pełna wersja w pdf

30
Alergia Astma Immunologia 2007, 12(1): 30-33
Stanowisko Grupy Ekspertów do spraw ustalenia
roli infekcji w chorobach obturacyjnych p³uc ze
szczególnym uwzglêdnieniem roli bakterii typowych
The Position of the Group of Experts for the determination of the role
of infections in obstructive pulmonary diseases with particular
reference to the role of the typical bacteria
PROF. DR HAB. N. MED. ANDRZEJ DENYS, PROF. DR HAB. N. MED. ANDRZEJ EMERYK, PROF. DR HAB. N. MED. ANDRZEJ
MARIUSZ FAL, PROF. DR HAB. N. MED. JÓZEF HA£ASA, PROF. DR HAB. N. MED. ANNA JUNG, PROF. DR HAB. N. MED. MARIA
KRAUS-FILARSKA, PROF. DR HAB. N. MED. RYSZARD KURZAWA, PROF. DR HAB. N. MED. JÓZEF MA£OLEPSZY, PROF. DR
HAB. N. MED. JANUSZ PATKOWSKI, PROF. DR HAB. N. MED. BARBARA ROGALA, PROF. DR HAB. N. MED. EDMUND ROGALA,
PROF. DR HAB. N. MED. ZENON SIERGIEJKO, PROF. DR HAB. N. MED. KRZYSZTOF ZEMAN
Trudnoœci rozpoznawania i leczenia astmy oskrzelowej i innych zespo³ów obturacyjnych dróg oddechowych
i nieustanny postêp w tych dziedzinach czyni¹ koniecznym dokonywanie ustaleñ optymalnych zasad postêpowania. Dokonuj¹ tego grupy ekspertów, opracowuj¹c stosowne raporty.
Jedna z dziedzin, która dotychczas nie doczeka³a siê
takiego opracowania, obejmuje zaostrzenia infekcyjne.
Szczególnie istotne wydaje siê opracowanie zasad postêpowania w infekcjach bakteryjnych, gdzie optymalne dzia³anie mo¿e u³atwiæ zarówno leczenie, jak i zapobieganie
zaostrzeniom.
Prób¹ wype³nienia tej luki w odniesieniu do bakterii
jest poni¿sze opracowanie w formie stanowiska Grupy
Ekspertów.
Wstêp
1. Dane piœmiennictwa, jak i doœwiadczenia w³asne
Grupy Ekspertów (GE), wskazuj¹ na zwi¹zek infekcji z rozwojem licznych przypadków obturacyjnych
chorób p³uc, definiowanych wspó³czeœnie zarówno
jako astma oskrzelowa, jak i przewlek³a obturacyjna
choroba p³uc (POChP) – u doros³ych i obturacyjne
zapalenie oskrzeli u dzieci. Szczególn¹ rolê odgrywaj¹ infekcje w zaostrzeniach obturacyjnych chorób
p³uc [1-14].
2. Powstawanie i rozwój tych chorób w powi¹zaniu z infekcj¹ uwarunkowane jest zarówno przez osobniczy
genom, jak i oddzia³ywanie œrodowiska [15,23,
25-28,68].
3. Uwarunkowanie genetyczne jest, jak dot¹d, poza zasiêgiem regulacji [67]. Terapia genowa rysuje siê jako
trudna do przewidzenia przysz³oœæ. Uwarunkowanie
œrodowiskowe mo¿e byæ modyfikowane w wielu obszarach ludzkiej dzia³alnoœci, tak¿e przez dzia³ania
medyczne.
4. W dzia³aniu medycznym zwi¹zanym z czynnikami
infekcyjnymi nale¿y wyró¿niæ:
• eliminowanie zapalenia,
• zapobieganie infekcji.
Eliminacja zapalenia
5. Zapalenie infekcyjne wywo³ywane jest g³ównie –
szczególnie u dzieci – infekcj¹ wirusow¹ [29-34].
Wirusy jednak bardzo czêsto toruj¹ drogê nadka¿eniom bakteryjnym [35-37].
6. Ograniczenie zapalenia w infekcjach wirusowych jest
trudne, mimo pojawienia siê kilku leków przeciwwirusowych [38]. Jednak ograniczenie lub wyeliminowanie zapalenia bakteryjnego jest osi¹galne i wymaga zastosowania w³aœciwej kuracji antybiotykowej
[39-41].
