astma Immunologia 2013, 18 (2): 114-117
W przypadku wystąpienia takiej sytuacji intensyfikowano leczenie przeciwzapalne zwiększając dawkę wziewnych
GKS 2-4-krotnie, a u chorych na doustnych GKS istotnie
zwiększano ich dawkę. Intensyfikację leczenia utrzymywano przez 10-14 dni. Kolejną analizę przeprowadzano
co najmniej 2 tygodnie po powrocie do podstawowego,
wyjściowego leczenia. Zgodnie z wytycznymi ATS za znamienny traktowano wzrost FENO>20% (dla wartości powyżej 50ppB) lub ponad 10ppB (dla wartości poniżej 50ppB)
pomiędzy wizytami [7].
Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.
Metody stosowane w badaniu
Poziom tlenku azotu w wydychanym powietrzu (FENO)
oceniono techniką chemiluminescencji przy użyciu analizatora Sievers 280i NO-Analyzer (Boulder, Colorado, USA).
Pomiary przeprowadzono przy przepływie wydechowym
50 ml/s. Okres wydechu trwał co najmniej sześć sekund, co
pozwalało na uzyskanie stabilnego poziomu NO w czasie
co najmniej trzech sekund. Średnia wartość z trzech uzyskanych pomiarów stanowiła ostateczny wynik [8].
Badania spirometryczne przeprowadzano przy użyciu
spirometru MasterScreen Pneumo PC (Erich Jaeger GmbH,
Höchberg, Niemcy). Badania wykonano zgodnie z wytycznymi ATS [9]. Przed badaniem pacjenci nie przyjmowali
leków, które mogłyby zmienić wyniki spirometrii. Pomiarów
parametrów spirometrycznych dokonywano po oznaczeniu
poziomu FeNO.
WYNIKI
W tabeli I przedstawiono wyniki pomiarów FENO
w czasie 6 miesięcznego monitorowania leczenia w grupie A
(pacjenci bez doustnych GKS). Wśród 15 pacjentów leczonych dużymi dawkami wziewnych glokokortykosteroidów
oraz długodziałającymi β2mimetykami bez glikokortykosteroidów doustnych odnotowano 16 przypadków utraty
kontroli/zaostrzenia astmy. W 13 (81%) przypadkach było to
związane ze znamiennym wzrostem stężenia FENO (tab. I).
Wyniki w grupie pacjentów przyjmujących doustne
glikokortykosteroidy przedstawia tabela 2. U 7 monitorowanych chorych zanotowano 8 przypadków utraty kontroli/
zaostrzenia astmy, 5 (62,5%) z nich przebiegało ze znamiennym wzrostem stężenia FENO (tab. II).
DYSKUSJA
Pomimo istotnego postępu w diagnostyce i leczeniu
chorych na astmę w naturalnym przebiegu tej choroby
może dochodzić do epizodów nasilenia objawów (kaszlu,
duszności, świstów i ucisku w klatce piersiowej, spadku
tolerancji wysiłku). Zaostrzenia astmy definiuje się jako epizody gwałtownie lub wolno pogarszających się objawów
klinicznych oraz zaburzeń przepływu powietrza w drogach
oddechowych [10,11]. Stopień ciężkości zaostrzeń może
być zróżnicowany – od wolno postępującego pogorszenia
objawów po gwałtownie rozwijające się, zagrażające życiu
ciężkie ataki.
Przeprowadzone badania wskazują, że ponad 80% przypadków utraty kontroli lub zaostrzenia astmy u chorych nie
leczonych doustnymi GKS związane jest ze znamiennym
wzrostem stężenia FENO. Sytuacje, gdy zaostrzenie astmy
nie było związane z istotnym wzrostem FENO, występowały u chorych z niskim wyjściowym stężeniem FENO. Wśród
chorych na ciężką astmę leczonych doustnymi GKS, częściej
można było obserwować sytuację, gdy zaostrzenie nie było
związane ze znamiennym wzrostem FENO (37,5%), ale
również sytuacje takie nie występowały w przypadku gdy
wyjściowe wartości FENO były podwyższone.
Wykorzystanie nieinwazyjnych metod oceny procesu
zapalnego w astmie w monitorowaniu leczenia budzi coraz
większe zainteresowanie. Smith i wsp. w czasie 12 miesięcznego okresu obserwacji potwierdzili celowość takiego
postępowania. Wykorzystanie pomiarów FENO pozwoliło
na redukcję dawki wGKS o ponad 40% w porównaniu z pacjentami, gdzie nie oceniano stężenia NO (średnia dzienna
dawka 370mcg vs. 641mcg). Wykorzystanie FENO pozwoliło na istotne ograniczenie liczby zaostrzeń (0.49 epizodów/
pacjenta w grupie FENO vs. 0.9) [12].
