SCA2 - Instytut Psychiatrii i Neurologii

SCA2 - Instytut Psychiatrii i Neurologii

KLINIKA CHOROBY HUNTINGTONA I
ATAKSJI RDZENIOWO-MÓŻDŻKOWEJ
Maria Rakowicz
Zakład Neurofizjologii Klinicznej,
Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa.
Choroba Huntingtona
• Opisana klinicznie w 1842 przez Watersa, w 1872 roku w pełni
opisana przez Georga Huntingtona
• PODŁOŻE HD - mutacja dynamiczna polegająca na niestabilności i
zwielokrotnieniu sekwencji trójnukleotydów CAG (cytozyna,
adenina, guanina) w obrębie genu położonego na chromosomie 4,
(locus 4p63)
• Gen zidentyfikowano w 1993 roku i nazwano skrótowo IT15
(Interesting Transcript), aktualna nazwa HTT.
• Sekwencja ta jest wysoce polimorficzna: w populacji osób zdrowych
liczba powtórzeń wynosi od 9 do 35, u chorych jest zwiększona
powyżej 36, a w przypadkach młodzieńczych HD > 50 (do 250).
WSTĘP - HD

CHOROBA HUNTINGTONA (HD) JEST
POSTĘPUJĄCĄ CHOROBĄ NEURODEGENERACYJNĄ
OUN PRZEKAZYWANĄ AUTOSOMALNIE
DOMINUJĄCO Z PEŁNĄ PENETRACJĄ
 WSPÓCZYNNIK ROZPOWSZECHNIENIA HD W EUROPIE
5 - 10/100000
WSTĘP- HD
• GEN HTT KODUJE HUNTINGTYNĘ - BIAŁKO CYTOPLAZMATYCZNE, KTÓREGO ZMUTOWANA FORMA
odkłada się w cytoplazmie i jądrze komórek.
• POWODUJE APOPTOZĘ NEURONÓW I GLEJOZĘ
KORY PŁATÓW CZOŁOWYCH, JĄDER PODSTAWY
(głowa jadra ogoniastego, skorupa),
WZGÓRZA, PODWZGÓRZA, ISTOTY CZARNEJ,
MÓŻDŻKU I HIPOKAMPA.
CHARAKTERYSTYKA KLINICZNA - HD
•DOTYCZY KAŻDEGO WIEKU I PŁCI
• WIEK ZACHOROWANIA - ZWYKLE TRZECIA DEKADA ŻYCIA
• WYRÓŻNIA SIĘ TRZY POSTACIE CHOROBY:
WIEKU MŁODZIEŃCZEGO - WIEK ZACHOROWANIA < 20r.ż
POSTAĆ DOROSŁA - TRZECIA DEKADA ŻYCIA
POSTAĆ WIEKU PODESZŁEGO - WIEK ZACHOROWANIA > 50r.ż.
KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE I CECHY
KLINICZNE - POSTAĆ MŁODZIEŃCZA
 3 - 11% WSZYSTKICH PRZYPADKÓW HD
 ZWYKLE PRZEKAZYWANA PRZEZ CHOREGO OJCA (5-6% od 1 do 12%)
 LICZBA POWTORZEŃ CAG > 50
OBJAWY KLINICZNE:
 ZABURZENIA EMOCJONALNE, INTELEKTUALNE, OTĘPIENIE
 SZTYWNOŚĆ POZAPIRAMIDOWA I BRADYKINEZJA - POSTAĆ
WESTPHALA
 PADACZKA W 1/3 PRZYPADKÓW
 RUCHY MIMOWOLNE: TIKI I MIOKLIONIE POWIEK, MIĘŚNI TWARZY,
RUCHY PLĄSAWICZE
KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE I CECHY
KLINICZNE - POSTAĆ DOROSŁA HD
 LICZBA POWTORZEŃ CAG < 50
 TYPOWE RUCHY PLĄSAWICZE
 OBJAWY OTĘPIENNE
 OBJAWY PIRAMIDOWE W 1/3 PRZYPADKÓW
 ZABURZENIA PSYCHICZNE W 1/3 PRZYPADKÓW
 RZADKO SZTYWNOŚĆ POZAPIRAMIDOWA, BRADYKINEZJA,
PADACZKA
KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE I CECHY
KLINICZNE - POSTAĆ HD WIEKU PODESZŁEGO
• LICZBA POWTORZEŃ CAG < 50
• DOMINUJĄ RUCHY PLĄSAWICZE
• RZADKO OTĘPIENIE I OBJAWY PSYCHICZNE
P
DANE KLINICZNE I GENETYCZNE PACJENTÓW Z HD
PATIENT’S
GROUP
AGE
SEX
F
JUVENILE
ONSET
< 20 years
10
[Years]
M AT STUDY
ENTRY
7
19.9 6.6
[9 - 36]
INHERITANCE
No of
CAG
REPEATS
7.9 3.8
[2 - 16]
PATERNAL
=15
67.4 12.1
[50 - 92]
N.S.
