FULL TEXT - Medycyna Sportowa

Transkrypt

1
ed
.
Daria Domańska1(A,B,C,D,E), Michał Pelczar2(A,B,C,D,E),
Ewa Brzeziańska3(A,E,F,G), Anna Jegier4(A,E,F,G)
Studia Doktoranckie w Zakładzie Molekularnych Podstaw Medycyny Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Studia Doktoranckie w Zakładzie Medycyny Sportowej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Zakład Molekularnych Podstaw Medycyny Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
4
Zakład Medycyny Sportowej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
1
PhD student in Department of Molecular Bases of Medicine, Medical University of Lodz, Poland
2
PhD student in Department of Sports Medicine, Medical University of Lodz, Poland
3
Department of Molecular Bases of Medicine, Medical University of Lodz, Poland
4
Department of Sports Medicine, Medical University of Lodz, Poland
2
tio
np
roh
ibit
3
WPŁYW WYBRANYCH POLIMORFIZMÓW
GENU ADRB2 NA WYDOLNOŚĆ FIZYCZNĄ
I SKUTECZNOŚĆ LECZENIA PRZEWLEKŁYCH
CHORÓB ZAPALNYCH UKŁADU ODDECHOWEGO
– ASTMY I PRZEWLEKŁEJ OBTURACYJNEJ
CHOROBY PŁUC – U SPORTOWCÓW
dis
tr
ibu
ADRB2 GENE POLYMORPHISMS AND THEIR INFLUENCE
ON THE PHYSICAL CAPACITY AND THE EFFECTIVENESS
OF TREATMENT OF CHRONIC INFLAMMATORY RESPIRATORY
DISEASES – ASTHMA AND CHRONIC OBSTRUCTIVE
PULMONARY DISEASE – IN ATHLETES
ly -
Słowa kluczowe: ADRB2, Symbicort, formoterol, budezonid, wydolność fizyczna,
sportowcy, astma, POCHP
Key words: ADRB2, Symbicort, formoterol, budezonid, physical capacity, athletes,
asthma, COPD
Streszczenie
rso
na
lu
This copy is for personal use only - distribution prohibited.
se
-
on
Gen ADRB2 (ß2-adrenergic receptor, locus 5q 31-33) koduje receptor β2-adrenergiczny (ß2-adrenergic receptor, ADRB2). Badania udowodniły, że polimorfizmy genu ADRB2 (np. Arg16Gly) korelują ze
wzrostem wydolności sportowców. Kontrowersje dotyczące stosowania leków rozkurczających oskrzela, w tym Symbicortu (formoterol z budezonidem) i jego wpływu na zdolności do wysiłku fizycznego pozostają nadal nie rozstrzygnięte. W 2011 roku Światowa Komisja Antydopingowa (The World Anti-Doping Agency [WADA]) wykreśliła z listy środków niedozwolonych w sporcie Symbicort uznając, że lek ten
nie wpływa na poprawę zdolności wysiłkowych sportowców. Jednak obecnie, chociaż wyniki badań są
sprzeczne, uznaje się, że druga z substancji aktywnych leku – formoterol [agonista receptorów beta2-adrenergicznych (ADRB)] – może mieć istotny wpływ na wydolność fizyczną sportowców. Analizie poddano wyniki badań oryginalnych opublikowanych w piśmiennictwie międzynarodowym (baza PubMed,
MEDLINE). Stwierdzono, że brak jest badań wskazujących na wpływ polimorfizmów genu ADRB2 na
skuteczność leczenia Symbicortem chorych na astmę oskrzelową. Allel Arg16 w obrębie polimorfizmu
Gly16Arg genu ADRB2 zwiększa ryzyko występowania astmy oskrzelowej częściowo kontrolowanej.
Wykazano natomiast, że u chorych z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), polimorfizm ten nie
wpływa na tolerancję i długoterminową kurację lekiem Symbicort. Badania wykazały, że allel Gly16 i Glu27 genu ADRB2 predysponuje do uprawiania sportów siłowych. Jak dotąd nie przeprowadzono badań
nad wpływem polimorfizmów genu ADRB2 na skuteczność leczenia przeciwastmatycznego u sportowców. Przedstawione wyniki dają kompleksowe podsumowanie badań oryginalnych na temat wpływu wybranych polimorfizmów genu ADRB2 na wydolność fizyczną i skuteczność leczenia przeciwastmatycznego sportowców. Poszerzenie wiedzy o wpływie polimorfizmów genu ADRB2 na wydolność fizyczną
sportowców oraz ich znaczenie w patogenezie i kontrolowaniu astmy oskrzelowej pozwoli na praktyczne jej zastosowanie u sportowców, a tym samym wpłynie na poprawę wyników sportowych.
Summary
5455
0
0
47
is c
Word count:
Tables:
Figures:
References:
y is
-
for
pe
The ADRB2 (beta2-adrenergic receptor, locus 5q 31-33) gene encodes a β2-adrenergic receptor
(β2-adrenergic receptor, ADRB2). Studies have shown that polymorphisms in the ADRB2 gene (e.g.
Arg16Gly) correlate with increased physical capacity in athletes. The controversies regarding the use
of bronchodilators (bronchi), including Symbicort (formoterol with budesonide) and its impact on the
ability to exercise remain unresolved. In 2011 the World the World Anti-Doping Agency [WADA] has
deleted Symbicort from the list of prohibited substances in sport, recognizing that the drug does not
improve exercise capacity in athletes. However, now, although the results are contradictory, it is considered that the other active ingredient of the drug, formoterol [the beta2-adrenergic receptor agonist
(ADRB)], can have a significant impact on performanceefficiency of athletes. The ADRB2 gene polymorphism has been proved to correlate with increased endurance in athletes. The analysis included
the results of original studies published in international literature (PubMed, MEDLINE databases).
There are no studies showing the effect of ADRB2 gene polymorphism on the efficacy of Symbicort
treatment in patients with bronchial asthma. Arg16 allele polymorphism within Gly16Arg ADRB2 gene
