Joanna Malarz - Instytut Chemii UŚ

Joanna Malarz
Otwarcie przewodu doktorskiego
Proponowany tytuł pracy:
„Związki allilowe w syntezie tripodstawionych
izoksazolinˮ
Opiekunowie pracy: Prof. dr hab. inż. Stanisław Krompiec
Prof. zw. dr hab. inż. Jarosław Polański
Uniwersytet Śląski
Wydział Matematyki, Fizyki i Chemii
Instytut Chemii
Katowice 2013
Spis treści
1. Wstęp ...................................................................................................................................... 3
2. Część teoretyczna ................................................................................................................... 3
2. 1. Zastosowanie izoksazolin ............................................................................................... 3
2. 2. Otrzymywanie izoksazolin ............................................................................................. 6
2. 2. 1. Międzycząsteczkowa cykloaddycja bez udziału katalizatora .................................... 6
2. 2. 2. Międzycząsteczkowa cykloaddycja z wykorzystaniem katalizatora.......................... 7
2. 2. 3. Wewnątrzcząsteczkowa cykloaddycja ....................................................................... 8
3. Część badawcza...................................................................................................................... 9
3. 1. Badania nad syntezą izoksazolin w tandemie reakcji izomeryzacja - cykloaddycja .. 10
3. 2. Badania nad syntezą izoksazolin w tandemie reakcji metateza - cykloaddycja........... 12
3. 3. Badania nad syntezą izoksazolin w reakcji cykloaddycji 1,3-dipolarnej tlenku 2,6dichlorobenzonitrylu do (Z)-ROCH2CH=CHCH2OR .......................................................... 13
3. 4. Badania nad syntezą izoksazolin w tandemie reakcji izomeryzacja - metateza cykloaddycja ......................................................................................................................... 15
3. 5. Badania nad syntezą izoksazolin w tandemie reakcji metateza-izomeryzacjacykloaddycja ......................................................................................................................... 16
3. 6. Badania nad syntezą izoksazolin w reakcji cykloaddyji 1,3-dipolarnej tlenków nitryli
do (E+Z)-ROCH=CHCH2CH2OR ....................................................................................... 17
3. 7. Badania nad syntezą izoksazolin pod wysokim ciśnieniem ......................................... 18
3. 8. Reakcja uboczna tlenków nitryli - dimeryzacja do pochodnych furoksanu ................. 19
3. 9. Badania nad aktywnością biologiczną wybranych izoksazolin ................................... 20
4. Podsumowanie ..................................................................................................................... 23
5. Dalsze plany ........................................................................................................................ 24
6. Dorobek naukowy ................................................................................................................ 24
Literatura .................................................................................................................................. 25
1. Wstęp
Izoksazoliny
należą
(4,5-dihydroizoksazole)
do
jednych
z
najważniejszych,
pięcioczłonowych związków heterocyklicznych w chemii organicznej. W litereaturze
naukowej możemy znaleźć bardzo dużo publikacji poświęconych metodom otrzymywania tej
grupy związków jak również ich zastosowaniu. Niniejsza praca jest poświęcona
izoksazolinom 3,4,5-tripodstawionych – ich syntezie i aktywności biologicznej.
R
N
1
R
O
2
R
3
R1 = alkil, aryl; R2 = alkil i inne; R3 = alkil, aryl, O-alkil, NHalkil i inne
Rysunek 1. Struktura 3,4,5-tripodstawionej izoksazoliny.
2. Część teoretyczna
2. 1. Zastosowanie izoksazolin
Izoksazoliny mają ogromne znaczenie w chemii organicznej oraz biomedycznej,
wykorzystywane są jako substraty do syntezy takich związków jak: β-aminokwasów [1,2], βhydroksyketonów [3-5], β-hydroksynitryli [6,7], γ-aminoalkoholi [8,9], β-laktamów oraz
izoksazoli [9]. Przykładem może być pokazane na schemacie 1 zastosowanie w syntezie
organicznej 5-hydroksyizoksazolin.
OH
N
R
R
1
R
2
R
1
N
O
R
OH
N
1
2
O
-H2O
R
1
2
R OH
N
O
R
2
NH2 OH
R
1
R
2
Schemat 1. Izoksazoliny (5-hydroksyizoksazoliny) jako prekursory do syntezy γaminoalkoholi, β-laktamów oraz izoksazoli [9].
Fragmenty pierścienia izoksazolinowego wchodzą w skład budowy wielu związków,
które mogą być potencjalnymi farmaceutykami. W literaturze pojawiają się doniesienia na
temat
wykorzystania
pochodnych
4,5-dihydroizoksazoli
w
badaniach
nad
lekami
przeciwzapalnymi o szerokim spektrum działania [10] oraz przeciw gruźlicy, aktywnymi na
szczepy Mycobacterium Tuberculosis u osób zakażonych wirusem HIV; poniżej
przedstawiono strukturę związku wykazującego największą aktywność w tych badaniach.