MARERNAL
=2
AT ONSET
[Years]
12.1 5.1
[5 – 20]
****
N=17
DURATION
OF ILLNESS
****
ADULT
ONSET
> 20 years
N=25
14
11
45.9  8.8
[26 - 68]
****
39.0 9.1
[22 - 60]
6.9 4.4
[2 - 21]
PATERNAL
= 12
MATRERNAL
=13
**** Significant differences between examined group of patients at p<0.00000,
N.S. no significant differences
44.7 2.6
[40 - 51]
ZALEŻNOŚĆ WIEKU ZACHOROWANIA OD LICZBY
POWTÓRZEŃ CAG
80
ADULT
r= -0.626
p< 0.001
Age at onset [years]
70
60
50
JUVENILE
r= -0.751
p< 0.0001
40
30
20
10
0
30
40
50
60
70
80
90
No of CAG repeats
100
RODOWODY RODZIN Z ANTYCYPACJĄ W DZIEDZICZENIU
ODMATCZYNYM (1a) I ODOJCOWSKIM (1b)
1a
I-1

2
II-1
II-4
CAG62/15
II-2/3

3
III-1
CAG65/18
III-2
CAG85/17
*
1b
I-1’
CAG19/18
I-1
*
II-1
CAG57/19
mężczyzna
male
kobieta
female
płeć nieznana
sex unknown
II-2
*
III-1
CAG69/17
chorzy
affected
III-2
proband

CAG
osoby u których badano DNA
subjects whose DN A was analysed
liczba powtórzeń w genie IT15
number of CAG repeats in IT15 gene
OBJAWY NEUROLOGICZNE W MŁODZIEŃCZEJ I DOROSŁEJ HD
CLINICAL EVALUATION
DISEASE FORM
JUVENILE
ADULT
N = 17
N = 25
INVOLUNTARY MOVEMENT
none
slight
evident
severe
3
6
5
3
1
7
9
8
MUSCLE TONE
physiological
slight rigidity
severe rigidity
3
9
5
12
10
3
COGNITIVE FUNCTIONS
INTELLIGENCE QUOTIENT
(IQ)
MINI-MENTAL STATE
EXAMINATION (MMSE)
X ± SD
RANGE
X ±SD
RANGE
59.4 ±17.8
[30 -90] ***
83.7 ±17.6
[35 -108]
22,6 ±3,2
[18 -27]
23.4 ±4.0
[15 -28]
N.S.
*** Significant differences between examined group of patients at p< 0.0001,
N.S. no significant differences.