increases the risk of partly controlled and uncontrolled asthma. It has been shown, however, that in
patients with COPD, this polymorphism does not affect the tolerability and long-term drug treatment
with Symbicort. Studies have shown that Gly16 and Glu27 allele of the ADRB2 gene predisposes to
strength sports. So far, no studies on the effects of ADRB2 polymorphisms on efficacy of antiasthma
treatment in athletes have been published. The results provide a complex summary of the original
research on the impact of selected ADRB2 polymorphisms on physical capacity and efficacy of antiasthma treatment in athletes. Increased knowledge about the impact of ADRB2 polymorphisms on
physical performance of athletes and their importance in pathogenesis and control of asthma will
allow better monitoring of the athletes, and thus an improvement of athletic performance.
op
Author’s Contribution
A – Study Design
B – Data Collection
C – Statistical Analysis
D – Data Interpretation
E – Manuscript Preparation
F – Literature Search
G – Funds Collection
-
Zaangażowanie Autorów
A – Przygotowanie projektu
badawczego
B – Zbieranie danych
C – Analiza statystyczna
D – Interpretacja danych
E – Przygotowanie manuskryptu
F – Opracowanie piśmiennictwa
G – Pozyskanie funduszy
Th
Adres do korespondencji / Address for correspondence
Prof. dr hab. med. Anna Jegier
Zakład Medycyny Sportowej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
90-647 Łódź, Plac gen. J. Hallera 1, Poland, tel./fax: +48 (42) 639-32-15, e-mail: [email protected]
Otrzymano / Received
Zaakceptowano / Accepted
11.08.2013 r.
05.10.2013 r.
-
Medycyna Sportowa / Polish J Sport Med
© MEDSPORTPRESS, 2013; 4(4); Vol. 29, 207-213
ARTYKUŁ PRZEGLĄDOWY / REVIEW ARTICLE
207
Gen kodujący receptor β2-adrenergiczny (ang. ß2adrenergic receptor, ADRB2) zbudowany jest z 1242
par zasad (pz) i jest zlokalizowany na długim ramieniu
chromosomu 5 (locus 5q 31-33). ADRB2 koduje receptor błonowy (413 aminokwasów), którego ekspresja jest wysoka w tkance płucnej (w mięśniach gładkich ściany oskrzeli, na komórkach nabłonka oddechowego, w gruczołach podśluzówkowych, komórkach tucznych oraz pneumocytach typu II), jak również na powierzchni komórek immunokompetentnych
(np. limfocytów) [1].
Aktywacja receptora powoduje między innymi: spadek napięcia mięśni gładkich i rozszerzenie oskrzeli.
Receptor może działać również przeciwzapalnie oraz
może hamować degranulację komórek tucznych,
zmniejszać chemotaksję, adhezję oraz aktywację leukocytów [2].
Dotychczasowe badania polimorfizmów genu
ADRB2 wykazały obecność dziesięciu polimorfizmów
pojedynczego nukleotydu (ang. single nucleotide polymorphisms, SNPs) zlokalizowanych w jego regionach
kodujących. Sześć z nich zlokalizowanych w nukleotydach: 42, 120, 234, 453 [3] należy do grupy polimorfizmów, których skutkiem biologicznym jest zmiana funkcji produktu białkowego bez zmiany aminokwasów.
W przypadku kolejnych czterech polimorfizmów, zlokalizowanych w nukleotydach: 46, 79, 100 i 491, dochodzi do modyfikacji molekularnej typu zmiany sensu, czego konsekwencją jest zamiana aminokwasu
na inny, odpowiednio w kodonach: 16 (w wyniku czego glicyna zostaje zamieniona na argininę; Gly16
Arg), 27 (glutamina zostaje zamieniona na kwas glutaminowy; Gln27Glu), 34 (walina zostaje zamieniona na metioninę; Val34Met) i 164 (treonina zostaje
zamieniona na izoleucynę; Thr164Ile) [4,5].
Badania in vivo dotyczące polimorfizmów genu
ADRB2 skupiły uwagę badaczy, głównie na polimorfizmach ADRB2 w kodonach 16 i 27. Z powodu rzadkiej częstości występowania polimorfizmu w kodonie 164 (> 3%) oraz braku wpływu polimorfizmu w kodonie 34 na wiązanie się receptora z agonistą, a tym
samym braku jego wpływu na poziom ekspresji receptora na powierzchni komórki, nie opublikowano wielu
badań dotyczących tego zagadnienia [6].
Analiza polimorfizmów ADRB2 (największa liczba
osób rasy kaukaskiej – badanie duńskiej populacji)
została przeprowadzona u 8971 osób. Częstości poszczególnych homo i heterozygot polimorfizmu genu
ADRB2 dla kodonu 16 były następujące: ArgArg –
14,9%, GlyArg – 46,1%, GlyGly – 39,0%. Natomiast
w przypadku polimorfizmu w kodonie 27: GlnGln –
31,8%, GlnGlu – 48,6%, GluGlu – 19,6%. Dla polimorfizmu genu ADRB2 w kodonie 164: ThrThr – 97,0%,
ThrIle – 2,9%, IleIle – 0,01%. Dodatkowo stwierdzono, że polimorfizmy genu ADRB2 w pozycji 16 i 27
występowały z wysoką częstością (>63%) w populacji duńskiej [7].
W 2011r Światowa Komisja Antydopingowa (WADA) wykreśliła z listy środków niedozwolonych w sporcie Symbicort (budezonid oraz formoterol) uznając, że
lek ten nie wpływa na poprawę zdolności wysiłkowych sportowców. Stwierdzono, że przywraca on jedynie sprawne funkcjonowanie układu oddechowego
osób chorych, niweluje powstawanie obturacji oskrzeli
indukowanej ciężkim wysiłkiem fizycznym, a tym sa-
A gene coding the B2-adrenergic receptor is built
of 1242 alkali pairs and it is located on the long locus
of chromosome 5 (locus 5q 31-33). ADRB2 codes
the membrane receptor (413 aminoacids) whose
expression is high in lung tissue (in smooth muscles
of bronchi wall, on cells of respiratory empithelium,