Tabela II. Wyniki pomiarów FENO w grupie pacjentów przyjmujących doustne glikokortykosteroidy (grupa B)
Pacjenci
Płeć/wiek/ doustne GKS
Kwalifikacja
Wizyty
dodatkowe
Monitorowanie – wizyty 1-6
K/53lata/5mg
11ppb
10
11
8
14
11
9
M/45lat /20mg
8ppb
9
29-Z
12
10
34-Z
16
K/54lata /15mg
7ppb
9
10-Z
8
8
12
10
M/61lat /5mg
25ppb
22
41-Z
34
30
24
20
K/57lat /5mg
44ppb
38
40
98-Z
36
45
53
K/47lat /5mg
20ppb
26
16
25
29
24
18
M/56lat /10mg
15ppb
11
18
15
31-Z
24
12
Z – wytłuszczone – zaostrzenia z istotnym wzrostem FENO
Z – kursywa podkreślona – zaostrzenia bez istotnego wzrostu FENO
12-Z
28-Z
Ziętkowski Z i wsp.
Wykorzystanie stężenia tlenku azotu w powietrzu wydychanym...
Pojawiły się również publikacje wskazujące, że dołączenie
FENO do oceny objawów i spirometrii nie poprawia kontroli
astmy. Szefler i wsp. wykazali, ze FENO może spowalniać
redukcję dawki wGKS, monitorowanie FENO spowodowało
zmniejszenie ilości „wstawek” doustnych GKS przy braku
zmian innych parametrów oceny zaostrzeń. Autorzy tej
pracy sugerują, że pomiary FENO mogą mieć mniejsze
znaczenie jeżeli leczenie astmy jest dobrze monitorowane
innymi metodami [13].
Również Shaw i wsp. sugerują, że pomiary FENO dodane
do spirometrii i oceny klinicznej (objawy, leki przyjmowane
117
doraźnie), nie poprawiają kontroli astmy, liczby zaostrzeń
i nie przyczyniają się do redukcji wGKS [14].
Uzyskane wyniki wskazują, że pomiary FENO mogą być
przydatne w monitorowaniu przebiegu choroby u chorych
na astmę przewlekłą ciężką o podłożu alergicznym. Wykorzystanie oceny stężenia tlenku azotu w powietrzu wydychanym
w ocenie sytuacji związanych z utratą kontroli i zaostrzeniem
choroby należy traktować indywidualnie u poszczególnych
pacjentów, biorąc pod uwagę inne uwarunkowania kliniczne, w tym wyjściowe stężenia FENO oraz stosowane leczenie
przeciwzapalne.
Piśmiennictwo
1.
Yates DH, Kharitonov SA, Robbins RA i wsp. Effect of nitric oxide
synthase inhibitor and a glucocorticosteroid on exhaled nitric
oxide. Am J Resp Crit Care Med 1995; 152: 892-7.
9.
American Thoracic Society. Lung function testing: selection of
reference values and interpretative strategies. Am Rev Respir Dis
1991; 144: 1202-18.
2.
Massaro AF, Gaston B, Kita D i wsp. Expired nitric oxide levels
during treatment of acute asthma. Am J Resp Crit Care Med
1995; 152: 800-3.
10.
Fabbri L, Beghe B, Caramori G i wsp. Similarities and discrepancies between exacerbations of asthma and chronic obstructive
pulmonary disease. Thorax 1998; 53: 803-8.
3.
Tsai YG, Lee MY, Yang KD i wsp. A single dose of nebulized budesonide decreases exhaled nitric oxide in children with acute
asthma. J Pediatr 2001; 139: 433-7.
11.
Małolepszy J, Dębowski T. Zaostrzenia astmy u dorosłych. Alergia Astma Immunologia 2006; 11: 67-75.
4.
Ziętkowski Z, Bodzenta-Łukaszyk A. Stężenie tlenku azotu (NO)
w powietrzu wydychanym w monitorowaniu leczenia chorych
z zaostrzeniem astmy oskrzelowej. Pol Merk Lek 2004; 16: 11114.
12.
Smith AD, Cowan JO, Brassett KP i wsp. Use of exhaled nitric
oxide measurements to guide treatment in chronic asthma.
NEJM 2005; 352: 2163-73.
13.
Szefler SJ, Mitchell H, Sorkness CA i wsp. Management of asthma based on exhaled nitric oxide in addition to guideline-based
treatment for inner-city adolescents and young adults: a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372: 1065-72.
14.
Shaw DE, Berry MA, Thomas M i wsp. The use of exhaled nitric
oxide to guide asthma management: a randomized controlled
trial. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 231-7.
5.
Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention: NHLBI/WHO Report 2006, publication
02-3659, www.ginasthma.org.
6.
Koga T, Oshita Y, Kamimura T i wsp. Characterisation of patients
with frequent exacerbation of astma. Respir Med 2006; 100:
273-8.
7.
Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC i wsp. An official ATS Clinical
Practice Guideline: Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels
(FENO) for Clinical Applications. AJRCCM 2011; 184: 602-15.
8.
American Thoracic Society/American Lung Association Recommendations for On-line Measurement of Exhaled Nitric Oxide in
Adults and the Recommendations for On-line, Offline and Nasal
Expired Nitric Oxide Measurements in Children. Am J Respir Crit
Care Med 1999; 160: 2104-17.