ZALEŻNOŚĆ ILORAZU INTELIGENCJI OD LICZBY
POWTÓRZEŃ CAG
Inteligent quotient [IQ]
140
ADULT
r= -0.442
p< 0.01
120
JUVENILE
r= -0.600
p< 0.01
100
80
60
40
20
0
30
40
50
60
70
80
90
No of CAG repeats
100
CZĘŚTOŚĆ ODCHYLEŃ W BADANIU MRI
ZMIANY W MRI
POSTAĆ CHOROBY
MŁ ODZIEŃCZA
DOROSŁ YCH
N = 17
PODWYŻ SZENIE
INTENSYWNOŚCI
SYGNAŁ U JĄDER
PODSTAWY
N = 25
15 (88%)
13 (52%)
ZANIK
JĄDER
OGONIASTYCH
SKORUP
11 (67%)
22 (88%)
ZANIK
KOROWY
I PODKOROWY
7 (41%)
21 (84%)
Pacj. RK,lat 25
• W 17rż. Zaburzenia zachowania, kłopoty w szkole,
wyrzucony z wojska z powodu nadużywania narkotyków
• Od około 3 lat pojawiły się trudności z chodzeniem i
zwiększenie napięcia mięśni
• Od roku zaburzenia mowy, mowa niewyraźna
dyzartyczna
• Częste mrugania powiek – mioklonie barku lewego
• Mimowolne ruchy ramion i głowy
• Mimowolne ruchy palców rąk L>P
Badanie neurologiczne
Zespół hipertoniczno-hipokinetyczny:
• Twarz maskowata amimiczna, mowa dyzartryczna
• Mioklonie powiek
• Napięcie mięśniowe wzmożone plastycznie, bradykinezja
kończyn górnych i dolnych z przewagą po stronie lewej
• Dyskinezy tułowia i barków
• Dyskretne ruchu mimowolne w obrębie kończyn górnych
palców rąk L>P
• Odruchy wygórowane, P=L
• Dysmetria lewych kończyn
Rodowód JHD RK, lat 25
*
1930-1986
1926
CAG 511953-1999
1922-1980
CAG 68
1981-2000
*
1982-2012 1983
1946
*
1958
CAG 47
CAG 58
Wywiad rodzinny: chorował ojciec od 30rż., zmarł w 46 rż
Siostra MK, ur. 1981r, hospitalizowana kilka razy w IPiN, chorowała od 8 rż, zmarła
w 19 rż.
Badania neuroobrazowe pacjent RK, lat 25
WNIOSKI 1 - HD
• STWIERDZONO STATYSTYCZNIE ZNAMIENNĄ ZALEŻNOŚĆ
MIĘDZY LICZBĄ POWTÓRZEŃ CAG A WIEKIEM
ZACHOROWANIA I ZABURZENIAMI FUNKCJI POZNAWCZYCH.
• LICZBA POWTÓRZEŃ CAG U CHORYCH MŁODOCIANYCH
ZAWSZE PRZEKRACZA 50.
• W POSTACI MŁODZIEŃCZEJ HD OBSERWUJE SIĘ ZJAWISKO
ANTYCYPACJI, ZWIĄZANE GŁÓWNIE Z DZIEDZICZENIEM
ODOJCOWSKIM.
WNIOSKI 2 - HD
• W POSTACI MŁODZIEŃCZEJ DOMINUJE WARIANT
WESTPHALA, A PROCES OTĘPIENNY WYPRZEDZA POJAWIE-
NIE SIĘ ZABURZEŃ RUCHOWYCH.
• W BADANIACH MRI U MŁODYCH CHORYCH DOMINUJE PODWYŻSZENIE INTENSYWNOŚCI SYGNAŁU JĄDER PODSTAWY,
A U DOROSŁYCH PRZEWAŻAJĄ ZANIK KOROWY I PODKO-
ROWY ORAZ ZANIK JĄDER OGONIASTYCH I SKORUP.
Polskie Stowarzyszenie Choroby Huntingtona
Polish Huntington’s Disease Association
Organizacja Pożytku Publicznego
ul. Rękodzielnicza 17 A, 02 - 267 Warszawa,
Tel./fax 48 22 846 41 51;
[email protected], [email protected]
www.huntington.pl
Działania Stowarzyszenia HD
mają na celu poprawę jakości życia osób chorych i ich rodzin:
• popularyzacja idei szerzenia wiedzy o chorobie Huntingtona,
• edukowanie społeczności z różnych środowisk,
• uświadamianie przedstawicielom organów władzy i administracji państwowej z
jakimi problemami borykają się chorzy na choroby rzadkie
• przedstawianie możliwości wyeliminowania trudności, na jakie narażeni są chorzy i
ich rodziny w obecnym systemie zdrowia i ubezpieczeń
• poszukiwanie miejsc terapii zajęciowej dla osób z postępującą chorobą
i
niepełnosprawnością
• świadczenie pomocy psychologicznej i prawnej
• interwencję w placówkach pomocy społecznej,
• poszukiwanie domów opieki i hospicjów dla osób wymagających całodobowej opieki
pielęgnacyjnej.