7. Oparcie racjonalnej kuracji antybiotykowej o wiarygodne badanie bakteriologiczne jest wskazane, w praktyce jednak na ogó³ obecnie rzadko stosowane.
8. Stosowanie empiryczne antybiotyków wymaga znajomoœci mo¿liwie najœwie¿szych badañ typu „Aleksander” [42]. Leczenie antybiotykami winno
uwzglêdniaæ odpowiednie dawki i okres stosowania
[3,10,28, 37,40,41,43,44]. Aby ograniczyæ przetrwanie bakterii, nale¿y usuwaæ wydzielinê z oskrzeli (tak¿e
p³ukaniem) i ewentualnie podawaæ antybiotyk dwoma drogami: ogólnie i wziewnie.
9. Obecnie godnymi polecenia antybiotykami s¹ amoksycylina z kwasem klawulanowym, makrolidy
Stanowisko Grupy Ekspertów do spraw ustalenia roli infekcji w chorobach obturacyjnych p³uc ...
i fluorochinolony [10,40.43]. Makrolidy zaleca siê ze
wzglêdu na mo¿liwoœæ infekcji bakteriami atypowymi, a tak¿e wyraŸnie przeciwzapalne ich dzia³anie
[45,46].
10.Ustalenie ostrego lub zaostrzenia przewlek³ego zapalenia zatok obocznych nosa jest wskazaniem do
zastosowania antybiotykoterapii, jeœli towarzyszy
temu zaostrzenie astmy, a tak¿e w astmie przewlek³ej [5].
11. Badania bakteriologiczne w okresie stosowania antybiotyków lub w kilka dni po ich odstawieniu nie maj¹
¿adnej wartoœci, co wiêcej – s¹ myl¹ce [43].
Zapobieganie nawrotom zaostrzeñ
31
• nasila siê kaszel i dusznoœæ,
• zwiêksza siê znacznie produkcja wydzieliny
oskrzelowej i/lub w jamie nosa,
• wystêpuje ponowny wzrost temperatury, os³abienie i potliwoœæ,
• zaostrzenie ma charakter d³ugotrwa³y,
• wydzielina staje siê ropno-œluzowa z obecnoœci¹
neutrofilów,
• w preparacie z ropno-œluzowej wydzieliny stwierdza siê w neutrofilach sfagocytowane bakterie
[13,23,28,37,48,49,61].
19.Ustalenie szczepów bakterii, wystêpuj¹cych w zaostrzeniu infekcyjnym, wymaga przeprowadzenia
badañ bakteriologicznych w dwóch, trzech zaostrzeniach u danego pacjenta, przy czym szczepy bakterii
fizjologicznych mog¹ byæ uznane za patogenne tylko
w przypadku prowokowania u tego pacjenta odczynów skórnych wczesnych i/lub póŸnych [7,13,36,49].
20.U czêœci pacjentów zaostrzenie bakteryjne ma charakter zaostrzenia typowego dla kontaktu z alergenem o przed³u¿onej ekspozycji (eozynofilia) [20,28,61].
Za ten typ reaktywnoœci mog¹ odpowiadaæ bakterie
„fizjologiczne” o w³aœciwoœciach prowokowania odczynów skórnych wczesnych i/lub póŸnych [13,49].
Ten typ zaostrzenia mo¿e mieæ pocz¹tkowo charakter ropny, a w dalszym przebiegu alergiczny lub pseudoalergiczny (reaktywnoœæ poœredniczona lektymani
i IgE) [49,62,63].
12.Zapobieganie infekcjom wirusowym, które najczêœciej
s¹ zjawiskiem otwieraj¹cym drogê do infekcji bakteryjnych, jest mo¿liwe tylko w ograniczonym zakresie
i praktycznie dotyczy grypy. Wymaga to corocznej
stymulacji pacjenta szczepionk¹ przeciwgrypow¹
[47].
13.Zapobieganie infekcjom bakteryjnym jest mo¿liwe na
drodze stymulacji szczepionkami bakteryjnymi
[7,12,48-56]. Wprowadzona przed kilkunastu laty
szczepionka pneumokokowa chroni jedynie przed
rozwojem infekcji pneumokokowej [57].