submucosal glands, in mast cells and type II pneumocytes), as well as on the surface of immunocompetent cells (for instance limphocytes) [1].
The receptor activation causes a decrease of
smooth muscles tonicity and broadening of bronchi.
The receptor works in antiphlogistic cases, it can inhibit mast cells degranulation and reduce chemotoxis, adhesion and lukocytes activation [2].
Previous research of the ADRB2 gene polimorphisms proved the presence of 10 single nucleotide
polimorphisms located in its coding regions. Six of
them located in nucleotides: 42, 120, 234, 453 [3] belong to a group of polimorphisms whose biological
effect includes function change of protein product
without a change to aminoacids. In case of the other
four polimorphisms, located in nucleotides: 46, 79, 100
and 491, molecular modification type sense change
is observed leading to a change of aminoacid into
another one in codones: 16 (glicine is changed into
arginine; Gly16Arg), 27 (glutamine is changed into
glutamic acid Gln27Glu), 34 (valine is changed into
methionine: Val34Met) and 164 (threonine is changed into isoleucine: Thr164Ile) [4,5].
The in vivo research concerning polimorphisms of
the ADRB2 gene was focused mainly on ADRB2
polimorphisms in codones 16 and 27. Due to infrequency of polimorphism in codone 164 (> 3%) as well
as lack of polimorphism influence on the bond of
receptor with agonist in codone 34 and therefore lack
of its impact on the level of receptor expression on
the surface of a cell, little research concerning this
issue was published [6].
The analysis of ADRB2 polimorphisms (the largest number of Caucasianrace – research in Danish
population) was carried out on 8971 people. The following frequencies of particular homo- and heterozygotes of polimorphism of the ADRB2 gene were found;
ArgArg – 14,9%, GlyArg – 46,1%, GlyGly – 39,0% for
the codone 16, GlnGln – 31,8%, GlnGlu – 48,6%,
GluGlu – 19,6% in case of polimorphism in codone
27 and ThrThr-97,0%, IleIle- 0,01% for the polimorphism of the ADRB2 gene in codone 164. Additionally,
high frequency of the ADRB2 gene polimorphisms in
position 16 and 27 was identified among Danish population [7].
In 2011 The World Anti-Doping Agency (WADA)
deleted Symbicort from the list of banned drugs in
sport admitting that the drug does not improve exercises cardiac stress skills of athletes. It was stated
that it only brings back proper functioning of respiratory system in ill people, reduces levels of bronchoconstriction induced by strenuous physical exercise
and gives the same competitive chances for both ill
and healthy people. According to the WADA Symbicort does not affect healthy people who would take it,
which means that it does not increase their physical
capacity either [8,9].
Symbicort is an inhalatory medicine which loosens
bronchi (formoterol) and is used as an antiphogistic
is c
op
y is
for
pe
rso
na
lu
se
on
ly -
dis
tr
ibu
tio
np
roh
ibit
ed
.
Background
Th
-
Wstęp
-
Domańska D. i wsp., Polimorfizny genu ADRB2 a wydolność i terapia astmy u sportowców
208
-
se
on
ly -
dis
tr
ibu
tio
np
roh
ibit
ed
.
agent (budezonid). Formoterol belongs to a group of
sympathomimetics, effective in wide time spectrum
(from 3 min to 12h) and it mainly affects β2 mimetic
receptors. It loosens smooth muscles of bronchi, which
leads to its broadening and as a result improves lung
ventilation. Additionally, it is effective as antiphlogistic
medicine. Budezonid belongs to synthetic glicocorticoidums. It is antiallergic and antiphlogistic. It reduces synthesis of inflammatory mediators (prostaglands
and leukotrients), reduces swelling and causes capillary vessels to constrict [10].
Symbicort is recommended for bronchial asthma
patients when symptoms cannot be overcome in spite
of taking inhalatory glicorticoidum and fast effective
beta 2 mimetic drugs. Additionally, it is applied in the
treatment of chronic obstructive pulmonary disease
(COPD) [11,12].
Antiasthmatic drugs application and the decision
of WADA from 2011 mentioned above are still very
controversial in medical and sports environment. Till
now not enough research has been carried out which
would prove actual lack of Symbicort influence on
exercise cardiac stress skills in healthy people.
lu
Znaczenie polimorfizmów ADRB2 w astmie
oskrzelowej i w przewlekłej obturacyjnej
chorobie płuc
is c
op
y is
for
pe
rso
na
Astma oskrzelowa była pierwszą jednostką chorobową, którą zaczęto badać w kontekście znaczenia
polimorfizmów ADRB2 w jej rozwoju i przebiegu. Dlatego temu zagadnieniu poświęcono najwięcej publikacji. W pierwszym etapie badań skupiono się nad
analizą korelacji pomiędzy polimorfizmami a częstością występowania samej choroby oraz jej zróżnicowanymi fenotypami klinicznymi. Ilość zgromadzonych
do tej pory danych pozwoliła na wykonanie metaanaliz [13-15], które wykazały, że nie ma związku pomiędzy SNPs genu ADRB2 a ryzykiem zachorowania na
astmę. Wykazano jedynie pozytywną korelację pomiędzy częstością występowania allelu Gly16 a tzw. nocną astmą oraz częstością występowania allelu a cięższym przebiegiem klinicznym choroby. Wyniki tego
badania zostały potwierdzone przez Rebordosa C