• edukowanie opiekunów domowych i pracowników domów opieki
www. huntington.pl
SCA
ATAKSJE RDZENIOWO – MÓŻDŻKOWE
O DZIEDZICZENIU AUTOSOMALNIE
DOMINUJACYM
WSTĘP 1 - SCA
• ATAKSJE RDZENIOWO-MÓŻDŻKOWE TO:
HETEROGENNA GENETYCZNIE I KLINICZNIE GRUPA
CHORÓB ZWYRODNIENIOWYCH CENTRALNEGO I
OBWODOWEGO UKŁADU NERWOWEGO.
• DZIEDZICZĄ SIĘ AUTOSOMALNIE DOMINUJĄCO.
• DOMINUJĄCY BEZŁAD MÓŻDŻKOWY (AUTOSOMAL DOMINANT
CEREBELLAR ATAXIA - ADCA) OBEJMUJE TRZY GRUPY
ATAKSJI.
WSTĘP 2 - SCA
• ADCA I - ATAKSJA + OBJAWY PIRAMIDOWE,
POZAPIRAMIDOWE, NEUROPATIA OBWODOWA
- WIĘKSZOŚĆ ATAKSJI RDZENIOWO-MÓŻDŻKOWYCH
(SPINOCEREBELLAR ATAXIA - SCA)
• ADCA II - FENOTYP PODOBNY + OBJAWY OCZNE (retinopatia,
zwyrodnienie plamkowe)
• ADCA III - „CZYSTE” POSTACIE MÓŻDŻKOWE
• ZLOKALIZOWANO 20 LOCI GENOWYCH DLA ADCA
WSTĘP 3 - SCA
• FORMY SCA WYKAZUJĄ RÓŻNĄ CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA
W POPULACJACH, NAJCZĘSTSZE TO:
• SCA1 - 6 - 27% WSZYSTKICH ATAKSJI,
• SCA2 - 13 - 18% WSZYSTKICH ATAKSJI,
• SCA3 / MACHADO-JOSEPH - 23 - 36% ATAKSJI.
•SCA1, SCA2, SCA3 WYWOŁANE SĄ MUTACJAMI
DYNAMICZNYMI - AMPLIFIKACJĄ SEKWENCJI CAG
W GENACH POŁOŻONYCH NA RÓŻNYCH CHROMOSOMACH.
Podtyp
SCA
CAG
Wiek (lata) Objawy ogólne
zachorowa
nia
SCA1
37 (4-74)
Ataksja, dyzartria, oczopląs, spastyczność, spowolnienie
sakad, oftalmoplegia, zespoły pozapiramidowe.
Polineuropatia aksonalna, czuciowa lub czucioworuchowa
SCA2
32 (1-65)
Stan kliniczny podobny do SCA1, częściej spowolnienie
sakad, drżenie lub zataczanie się, mioklonie. Niekiedy
wyłącznie parkinsonizm rodzinny bez objawów
móżdżkowych. Polineuropatia aksonalna, czuciowa,
czuciowo-ruchowa, rzadko wyłącznie ruchowa.
SCA3
(MJD)
36 (5-70)
U większości chorych objawy jak w SCA1, niekiedy:
wyłącznie ataksja móżdżkowa, rodzinny parkinsonizm,
dziedziczna paraplegia spastyczna, zespół
niespokojnych nóg, okresowe przysenne ruchy nóg,
pseudowytrzeszcz gałek ocznych (retrakcja powiek),
miokimie twarzy i języka, dystonia.
Polineuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa
SCA4
39 (19-59)
rodziny
skandynawskie
Ataksja, dyzartria, objawy piramidowe.
Polineuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa, z przewagą
czuciowej
56 (45-72)
rodziny
japońskie
Wyłącznie zespół móżdżwy
SCA5
33 (15-50)
„czysta” ataksja, dyzartria rzadziej, objawy opuszkowe,
miokimie twarzy.
SCA6
30 (25-27)
„czysta” ataksja, dyzartria, oczopląs, objawy piramidowe i
wyższa liczba
pozapiramidowe.
powtórzeń CAG Polineuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa
40-50 (21-24)
podjednostka alfa 1A kanału wapniowego
SCA7
35 (0-70)
Ataksja, dyzartria, zwyrodnienie siatkówki z osłabieniem
wzroku lub ślepotą, osłabienie słuchu, zanik nerwu
wzrokowego, spowolnienie sakad, objawy piramidowe.
Polineuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa
SCA8
40 (1-73)
CTG
Ataksja, dyzartria, oczopląs, drżenie. Polineuropatia
aksonalna czuciowo-ruchowa
SCA10
36 (26-45)
Ataksja, dyzartria, oczopląs, padaczka.
SCA11
25 (15-43)
Ataksja, dyzartria, wzmożenie odruchów
SCA12
35 (8-55)
Ataksja, oczopląs, drżenie, spowolnienie sakad, wzmożenie
odruchów, bradykinezja, dystonia. Polineuropatia aksonalna
SCA13
Wiek dziecięcy
(<1-45)
Ataksja, dyzartria, oczopląs, wzmożenie odruchów,
opóźniony rozwój ruchowy i umysłowy. Polineuropatia
aksonalna
SCA14
27 (12-42)
Ataksja, dyzartria, „czysta” ataksja przy późniejszym wieku
zachorowania, drżenie głowy, mioklonie.
SCA15
26 (10-50)
„czysta” ataksja móżdżkowa, dyzartria, oczopląs.
SCA16
40 (20-66)
„czysta” ataksja, dyzartria, oczopląs, drżenie głowy.
SCA17
33 (6-48)
Ataksja, dyzartria, oczopląs, spowolnienie sakad, objawy
spastyczne, otępienie, zaburzenia psychiczne, autyzm,
padaczka, parkinsonizm, dystonia, pląsawica.
SCA18
15 (12-25)
Ataksja, dyzartria, oczopląs, objawy spastyczne.
Polineuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa.
SCA19
34 (11-45)
Umiarkowana ataksja, dyzartria, oczopląs, zaburzenia
poznawcze, drżenie, mioklonie, osłabienie odruchów,
SCA20
46 (19-64)
Ataksja, dystonia, drżenie podniebienia, bradykineza.
SCA21
17 (6-30)
Ataksja, dyzartria, akinezja, sztywność, drżenie, osłabienie
odruchów, zaburzenia poznawcze.
SCA22
? (10-46)
„czysta ataksja móżdżkowa”, ataksja, dyzartria, oczopląs,
dysfagia, osłabienie odruchów.
SCA23
50 (43-56)
Ataksja, spowolnienie sakad, osłabienie czucia wibracji w
kkd, objawy spastyczne.
SCA25
? 17 miesięcy – Ataksja, oczopląs, dyzartria, napadowy ból brzucha,
miokimie twarzy. Polineuropatia aksonalna
39 lat
SCA26
(26-60)
„czysta” ataksja móżdżkowa, dyzartria, oczopląs.
SCA27
Postać
dziecięca
(27-40)
Ataksja, dyzartria, oczopląs, drżenie kończyn i głowy,
dyskinezy twarzowo-oralne, agresja, depresja,
zaburzenia poznawcze, osłabienie czucia wibracji.
SCA28
19 (12-36)
Ataksja, dyzartria, oczopląs, oftalmopareza, ptoza,
spowolnienie sakad, objawy spastyczne.
DRPLA
>40 (21-40)
Ataksja, choreoatetoza, otępienie, napady padaczkowe,
mioklonie.