14.Przyjmuje siê powszechnie, ¿e w zaostrzeniach bakteryjnych bior¹ najczêœciej udzia³ trzy drobnoustroje:
Str. pneumoniae, H. influenzae, Morax. catarrhalis [1,3,14,17,28,35,42,54,58]. Zatem dla uzyskania
zwiêkszonej skutecznoœci szczepionka powinna za- Uwagi koñcowe
21.W ocenie zaostrzenia infekcyjnego wskazuj¹cego na
wieraæ wszystkie wymienione szczepy bakterii.
udzia³ bakterii nale¿y uwzglêdniæ mo¿liwoœæ wystê15.Wiele badañ wskazuje na udzia³ w zaostrzeniu infekpowania tak¿e bakterii atypowych, nale¿¹cych do
cyjnym kilku innych wzglêdnie patogennych bakterii,
rodzaju Chlamydia i Mykoplazma. Diagnostykê
jak np.: Staph. aureus, Klebsiella sp. H. parainopiera siê na dostêpnych w danych oœrodkach tefluenzae, Pseudomonas sp. E. coli, a tak¿e bakterii
stach [58,59,60].
tzw. fizjologicznych maj¹cych silne w³aœciwoœci prowokowania reaktywnoœci wczesnej i póŸnej 22.W przypadku wspó³istnienia zapalenia œluzówek jam
nosa i zatok, niekiedy z towarzyszeniem polipowato[13,49,50,51].
œci, przy wyraŸnych cechach lub tylko podejrzeniach
16.Je¿eli zaostrzenia infekcyjne, zw³aszcza w POChP,
udzia³u bakterii, diagnostykê mo¿na oprzeæ na badamaj¹ charakter nawrotowy, uzasadnione jest rozwaniu wydzieliny z nosa w okresie zaostrzenia choroby.
¿enie u¿ycia szczepionek. Polecane obecnie szczeCelowe i rozstrzygaj¹ce mo¿e siê okazaæ badanie
pionki przeciwgrypowa i przeciwpneumokokowa
punktatów z zatok [64,65,66].
wymagaj¹ uzupe³nienia dostêpnymi szczepionkami
23.Zasadnicza wiêkszoœæ zaostrzeñ astmy nie ma pod³o¿a
bakteryjnymi, tzw. wielowa¿nymi (nieswoistymi)
bakteryjnego ani nie jest powik³ana nadka¿eniami
[28,36,37].
bakteryjnymi. Dlatego GE przestrzega przed nadu¿y17.Podawanie szczepionek w okresie stosowania wywaniem antybiotyków i zgodnie z przyjêtymi zasadasokich doustnych dawek GKS mija siê z celem, bomi zaleca w tych przypadkach zwiêkszenie dawek
wiem leki te nie tylko znosz¹ aktywnoœæ komórek
wziewnych glikokortykosteroidów i/lub dodanie dozapalnych, ale tak¿e immunokompetentnych [67].
ustnych preparatów tych leków, w zale¿noœci od stopUstalenie udzia³u bakteryjnego czynnika infekcyjnenia ciê¿koœci zaostrzeñ [1,3,15].
go w zaostrzeniu choroby obturacyjnej dróg oddechowych
18.Zaostrzenia zarówno w astmie, jak i POChP, a tak¿e
w obturacyjnym zapaleniu oskrzeli u dzieci, kieruj¹
podejrzenie o infekcjê bakteryjn¹, je¿eli:
32
Alergia Astma Immunologia 2007, 12(1): 30-33
Piœmiennictwo
1. P³usa T. Zaka¿enia wziewne w astmie i przewlek³ej obturacyjnej
chorobie p³uc. Standardy Medyczne. 2004; 6(Suppl.18): 5-10.
2. P³usa T. Czy istnieje astma infekcyjna? Klinika. 1997; 4: 139-49.
3. Ma³olepszy J. Zaostrzenia przewlek³ej obturacyjnej choroby
p³uc. Standardy Medyczne. 2004; 6(suppl.18): 11-18.
4. Barg W, Obojski A, Ma³olepszy J. The role of viral and bacterial
infections in exacerbation of chronic obstructive pulmonary
disease. Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol. 1997; 1: 19-2.