i wsp., który przeprowadził je na grupie rasy kaukaskiej.
Wykazano, że allel Arg16, w obrębie polimorfizmu
Gly16Arg genu ADRB2, zwiększa ryzyko występowania astmy oskrzelowej słabo kontrolowanej [16].
Pomimo prac podejmujących problematykę wpływu różnych postaci polimorficznych ADRB2 na efektywność i bezpieczeństwo terapii z zastosowaniem
SABA (ang. short-acting ß2-agonists) i/lub LABA (ang.
long-acting ß2-agonists) u pacjentów z astmą, nie udało się uzyskać jednoznacznych wyników. Prace niektórych autorów wykazały, że polimorfizmy w kodonach
16 i 27 nie odgrywają roli w terapii astmy z zastoso-
Th
-
mym wyrównuje szanse we współzawodnictwie osób
chorych i zdrowych. Według Światowej Komisji Antydopingowej lek Symbicort w żaden sposób nie wpływa na osoby zdrowe, które zażyłyby ten lek, a tym
samym nie poprawia ich zdolności wysiłkowych [8,9].
Symbicort jest złożonym lekiem wziewnym, o działaniu rozszerzającym oskrzela (formoterol) oraz przeciwzapalnym (budezonid). Formoterol należy do grupy sympatykomimetyków. Działa głównie na receptory β2-mimetyczne. Jest sympatykomimetykiem działającym w szerokim spektrum czasowym (od 3 min
– do 12 h). Rozkurcza mięśnie gładkie oskrzeli, co
prowadzi do ich rozszerzenia i tym samym poprawia
wentylację płuc. Dodatkowo ma nieznaczne działanie
przeciwzapalne. Budezonid zaliczany jest do syntetycznych glikokortykosteroidów. Wykazuje silne działanie przeciwzapalne i przeciwalergiczne. Hamuje syntezę mediatorów zapalnych (prostaglandyn i leukotrienów), zmniejsza obrzęk oraz powoduje skurcz naczyń kapilarnych [10].
Symbicort wskazany jest w leczeniu astmy oskrzelowej u pacjentów, u których nie można opanować
objawów pomimo stosowania wziewnych glikortykosteroidów oraz szybko działającego beta2-mimetyku.
Ponadto wskazany jest do stosowania w objawowym
leczeniu ciężkiej postaci przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) [11,12].
Stosowanie leków przeciwastmatycznych oraz
wspomniana decyzja WADA z 2011 roku wciąż wzbudzają wiele kontrowersji w środowisku medycznym
i sportowym. Jak dotąd nie przeprowadzono wystarczającej liczby badań udowadniających faktyczny brak
wpływu Symbicortu na zdolności wysiłkowe osób zdrowych.
The significance of ADRB2 polymorphisms
in bronchial asthma and chronic obstructive
pulmonary disease
Bronchial asthma was the first disease to have
been studied in the context of the importance of
ADRB2 polymorphisms in its development and progress. Therefore, the large number of published data
on ADRB2 SNPs concerns bronchial asthma. Initially,
the studies were focused on the correlation between
ADRB2 polymorphisms and asthma frequency as
well as its various clinical phenotypes. Several metaanalyzes [13-15] demonstrated lack of significant
association between the ADRB2 SNPs and the risk
of bronchial asthma. However, the positive correlation was found between the frequency of Gly16 allele
and the so-called nocturnal asthma (nighttime asthma)
and a more severe clinical course of the disease [14].
These results are similar to those obtained by Rebordos et al. in the Caucasian race. Moreover, a significant increase in the frequency of Arg allele in
Gly16Arg polymorphism in poorly controlled asthma
was found [16].
However, despite a large number of studies analyzing the influence of ADRB2 SNPs on the effectiveness and safety of SABA (short-acting ß2-agonists)
and/or LABA (long-acting ß2-agonists) therapy in asthma, the results are still controversial. Some of them
didn’t reveal any significant association between polymorphisms in 16 and 27 codons and the treatment
of asthma with beta2-agonists: SABA and/or LABA
[17]. On the other hand, others confirmed the influ-
-
Domańska D. et al., ADRB2 gene polymorphisms and endurance and treatment of asthma in athletes
209
is c
op
y is
for
pe
rso
na
lu
se
on
ly -
dis
tr
ibu
tio
np
roh
ibit
ed
.
ence of the above mentioned polymorphisms on the
efficacy and safety of such treatment [18]. However,
it should be pointed out that there are no studies that
could clearly confirm the influence of ADRB2 polymorphism on the efficacy of Symbicort treatment in
patients with bronchial asthma.
It should be also stressed that despite the large
number of studies, the role of ADRB2 in the pathogenesis of COPD remains ambiguous [19-21]. So far,
the results of published studies are controversial.
In the Chinese population a statistically significant
increase in the frequency of Gly16Gly homozygotes
in patients with COPD, as compared to healthy controls, was found [20]. A similar correlation was observed in the German population [22,23]. These results are in opposition to those obtained by Matheson
et al. [24], who proved significantly increased risk of
COPD in Arg16Arg homozygotes. Brogger et al. [25]
and Thomsen et al. [7] suggested no association
between ADRB2 polymorphisms in codon 16 and the
frequency of COPD. It is worth noting that the latter
study was conducted in a very large population (8
971 people), far exceeding the abundance of other
studied groups. Moreover, the analysis performed by
Joos et al. [26] indicated that polymorphism involving