Postać
młodzieńcza
Padaczka miokloniczna, ataksja, otępienie, pląsawica,
autyzm.
SCA1 i SCA2
• Stan kliniczny i badania neuropatologiczne u pacjentów
z
SCA1
i
SCA2
wskazują
na
obecność
zmian
neurodegeneracyjnych głównie w móżdżku i korze
mózgowej, a także w drogach rdzeniowo-móżdżkowych,
jądrach Clarka, komórkach ruchowych rogów przednich,
zwojach międzykręgowych i sznurach tylnych rdzenia.
Main postmortem macroscopic
neuropathological findings
• preserved substantia
nigra, typical of SCA1
• pontine base atrophy
•pyramidal atrophy of medulla oblongata
E.Bertrand, Dept. Neuropat IPiN, Warszawa
Cerebellar atrophy predominant in the superior part
of the cortex and dorsal vermis
E.Bertrand, Dept. Neuropat IPiN, Warsaw, Poland
Main microscopic findings
(Kluver-Barrera stain)
• Degeneration of the
• Degeneration of the
pontine nuclei and
transverse fibers
cerebellar dentate nucleus
• Secondary
degeneration of
the inferior olives
E.Bertrand, Dept. Neuropat IPiN, Warsaw, Poland
Degeneration of the posterior funiculi and
spinocerebellar tracts of the spinal cord
(Kluver-Barrera stain)
• cervical level
• thoracic level
• lumbar level
E.Bertrand, Dept. Neuropat IPiN, Warsaw, Poland
OBJAWY KLINICZNE SCA1
•Gen ATXN1 zlokalizowany jest na chromosomie 6p23.
•Prawidłowy zakres powtórzeń 6 – 39 CAG, patologiczny to 40 – 88.
•SCA1 to 6 – 50% przypadków ADCA typu I i od 5 – 33% wszystkich
ataksji o dziedziczeniu autosomalnym dominującym.
W Polsce SCA1 (70% przypadków).
•Obraz histopatologiczny SCA1: zmiany zanikowe móżdżku ze
znaczną utratą komórek Purkinjego, szczególnie w grzbietowej części
robaka. Ponadto dochodzi do utraty neuronów w dolnym jądrze oliwki i
jądrach nerwów czaszkowych III, X i XII.
•Wiek zachorowania 6 - 74 roku życia, najczęściej w 4 dekadzie życia,
czas trwania - od wystąpienia objawów do zgonu - szacuje się na 12 38 lat, średnio 15 lat.
OBJAWY KLINICZNE SCA1
Najwcześniej występuje niezborność kkg i kkd z postępującymi
zaburzeniami równowagi i chodu,mowa dyzartryczna. Inne objawy
początkowe to niezborność kończyn górnych i hipermetria oraz.
Drżenie zamiarowe i dysmetria w kończynach górnych. Obserwuje się
oczopląs i zwolnienie ruchów sakkadowych, Często obserwuje się
objawy piramidowe, zwłaszcza wygórowanie odruchów okostnowościęgnistych.
W miarę trwania choroby nasila się niezborność i dysmetria, stwierdza
się i wyraźne obniżenie napięcia mięśniowego. W najbardziej
zaawansowanym stadium choroby nasilenie ataksji znacznie wzrasta i
pojawiają się objawy znamionujące uszkodzenie pnia mózgu i
komórek ruchowych rdzenia kręgowego: osłabienie i zanik mięśni
twarzy i języka, zaburzenia połykania i czynności oddechowej.
MRI-SCA1
MRI - obrazy w T1 pacjentka FL., lat 26 z SCA1:
- wyraźny zanik móżdżku, znaczne spłaszczenie podstawy mostu i poszerzenie
przestrzeni tylnej jamy czaszki.
- znaczne zwężenie rdzenia szyjnego ze zwiększeniem rezerwy płynowej.