5. Dadas-Stasiak E, Jung A. Bakteryjne zapalenia zatok obocznych
nosa a zaostrzenie astmy oskrzelowej u dzieci. Standardy
Medyczne. 2004; 6(Suppl.18): 25-28.
6. Emeryk A. Zaka¿enia chlamydialne a astma. Standardy
Medyczne. 2004; 6(Suppl.18): 32-33.
7. Ha³asa J. Szczepionki bakteryjne w obturacyjnej chorobie p³uc
– wczoraj i dzisiaj. Standardy Medyczne. 2004; 6(Suppl.18):
34-36.
8. Siergiejko Z. Nowe dane na temat wp³ywu infekcji na
reaktywnoϾ oskrzeli. Standardy Medyczne. 2004; 6(Suppl.18):
41-44.
9. Rogala B. Uzasadnienie do stosowania immunoterapii nieswoistej
w astmie i przewlek³ej chorobie obturacyjnej p³uc. Standardy
Medyczne. 2004; 6(Suppl.18): 53-54.
10. Rogala E, Rymarczyk B. Antybiotyki w leczeniu zaostrzeñ
astmy oskrzelowej. Standardy Medyczne. 2004; 6(Suppl.18):
55-57.
11. Ha³asa M. Przes³anki do wyodrêbnienia podjednostki w obrêbie
obturacyjnej choroby p³uc z pogranicza astmy i POChP. Aspekty
kliniczne i laboratoryjne. Standardy Medyczne. 2004;
6(Suppl.18): 60-63.
12. Zeman K. Nieswoista aktywacja uk³adu odpornoœciowego
w leczeniu i profilaktyce nawracaj¹cych zaka¿eñ dróg
oddechowych u dzieci. (w) Postêpy w rozpoznawaniu i leczeniu
przewlek³ych zapaleñ uk³adu oddechowego. Ha³asa J. (red.).
Medpress, Warszawa 1999, 52: 470-5.
13. Ha³asa J. Reaktywnoœæ skórna autologicznych bakterii jako
kryterium ich patogennoœci w obturacyjnej chorobie p³uc.
Standardy Medyczne. 2004; 6(Suppl.18): 74-75.
14. Ha³asa M, Ha³asa J, Gonerko P, Walaszkowska B. Flora
bakteryjna górnych dróg oddechowych u dzieci z zaostrzeniami
nie¿ytu nosa i astmy oskrzelowej. Standardy Medyczne. 2004;
6(Suppl.18): 76-79.
15. National Heart, Lung and Blood Institute: Global Initiative for
Asthma: global strategy for asthma management and prevention.
NIH Publication No 02-3659, Bethesda. 2002.
16. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).
Global Strategy for the diagnosis, management and prevention of
chronic obstructive pulmonary disease: NHLBI/WHO workshop
report, NIH publication No 2701. Bethesda: US Department of
Health and Human Services, 2001.15
17. Monso E, Ruiz J, Rosell A i wsp. Bacterial infection in chronic
obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated
outpatients using the protected specimen brush. Am J Respir
Crit Care Med. 1995; 152: 1316-20.
18. Patel IS, Semmungal TA, Wilks M, Lloyd-Owen SJ, Donaldson
GC, Wedzicha JA. Relationship between bacterial colonisation
and the frequency, character and severity of COPD exacerbation.
Thorax. 2002; 57: 759-64.
19. Banerjee D, Khair OA, Honeybourne D. Impact of sputum
bacteria on airway inflammation and health status in clinical stable
COPD. Eur Respir J. 2004; 23: 685-91.
20. Gern JE. Viral and bacterial infections in the development and
progression of athma. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105:
497-502.
21. Clementsen P, Permin H, Norn S. Chlamydia pneumoniae
infection and its role in asthma and chronic obstructive pulmonary
disease. J Investig Allergol Clin Immunol. 2002; 12(2): 73-9.
22. Oehling AK. Bacterial infection as an important triggering factor
in bronchial asthma. J Investig Allergol Clin Immunol. 1999;
9(1): 6-13.
23. Lemanske RF Jr. Is asthma an infectious disease? Chest. 2003;
Suppl. 123: 385-90.
24. Stevens A. Acute asthmatic episodes in children caused by upper
respiratory bacteria during colds, with and without bacterial
sensitization. J. Allergy.1953; 24: 221-6.