Gly/Arg in codon 16 didn’t have a significant role in
determining the rate of decline in lung function, airway
hyperresponsiveness and bronchodilator response in
smokers.
Furthermore, a severe form of the disease (FEV1
<35% outstanding value) was proved to be associated with Gln27Gln homozygous state [25]. The opposite findings were published by Vacca et al., who showed that polymorphism in the same codon (Gln27Glu) of
ADRB2 gene didn’t affect the number of exacerbations
and the severity of the disease [22,23].
The study carried out by Hegab et al. [27] in the
Egyptian population revealed a statistically significant
increase in the frequency of Glu allele in codon 27 in
COPD patients as compared to healthy people. The
opposing results regarding the frequency of this allele in both groups were published by Vacca et al. [23].
Also, Brogger’a et al. [25] and Thomsen et al. [7]
didn’t confirm the association between ADRB2 polymorphism in codon 27 and the incidence of COPD.
However, Joos et al. [26] indicated a protective role
of Gln/Glu heterozygosity in codon 27, regarding the
reduced lung function parameters in smokers.
In turn, Mokry et al. [28] and Kim et al. [29] didn’t
confirm the influence of ADRB2 polymorphisms on
the diastolic test results in patients with COPD. Additionally, Matheson et al. [30] demonstrated significantly increased risk of COPD in individuals carrying
Arg16/Gln27 haplotype. Moreover, Hizawa et al. [31]
revealed correlation between the frequency of Arg16
allele and poorer bronchodilator response to SABA;
this correlation was independent of the degree of disease severity, the age of patients and their smoking
status.
Znaczenie polimorfizmów ADRB2
u sportowców
The significance of ADRB2
polymorphisms in athletes
Jak dotąd nie było wielu prac dotyczących udziału polimorfizmów genu ADRB2 w determinacji istotnych cech u sportowców. Jedyne badanie nad wpły-
So far, there haven’t been published many studies focused on the role of the ADRB2 polymorphisms in the determination of the essential features
Th
-
waniem beta2-mimetyków: SABA i/lub LABA [17].
Z drugiej strony, opublikowano wyniki badań, które
udowadniają, że wyżej wymienione polimorfizmy mogą wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo takiego leczenia [18]. Należy jednak podkreślić, że brak
jest badań, które jednoznacznie potwierdzają wpływ
polimorfizmu genu ADRB2 na skuteczność leczenia
Symbicortem chorych na astmę oskrzelową.
Pomimo dość licznych badań, rola genotypu receptora β2-adrenergicznego w patogenezie POChP
pozostaje niejasna [19-21]. Opublikowane wyniki badań są kontrowersyjne.
W grupie chorych w populacji chińskiej homozygoty Gly16Gly występowały częściej u pacjentów
z POChP w porównaniu do osób zdrowych. Podobną
zależność zaobserwowano w populacji niemieckiej
[22,23]. Do innych wniosków doszli Matheson i wsp.
[24], którzy udowodnili, że u nosicieli homozygot
Arg16Arg istnieje istotnie większe ryzyko zachorowania na POChP. Brogger i wsp. [25] oraz Thomsen i wsp.
[7] sugerują brak związku pomiędzy polimorfizmami
ADRB2 w kodonie 16 a częstością występowania
POChP. Warto podkreślić, że ostatnie z cytowanych
badań zostało przeprowadzone na bardzo dużej populacji (8 971 osób), znacznie przekraczającej liczebnością pozostałych badanych grup. Ponadto, korelacje przeprowadzone przez Joos’a i wsp. [26] wskazują, że polimorfizmy Gly/Arg w kodonie 16 nie pełnią
istotnej roli w determinowaniu szybkości spadku funkcji płuc, nadreaktywności oskrzeli czy odpowiedzi
bronchodilatacyjnej u palaczy.
Ciężka postać choroby (FEV1< 35% wartości należnej) była skojarzona z układem homozygotycznym
Gln27Gln. Inne wyniki badań opublikował Vacca i wsp.,
którzy wykazali, że polimorfizm tego samego kodonu
(Gln27Glu) genu ADRB2 nie wpływa na liczbę zaostrzeń i ciężkość choroby [22,23].
Z kolei Hegab i wsp. [27] wykazali, że w populacji
egipskiej allel Glu w kodonie 27 występował znacznie
częściej u osób z POChP w porównaniu do osób zdrowych. Przeciwstawne wyniki badań co do częstości allela w obu badanych grupach opublikował Vacca wsp.
[23]. Również Brogger’a i wsp. [25] oraz Thomsen
i wsp. [7] nie potwierdzili związku pomiędzy polimorfizmami ADRB2 w kodonie 27 a częstością POChP.
Badania Joos’a i wsp. [26] wskazują jednak, że heterozygotyczność Gln/Glu w kodonie 27 okazała się
być czynnikiem protekcyjnym, w zakresie obniżonych
parametrów funkcji płuc u palaczy.
Z kolei Mokry i wsp. [28] oraz Kim i wsp. [29] nie
potwierdzili wpływu polimorfizmów genu ADRB2 na
wynik próby rozkurczowej u pacjentów z POChP, Dodatkowo Matheson i wsp. [30], udowodnili, że u osobników z haplotypem Arg16/Gln27 istnieje istotnie większe ryzyko zachorowania na POChP. Hizawa i wsp.
[31] wykazali w swojej pracy, że obecność allelu Arg16 była związana ze słabszą odpowiedzią bronchodilatacyjną na SABA; efekt ten był niezależny od
stopnia ciężkości POChP, wieku pacjentów oraz faktu, czy są nadal czynnymi palaczami.
-
210
-
Znaczenie Symbicortu w astmie
oskrzelowej i w przewlekłej obturacyjnej
chorobie płuc
The significance of Symbicort
in bronchial asthma and chronic obstructive
pulmonary disease