BADANIA WŁASNE
GRUPY
LICZBA BADANYCH
SCA1
58 chorych
SCA2
37 chorych
• PŁEĆ
29 K i 16 M
14 K i 17M
• WIEK
42,6 ± 9,8
42,0 ± 14,2
•WIEK WYSTĄPIENIA
34,7 ± 8,7
32,4 ± 11,5
7,9 ± 4,7
9,6 ± 7,8
51,1 ± 5,4
41,2 ± 3,7
OBJAWÓW CHOROBY:
• CZAS TRWANIA
•LICZBA POWTÓRZEŃ CAG:
4
ZALEŻNOŚĆ WIEKU ZACHOROWANIA OD LICZBY
POWTÓRZEŃ CAG
Wiek zachorowania [lata]
65
55
SCA1
SCA2
45
35
r= -0,7908
25
r = -0,7791
15
5
20
30
40
50
60
Liczba powtórzeń CAG
70
80
ZALEŻNOŚĆ SKALI ATAKSJI OD LICZBY POWTÓRZEŃ CAG
100
90
80
ICARS
70
60
r= 0,4226
50
SCA1
40
SCA2
30
Linear (SCA2)
20
Linear (SCA1)
10
r = 0,1669
0
20
30
40
50
Liczba powtórzeń CAG
60
70
ZALEŻNOŚĆ SKALI ATAKSJI OD CZASU TRWANIA
OBJAWÓW KLINICZNYCH
100
90
80
r=0,4026
ICARS
70
60
50
SCA1
SCA2
40
30
20
10
r = 0,2923
0
0
10
20
30
Czas trwania choroby [lata]
40
OCENA KLINICZNA 1
U wszystkich chorych stwierdzono ataksję tułowia i
kończyn w połączeniu z innymi zespołami
neurologicznymi, z których najczęściej występowały:
• Dyzartria
• Zespół piramidowy
• Dysfagia
SCA1
SCA2
n - 58
n -37
68%
32%
58%
53%
16%
25%
6
OCENA KLINICZNA 2
Cechy neuropatii

Osłabienie czucia wibracji
Fascykulacje
 Osłabienie odruchów okostnowościęgnistych
 Zanik mięśni

SCA1
n – 58
SCA2
n –37
45%
58%
23%
16%
18%
13%
11%
63%
10%
11%
7
OBJAWY KLINICZNE SCA2
•Gen ATXN2 zlokalizowany jest na chromosomie 12q24, Prawidłowy
zakres liczby powtórzeń 14 – 30, a patologiczny 33 - 77 CAG.
•Częstość SCA2 szacuje się średnio na kilkanaście procent ADCA.
W Polsce jest to druga, co do częstości występowania postać SCA (ok.
11%).
•Neuropatologia: zanik liczby komórek Purkinjego, utrata neuronów w
jądrach oliwkowo-mostowo-móżdżkowych i zanik istoty szarej, znaczna
demielinizacja w obrębie sznurów tylnych rdzenia kręgowego; mniej
nasilone zmiany w szlakach rdzeniowo-móżdżkowych.
OBJAWY KLINICZNE SCA2
•Początek wystąpienia objawów obserwuje się w wieku 2 - 65 lat
średnio – podobnie jak w SCA 1 w 4 dekadzie życia. Początkowo
typowe objawy móżdżkowe: zaburzenia chodu i mowy, którym często
towarzyszą kurcze mięśniowe w kończynach dolnych.
•U wielu pacjentów występuje zwolnienie sakkadowych ruchów gałek
ocznych, wyraźniejsze niż w SCA1, poprzedzające oftalmoplegię.
•Obserwowano u 23% pacjentów objawy pozapiramidowe, a w
niektórych przypadkach zespół chorobowy zbliżony jest do
parkinsonizmu. Obserwuje się także dystonię i pląsawicę (38%) oraz
otępienie (37%).
•Często występuje również polineuropatia, z przewagą uszkodzenia
nerwów czuciowych.
Rodowód rodziny z dziedziczeniem odmatczynym SCA2
Wiek zachorowania
Czas trwania choroby
A
B
C
MRI – of SCA2 patient MC., a 25 y. old woman:
A – T1 - midsagittal plane of brain and posterior fossa atrophy of the brainstem and flattening of pontine base.