25. Patkowski J. Wspó³istnienie astmy oskrzelowej, alergicznego
nie¿ytu nosa i zapalenia zatok. Standardy Medyczne. 2004;
6(Suppl.18): 45-50.
26. Wilkinson J, Thomas NS, Morton N, Holgate ST. Candidate
gene and mutational analysis in asthma and atopy. Int. Arch.
Allerg. Immunol. 1999; 118: 265-267.
27. Fal AM. Nowe spojrzenie na genetyczn¹ determinacjê astmy.
Standardy Medyczne. 2004; 6(Suppl.18): 58-59.
28. Murphy TF, Sethi S, Niederman MS. The role of bacteria in
exacerbations of COPD. A constructive view. Chest. 2000; 118:
204-9.
29. Denys A. Zaka¿enia wirusowe dróg oddechowych. Standardy
Medyczne. 2004; 6(Suppl.18): 19-21.
30. P³usa T. Viral infections and bronchial asthma. Materia³y VII
Zjazdu Pol. Tow. Alergol. £ódŸ 27-30 sierpnia 2000 r. Alergia
Astma Immunol. 2000; 5(Supl.2): 171.
31. Skoner DP. Viral infection and allergy: lover airway. Allergy
Asthma Proc. 2002; 23(4): S229-32.
32. Busse WW. The role of respiratory viruses in asthma (w) Asthma:
phisiology immunopharmacology and treatment. Holgate S. (red.).
London: Academic Press. 1993: 345-52.
33. Gern JE. Viral respiratory infection and the link to asthma. Pediatr.
Infect. Dis. J. 2004; 23: 78-86.
34. Gern JE. Mechanisms of virus – induced asthma. J Pediatr. 2003;
142(Suppl.2): S9-13, discussion: S13-14.
35. Kraft M. The role of bacterial infections in asthma. Clin. Chest.
Med. 2000; 21: 301-13.
36. Ha³asa J, Ha³asa M. The role of bacteria in asthma and COPD.
Int Rev Allergol Clin Immunol. 2003; 9(3): 119-25.
37. Sethi S, Murphy T. Bacterial infection in chronic obstructive
pulmonary disease in 2000: a state-of-the-art-review. Clin
Microbiol Rev. 2001; 14: 336-63.
38. Denys A. Zastosowanie substancji przeciwwirusowych
w chorobach uk³adu oddechowego. Pol. Merk. Lek. 2000;
9(Supl.1): 63.
39. Antczak A, Górski P. Antibiotic treatment decreases hydrogen
peroxide and tiobarbituric acid reactive substances level in expired
air condensate in infectious exacerbation of bronchial asthma. Int
Rev Allergol Clin Immunol. 2000; 2: 52-5.
40. Beuther DA, Martin RJ. Antibiotics in asthma. Curr. Allergy
Asthma Rep. 2004; 4: 132-8.
41. Fagon JY, Chastre J. Severe exacerbations of COPD patients:
The role of pulmonary infections. Semin Respir Infect. 1996;
11(2): 109-18.
Stanowisko Grupy Ekspertów do spraw ustalenia roli infekcji w chorobach obturacyjnych p³uc ...
42. Trzciñski K, Hryniewicz W i Grupa Robocza Projektu Alexander.
Wra¿liwoœæ na chemioterapeutyki szczepów bakteryjnych
izolowanych z typowych zaka¿eñ dolnych dróg oddechowych
w Polsce w 1996 r. Med. Sci Monit. 1997; 3(5): 714-722.
43. Grossman RF. The value of antibiotics and the outcomes of
antibiotic therapy in exacerbations of COPD. Chest. 1998;
123(Suppl.4): 249-55.
44. Walstadt RA. Concentrations of antybiotics in sputum. (w)
Clinical significance of antibiotic tissue concentrations. Reseach
and clinical forums. 1990; 12(4;): 87-92.
45. Esposito S, Blasi F, Arosio C i wsp. Importance of acute
Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae infection
in children with wheezing. Eur Respir J. 2000; 16: 1142-6.
46. Rubin BK, Henke MO. Immunomodulatory activity and
effectiveness of macrolide in chronic airway disease. Chest. 2004;
125(Suppl.2): 70-8.