Podczas leczenia pacjentów z częściowo kontrolowaną astmą oskrzelową, zastosowanie złożonego leku
[(budezonid/formoterol) Symbicort], znacznie poprawia
kontrolę i zmniejsza objawy astmy. Jakość życia pacjentów poprawia się, a leczenie jest dobrze tolerowane
[33]. Szybki początek działania Symbicortu (od 3 min)
znacznie poprawia czynności płuc u chorych z umiarkowaną lub ciężką POChP i astmą oskrzelową w stabilnej fazie [12]. Symbicort może być stosowany jako
alternatywa w przerywaniu ostrych napadów astmatycznych, mimo wykazania, że zarówno Symbicort, jak
i Salbutamol oferują podobną poprawę obiektywnych
i subiektywnych objawów [34].
The treatment strategy in patients with partially
controlled bronchial asthma using complex drug [(budesonide / formoterol) Symbicort] significantly improved the control of disease and reduced the symptoms of
asthma. It was shown that the treatment is well tolerated and patients’ quality of life improves [33]. Rapid
onset of Symbicort action (3min) significantly improves lung function in patients with moderate to severe
COPD and bronchial asthma in a stable phase [12].
Symbicort can be used as an alternative drug in the
acute asthmatic attacks, although it has been demonstrated that both Salbutamol and Symbicort similarly
improve objective and subjective symptoms [34].
Znaczenie Symbicortu u sportowców
The significance of Symbicort in athletes
Wyniki z dotychczas opublikowanych badań są
kontrowersyjne. W części analiz dotyczących wpływu
stosowania beta2 – mimetyków u sportowców
(wpływ na wydolność fizyczną) wykazano znaczące
podwyższenie wydolności fizycznej podczas badania. Opublikowano jednak liczne wyniki badań, które
wskazują, że stosowanie wziewnych leków na astmę
oskrzelową nie wpływa na poprawę zdolności wysiłkowych sportowców dyscyplin wytrzymałościowych.
Inne badania natomiast udowodniły, że Symbicort
istotnie przyczynił się do obniżenia ogólnej wydolności fizycznej sportowców [35-47].
The results of the studies published so far are
controversial. Some of the analyses focused on the
effects of beta2-agonists (impact on physical performance) in athletes demonstrated significantly increased exercise capacity. On the other hand, the results of
numerous studies indicated that the use of inhaled
medications for asthma didn’t improve exercise capacity of athletes in endurance sport. Moreover, other
studies demonstrated that Symbicort significantly contributed to the reduced overall physical performance of
athletes [35-47].
lu
se
on
ly -
dis
tr
ibu
tio
np
roh
ibit
ed
.
in athletes. To our knowledge, the only study was carried out in Polish population and its results showed
that Gly16 and Glu27 alleles of the ADRB2 gene
predisposed to engage in strength sports [32].
Podsumowanie
is c
op
y is
for
pe
rso
na
Obecnie przeprowadzone badania wykazały związek polimorfozmów genu ADRB2 z ryzykiem i przebiegiem astmy oraz POChP. Badacze wykazali także
wpływ wybranych polimorfizmów genu ADRB2 na
efektywność i bezpieczeństwo terapii z zastosowaniem beta2-mimetyków (np. Symbicortu) w wyżej wymienionych jednostkach chorobowych.
W przypadku analizy związku polimorfizmów genu ADRB2 z predyspozycjami do uprawiania sportów
siłowych, opublikowano tylko jedno badanie, które
wykazało, że allel Gly16 i Glu27 genu ADRB2 predysponuje do uprawiania sportów siłowych [32]. Brak jest
jednak dowodów wskazujących na wpływ polimorfizmu
genu ADRB2 na skuteczność leczenia przeciwastmatycznego Symbicortem u sportowców.
Wyniki badań dotyczące wpływu wziewnych beta2-mimetyków na zdolności wysiłkowe sportowców chorujących na przewlekłe choroby układu oddechowego
są sprzeczne. Kontrowersyjność ich jest prawdopodobnie związana m.in. z małymi i niejednorodnymi grupami badanymi. Niewiele opublikowano również badań nad wpływem Symbicortu u sportowców niechorujących na przewlekłe choroby układu oddechowego.
Pomimo braku jednoznacznych wyników badań,
WADA usunęła z listy substancji i metod niedozwolonych w sporcie formoterol, główny obok budezonidu
składnik Symbicortu.
Th
-
wem polimorfizmów genu ADRB2 zostało przeprowadzone w populacji polskiej i wykazało, że allel Gly16
i Glu27 genu ADRB2 predysponuje do uprawiania sportów siłowych [32].
Summary
Studies which are currently being carried out showed a link between ADRB2 polymorphisms and the risk
and course of asthma and COPD. The influence of
selected ADRB2 gene polymorphisms on the effectiveness and safety of therapy with beta2-agonists
(e.g., Symbicort) in the above-mentioned disease
entities was proved.
The association between ADRB2 polymorphisms
and the predisposition for strength sports was analyzed only in one study which showed the significance of Gly16 and Glu27 alleles of the ADRB2 gene
[32]. However, there is no evidence of the influence
of ADRB2 polymorphism on the efficacy of antiasthmatic therapy with Symbicort in athletes.
The results concerning the effects of inhaled beta2-agonists on the exercise capacity of athletes suffering from chronic respiratory diseases are contradictory. The controversy seems to be related with
small and heterogeneous groups of the examined