B - T2 -axial image at the level of middle cerebellar peduncules –
significant atrophy of cerebellum.
C - shrinkage of the cervical spinal cord
Pedigree of family with paternal transmission SCA2
Age of onset
Disease duration
MRI
Ojciec (48l.)
Syn (25l.)
zanik pnia mózgu i
spłaszczenie podstawy
mostu
zwężenie rdzenia szyjnego
Zanik móżdżku
CZĘŚTOŚĆ ODCHYLEŃ W BADANIU MRI
LOKALIZACJA ZMIAN
SCA1
SCA2
• ZANIK MÓŻDŻKU (PÓŁKUL I ROBAKA)
94%
100%
• POSZERZENIE IV KOMORY
82%
80%
• POSZERZENIE KOMÓR BOCZNYCH
35%
60%
• ZANIK KORY PŁATA CZOŁOWEGO
59%
47%
• SPŁASZCZENIE PODSTAWY MOSTU
67%
45%
• ŚCIEŃCZENIE RDZENIA W
ODCINKU SZYJNYM
47%
87%
WNIOSKI - 1
• POTWIERDZONO STATYSTYCZNIE ZNAMIENNĄ ZALEŻNOŚĆ
WIEKU ZACHOROWANIA I LICZBY POWTÓRZEŃ CAG.
• WIODĄCYMI OBJAWAMI U WSZYSTKICH PACJENTÓW BYŁY
ZABURZENIA CHODU, ATAKSJA TUŁOWIA I KOŃCZYN ORAZ
DYZARTRIA.
• KLINICZNE OBJAWY NEUROPATII OBSERWOWANO TYLKO
U 18% CHORYCH, PODCZAS GDY BADANIE NEUROGRAFICZNE
UJAWNIŁO MIERNIE I ZNACZNIE NASILONE USZKODZENIE
RUCHOWEGO I CZUCIOWEGO NEURONU OBWODOWEGO
TYPU AKSONALNEGO.
WNIOSKI 2
• Klinicznie objawy zajęcia dróg
piramidowych stwierdza się u większości
pacjentów z SCA1
• Uszkodzenie czucia prioproceptywnego w
obu typach SCA
LECZENIE????
•NIE MA SKUTECZNEGO LECZENIA OBJAWOWEGO
FARMAKOLOGICZNEGO !
• REHABILITACJA NASTAWIONA NA ZABURZENIE BALANSU
I RUCHY MANIPULACYJNE RĄK ORAZ ĆWICZENIA
LOGOPEDYCZNE I ODDECHOWE NIECO SPOWALNIĄ POSTĘP
PROCESU NIEPEŁNOSPRAWNOŚCI
WSTĘP 3 - SCA
• WSPÓLNE CECHY WSZYSTKICH SCA TO ATAKSJA CHODU I DYZARTRIA
• KLINICZNE RÓŻNICOWANIE POSZCZEGÓLNYCH SCA JEST TRUDNE
• WEDŁUG DANYCH ZAKŁADU GENETYKI IPiN W POLSCE DOTYCHCZAS
ZDIAGNOZOWANO MOLEKULARNIE TYPY SCA:
• SCA1 – 434 pacjentów objawowych i przedklinicznych z 200 rodzin
• SCA2 – 91 przypadków objawowych i przedklinicznych z 40 rodzin
• SCA8 - 30 pacjentów z 18 rodzin
• SCA17 – 10 chorych z 3 rodzin
• SCA36 – 9 osób z 5 rodzin
• NIE STWIERDZONO PRZYPADKÓW SCA3 / MACHADO-JOSEPH
Rodziny SCA
w Polsce
Sułek i wsp. Występowanie
ataksji rdzeniowomóżdżkowych spowodowanych
mutacjami dynamicznymi u
pacjentów w populacji polskiej.
Neurol.Neurochir.Pol 2010.
1
1
1
3
2
1
1
2
4
1
1
200
2
9
Rodziny SCA1
4
2
59
40
Rodziny SCA2
3
3
Rodziny SCA17
2
2
1
4
3
4 2
8
2
1
4
1