47. Kowalski ML, Cieœlak M. Ocena ryzyka wyst¹pienia powik³añ
lub zgonu u chorego na astmê. Astma ciê¿ka i trudna. Projekt
celowy 09 P05 001. 2000 C/5 191 realizowany w latach 2001-2003
Kier. projektu prof. A. Szczeklik, wyd.: II Katedra Chorób Wewn.
CMUJ. Kraków 2003.
48. Mueller HL, Lanz M. Hyposensitization with bacterial vaccine
in infectious asthma. A double blind study and a longitudinal
study. JAMA. 1969; 208: 1379-83.
49. Ha³asa J, Ha³asa M, Wojciechowska W i wsp. Ocena efektów
leczenia autoszczepionk¹ astmy nieatopowej infekcyjnej i POChP
– badanie z zastosowaniem podwójnie œlepej próby z placebo.
Alergia Astma Immunologia. 2001; 6(2): 109-13.
50. Anthonisen NR. OM-8BV for COPD. Am J Respir Crit Care
Med. 1997; 156: 1713-4.
51. Bellanti JA, Olivieri D, Serrano E. Ribosomal immunostimulation.
Assessment of studies evaluating its clinical relevance in the
prevention of upper and lower respiratory tract infections in
children and adults. Biodrugs. 2003; (795): 355-367.
52. Kucharska E. Attempt to evaluation of the influence of
autovaccine on patients with intrinsic asthma and chronic
obstructive lung disease. Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol. 1997;
1: 47-9.
53. Chylak J. Bacteria as secondary pathogens in upper respiratory
tract infections – role of autovaccine treatment. Int. Rev. Allergol.
Clin. Immunol. 1997; 1: 42-4.
54. Oehling A i wsp. Bacterial immunotherapy in bronchial asthma.
J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. 1997; 7: 14-9.
33
55. Ma³olepszy J. i wsp. Multicenter clinical trial of Broncho-Vaxom
in chronic bronchitis and asthma. Acta Therapeutica. 1991; 17:
273-82.
56. Ha³asa J, Ha³asa M. Skin reactivity to autologous bacteria isolated
from respiratory tract in patients with obstructive pulmonary
disease. J Invest Allergol Clin Immunol. 2004; 14(2): 149-53.
57. Kraft M, Cassel GH, Pak J, Martin RJ. Mycoplasma pneumoniae
and Chlamydia pneumoniae in asthma: effect of clarithromycin.
Chest. 2002; 121: 1782-8.
58. Nagy A, Kozma GT, Keszei M i wsp. The development of
asthma in children with Chlamydia pneumoniae is depending on
the modifying effect of mannose-binding lectin. J Allergy Clin
Immunol. 2003; 112: 729-34.
59. Gencay M, Roth M. Chlamydia pneumoniae infections in asthma:
clinical implications. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 2(1):
30-8.
60. Chcia³owski A. Diagnostyka endoskopowa zaka¿eñ dolnych dróg
oddechowych. Standardy Medyczne. 2004; 6(Suppl.18): 22-4.
61. Norn S, Stahl-Skov P, Jensen C i wsp. Intrinsic asthma and
bacterial histamine release by lectin effect. Agents Actions. 1983;
13: 210-2.
62. Norn S, Stahl-Skov P, Jensen C i wsp. Bacteria-induced histamine
release. Examination of the bacterial cell wall components
peptidoglycan, teichoic acid and protein A. Agents Action. 1985;
16: 273-6.
63. Slavin RG. Complications of allergic rhinitis: implications for
sinusitis and asthma. J Allergy Clin Immunol. 1998; 101:
S357-S360.
64. De Benedictis FM, Bush A. Rhinosinusitis and
asthma;epiphenomenon or causal association? Chest. 1999; 115:
550-556.
65. Chazan R. Zapalenia p³uc pozaszpitalne. Zaka¿enia. 2003; 2:
17-27.
66. Samoliñski B. Górne drogi oddechowe w astmie trudnej. Alergia
Astma Immunologia. 2005; 10 (Supl.1): 105-108.
67. Djukanovic R, Wilson P, Britten KM i wsp. The effect of inhaled
beclomethazone dipropionate (BDP) on inflamatory cells in
asthmatic airways. J Allergy Clin Immunol. 1991; 87: 172 (abst).
68. Cookson WO, Moffatt MF. Genetics of asthma and allergic
disease. Hym Mol Genet. 2000; 9: 2359-64.