patients. Similarly, there is a paucity of studies focused on the impact of Symbicort on athletes who don’t
suffer from chronic respiratory diseases.
Despite the lack of conclusive results, WADA removed formoterol, the main component of Symbicort
besides budesonide, from the list of substances and
methods prohibited in sport.
-
211
ed
.
is c
op
y is
for
pe
rso
na
lu
se
on
ly -
dis
tr
ibu
tio
np
roh
ibit
1. Nickerson JG, Dugan SG, Drouin G, Moon TW. A putative beta2-adrenoceptor from the rainbow trout (Oncorhynuchus mykiss). Molecular characterization and pharmacology. Eur J Biochem 2001;268:6465-72.
2. Paolillo S, Pellegrino R, Salvioni E, Contini M, Iorio A, Bovis F, Antonelli A, Torchio R, Gulotta C, Locatelli A,
Agostoni P Role of alveolar β2-adrenergic receptors on lung fluid clearance and exercise ventilation in healthy
humans. PLoS One 2013;8:61877.
3. Kushnir VM, Cassell B, Gyawali CP, Newberry RD, Kibe P, Nix BD, Sabzpoushan A, Kanuri ND, Sayuk GS Genetic
variation in the beta-2 adrenergic receptor (ADRB2) predicts functional gastrointestinal diagnoses and poorer
health-related quality of life. Aliment Pharmacol Ther 2013;38:313-23.
4. Daher M, Saito RB, Barra GB, Govêia CS, Magalhães E, Neves FA. The effect of beta-2 adrenergic receptor
haplotype variations on the haemodynamic response following spinal anaesthesia for caesarean delivery.
Anaesthesia 2012;67:1251-9.
5. Rebordosa C, Kogevinas M, Guerra S, Castro-Giner F, Jarvis D, Cazzoletti L, Pin I, Siroux V, Wjst M, Antò JM, de
Marco R, Estivill X, Corsico AG, Nielsen R, Janson C ADRB2 Gly16Arg polymorphism, asthma control and lung
function decline. Eur Respir J 2011 ;38:1029-35.
6. Litonjua AA, Gong L, Duan QL, Shin J, Moore MJ, Weiss ST, Johnson JA, Klein TE, Altman RB. Very important
pharmacogene summary ADRB2. Pharmacogenet Genomics 2010;20:64-9.
7. Thomsen M, Nordestgaard BG, Sethi AA, Tybjærg-Hansen A, Dahl M. β2-adrenergic receptor polymorphisms,
asthma and COPD: two large population-based studies. Eur Respir J 2012;39:558-66.
8. http://www.wada-ama.org/en/News-Center/Articles/WADA-publishes-2011 -Prohibited-List
9. http://www.wada-ama.org/en/News-Center/Articles/WADA-publishes-2012-Prohibited-List
10. Chew KS, Kamarudin H, Hashim CW. A randomized open-label trial on the use of budesonide/formoterol (Symbicort®) as an alternative reliever medication for mild to moderate asthmatic attacks. Int J Emerg Med 2012;5:16.
11. Edwards SJ, von Maltzahn R, Naya IP, Harrison T: Budesonide/formoterol for maintenance and reliever therapy of
asthma: a meta analysis of randomised controlled trials. Int J ClinPract 2010;64:619-27.
12. Gao SY, Huang JQ, Luo YF, Li ZP, Xie CM, Guo YB.: Comparison of the lung function change in patients with
COPD and bronchial asthma before and after treatment with budesonide/formoterol. J Thorac Dis 2012;4:583-7.
13. Migita O, Noguchi E, Jian Z, Shibasaki M, Migita T, Ichikawa K, Matsui A, Arinami T. ADRB2 polymorphisms and
asthma susceptibility: transmission disequilibrium test and meta-analysis. Int Arch Allergy Immunol 2004;134:150-7.
14. Finkelstein Y, Bournissen FG, Hutson JR, Shannon M. Polymorphism of the ADRB2 gene and response to inhaled
beta- agonists in children with asthma: a meta-analysis. J Asthma 2009;46:900-5.
15. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: respiratory tolerance to regular beta2-agonist use in
patients with asthma. Ann Intern Med. 2004;140:802-13.
16. Rebordosa C, Kogevinas M, Guerra S, Castro-Giner F, Jarvis D, Cazzoletti L, Pin I, Siroux V, Wjst M, Antò JM, de
Marco R, Estivill X, Corsico AG, Nielsen R, Janson C ADRB2 Gly16Arg polymorphism, asthma control and lung
function decline. Eur Respir J 2011;38:1029-35.
17. Sindi A, Todd DC, Nair P. Antiinflammatory effects of long-acting beta2-agonists in patients with asthma: a systematic review and metaanalysis. Chest 2009;136:145-54.
18. Dong YH, Lin HH, Shau WY, Wu YC, Chang CH, Lai MS.Comparative safety of inhaled medications in patients
with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and mixed treatment comparison meta-analysis of
randomised controlled trials. Thorax 2013 Jan;68:48-56.
19. Liu X, Tan W, Liu Y, Lin G, Xie C. The role of the β2 adrenergic receptor on endothelial progenitor cells dysfunction
of proliferation and migration in chronic obstructive pulmonary disease patients. Expert Opin Ther Targets 2013;17:
485-500.
20. Niu LM, Liang Y, Xu M, Zhang YY, Zhang Y, He B. Effect of polymorphisms in the β2-adrenergic receptor on the
susceptibility and pulmonary function of patients with chronic obstructive pulmonary disease: a meta analysis. Chin
Med J (Engl) 2012;125:2213-8.
21. Bleecker ER, Meyers DA, Bailey WC, Sims AM, Bujac SR, Goldman M, Martin UJ. ADRB2 polymorphisms and
budesonide/formoterol responses in COPD. Chest 2012 Aug;142:320-8.
22. Ho LI, Harn HJ, Chen CJ, Tsai NM. Polymorphism of the beta(2)-adrenoceptor in COPD in Chinese subjects.
Chest 2001;120:1493-9.
23. Vacca G, Schwabe K, Dück R, Hlawa HP, Westphal A, Pabst S, Grohé C, Gillissen A. Polymorphisms of the beta2
adrenoreceptor gene in chronic obstructive pulmonary disease. Ther Adv Respir Dis 2009;3:3-10.
24. Matheson MC, Ellis JA, Raven J, Johns DP, Walters EH, Abramson MJ. Beta2-adrenergic receptor polymorphisms
are associated with asthma and COPD in adults. J Hum Genet 2006;51:943–951.
25. Brøgger J, Steen VM, Eiken HG, Gulsvik A, Bakke P. Genetic association between COPD and polymorphisms in
TNF, ADRB2 and EPHX1. Eur Respir J 2006;27:682-8.
26. Joos L, Weir TD, Connett JE, Anthonisen NR, Woods R, Paré PD, Sandford AJ. Polymorphisms in the beta2
adrenergic receptor and bronchodilator response, bronchial hyperresponsiveness, and rate of decline in lung
function in smokers. Thorax. 2003;58:703-7.
27. Hegab AE, Sakamoto T, Saitoh W, Massoud HH, Massoud HM, Hassanein KM, Sekizawa K. Polymorphisms of
IL4, IL13, and ADRB2 genes in COPD. Chest 2004;126:1832-9.
28. Mokry M, Joppa P, Slaba E, Zidzik J, Habalova V, Kluchova Z, Micietova L, Rozborilova E, Salagovic J, Tkacova
R. Beta2-adrenergic receptor haplotype and bronchodilator response to salbutamol in patients with acute exacerbations of COPD. Med Sci Monit 2008;14:CR392-8.
Th
-
Piśmiennictwo / References
-
212
-
ed
.
tio
np
roh
ibit
ibu
dis
tr
ly -
on
se
lu
rso
na
pe
for
-
29. Kim WJ, Oh YM, Sung J, Lee YK, Seo JB, Kim N, Kim TH, Huh JW, Lee JH, Kim EK, Lee JH, Lee SM, Lee S, Lim
SY, Shin TR, Yoon HI, Kwon SY, Lee SD. CT scanning-based phenotypes vary with ADRB2 polymorphisms in
chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2009;103:98-103.
30. Matheson MC, Abeysena C, Raven JM, Skoric B, Johns DP, Abramson MJ, Walters EH. How have we been
managing chronic obstructive pulmonary disease in Australia? Intern Med J. 2006;36(2):92-9.
31. Hizawa N. Beta-2 adrenergic receptor genetic polymorphisms and asthma. J Clin Pharm Ther 2009;34:631-43.
32. Sawczuk M, Maciejewska-Karlowska A, Cieszczyk P, Skotarczak B, Ficek K. Association of the ADRB2 Gly16Arg
and Glu27Gln polymorphisms with athlete status. J Sports Sci 2013;31:1535-44.
33. Zhong N, Lin J, Mehta P, Ngamjanyaporn P, Wu TC, Yunus F.: Real-life effectiveness of budesonide/formoterol
maintenance and reliever therapy in asthma patients across Asia: SMARTASIA study. BMC Pulm Med 2013;13:22.
34. Chew KS, Kamarudin H, Hashim CW. A randomized open-label trial on the use of budesonide/formoterol
(Symbicort®) as an alternative reliever medication for mild to moderate asthmatic attacks. Int J Emerg Med 2012;
5:16.
35. Fitch KD, Sue-Chu M, Anderson SD, Boulet LP, Hancox RJ, McKenzie DC, Backer V, Rundell KW, Alonso JM,
Kippelen P, Cummiskey JM, Garnier A, Ljungqvist A. Asthma and the elite athlete: summary of the International
Olympic Committee’s consensus conference. Lausanne, Switzerland.J Allergy ClinImmunol 2008;122:254-60.
36. Katelaris CH, Carrozzi FM, Burke TV, Byth K. Effects of intranasal budesonide on symptoms, quality of life, and
performance in elite athletes with allergic rhinoconjunctivitis. Clin J Sport Med 2002;12:296-300.
37. Kuipers H, Van’tHullenaar GA, Pluim BM, Overbeek SE, De Hon O, Van Breda EJ, Van Loon LC. Four weeks’
corticosteroid inhalation does not augment maximal power output in endurance athletes. Br J Sports Med 2008;
42:868-71.
38. Pluim BM, de Hon O, Staal JB, Limpens J, Kuipers H, Overbeek SE, Zwinderman AH, Scholten RJ. β2-Agonists
and physical performance: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Sports Med
2011;41:39-57.
39. Wolfarth B, Wuestenfeld JC, Kindermann W. Ergogenic effects of inhaled beta2-agonists in non-asthmatic
athletes. EndocrinolMetabClin North Am 2010;39:75-87.
40. Tjørhom A, Riiser A, Carlsen KH. Effects of formoterol on endurance performance in athletes at an ambient
temperature of -20 degrees C. Scand J Med Sci Sports 2007;17:628-35.
41. Riiser A, Tjørhom A, Carlsen KH. The effect of formoterol inhalation on endurance performance in hypobaric
conditions. Med Sci Sports Exerc 2006;38:2132-7.
42. Kindermann W, Meyer T. Inhaled beta2 agonists and performance in competitive athletes. Br J Sports Med 2006;
40:43-7.
43. Elers J, Pedersen L, Backer V. Asthma in elite athletes. Expert Rev Respir Med 2011;5:343-51.
44. Casali L, Pinchi G, Puxeddu E. Doping and respiratory system. Monaldi Arch Chest Dis 2007;67:53-62.
45. Picconatto WJ, Ross SK, Carlson AM. Athletes and asthma. Minn Med 2010;93: 33-6.
46. Lund TK, Pedersen L, Anderson SD, Sverrild A, Backer V. Are asthma-like symptoms in elite athletes associated
with classical features of asthma? Br J Sports Med 2009;43:1131-5.
47. Poussel M, Chenuel B. Exercise-induced bronchoconstriction in non-asthmatic athletes. Rev Mal Respir 2010;
27:898-906.
y is
op
is c
Th
-
-
213
214
-
is c
Th
op
y is
-
lu
rso
na
pe
se
for
ly -
-
ed
.
tio
np
roh
ibit
ibu
dis
tr
on
-

FULL TEXT - Medycyna Sportowa

Transkrypt

Podobne dokumenty

Polimorfizmy genu receptora β2

FULL TEXT - Medycyna Sportowa

This copy is for personal use only

Leczenie astmy oskrzelowej u dzieci według zaleceń PRACTALL

Stanowisko Grupy Ekspertów Polskiego Towarzystwa

Przelicznik wagowy - E

Przelicznik wagowy - E

indeks kliniczny ryzyka astmy API

This copy is for personal use only

This copy is for personal use only