O
N
Me
O
O
N
N
Rysunek 2. Pochodna izoksazoliny wykazująca najwyższą aktywność w badaniach nad
nowymi lekami przeciw gruźlicy (MIC90 = 1.56 μg/mL) [11].
Na podstawie otrzymanych wyników autorzy pracy doszli do wniosku, iż pierścień
izoksazolinowy może mieć istotny wpływ na aktywność tej grupy związków. W kolejnym
etapie badań podjęto próby zmiany podstawników w pozycjach 3 i 5 pierścienia
izoksazolinowego [12]. Na początku zmodyfikowano podstawniki w pozycji 5 pierścienia
izoksazolinowego, aktywność otrzymanych związków w dużej mierze uległa poprawie.
W drugiej fazie badań zamieniono grupę estrową w pozycji 3 pierścienia na karboksylową,
amidową, eterową, hydroksylową, aminową itd., skutkowało to całkowitą utratą aktywności
przeciwgruźliczej (tabela 1). Uzyskane wyniki badań sugerują, że grupa estrowa w pozycji 3
pierścienia izoksazolinowego jest niezbędna, aby ta grupa związków wykazywała aktywność
przeciwgruźliczą.
Tabela 1. Aktywność przeciwgruźlicza modyfikowanych pochodnych izoksazolin [12].
MIC
(μg/mL)
Izoksazolina
O
O
N
Me
MIC
(μg/mL)
Izoksazolina
O
N
O
HO
O
N
O
0.8
O
N
N
O
O
O
O
N
Me
O
N
O
HO
O
N
O
O
0.4
N
N
>200
N
N
H
N
H
O
O
N
Me
>200
N
O
N
O
O
N
N
H
1.56
O
200
N
N
N
O
O
O
N
Me
O
N
O
H2NHN
N
N
O
50
O
50
N
N
W ostatnich latach pojawiło się kilka prac poświęconych badaniom nad aktywnością
przeciwgrzybiczą pochodnych izoksazolin. Przykładowo, Sadashiva i inni zajmowali się
nowych
otrzymywaniem
pochodnych,
zawierających
w
pozycji
trzy
pierścienia
izoksazolinowego fragment imidazolowy [13]. Uzyskane związki poddawano badaniom na
aktywność biologiczną wobec trzech różnych szczepów patogennych grzybów, jako wzorzec
stosowano Nystatynę, która jest powszechnie znanych lekiem przeciwgrzybiczym [13].
Tabela 2. Minimalne stężenie hamujące (MIC) dla wybranych związków, wobec trzech
odmian grzybów.
Izoksazolina
Botrydiplodia
moniliform
theobrome
29±1.3
40±1.7
29±3.2
24±1.1
19±0.7
40±3.6
93±3.2
166±6.8
91±1.5
11±0.3
15±0.4
90±2.1
89±3.4
68±2.4
118±4.6
27±1.1
32±1.4
30±1.1
Cl
N
Bu
Fusarium
Aspergilus flavus
N
N
H
O
Ph
Cl
N
Bu
N
N
H
O
O
O
N
Bu
Me
Cl
N
H
N
O
O
O Me
N
Bu
Cl
N
N
H
O
OH
Cl
N
Bu
N
H
N
O
O
O
Nystatin
Me
Okazało się, iż jeden z przebadanych związków wykazuje aktywność o połowę
wyższą w przypadku dwóch odmian patogennych grzybów tj. Aspergilus flavus i Fusarium
moniliform niż stosowany związek referencyjny (tabela 2). Natomiast dwa pierwsze w tabeli 2
związki wykazywały (w odniesieniu do szczepu Aspergilus flavus) aktywność porównywalną
z Nystatyną.
2. 2. Otrzymywanie izoksazolin
W tym rozdziale, w sposób skrótowy, zostały omówione metody otrzymywania
izoksazolin z wykorzystaniem reakcji cykloaddycji 1,3-dipolarnej. Reakcje cykloaddycji
można podzielić na reakcje: międzycząsteczkowe (bezkatalityczne i z udziałem katalizatora)
oraz wewnątrzcząsteczkowe. Inne metody otrzymywania izoksazolin mają ograniczone
znaczenie, zdecydowanie największą rolę odgrywa cykloaddycja dipolarna tlenków nitryli do
alkenów i ich funkcjonalizowanych pochodnych.
2. 2. 1. Międzycząsteczkowa cykloaddycja bez udziału katalizatora
W literaturze opisano reakcje cykloaddycji aromatycznych tlenków nitryli do
pochodnych kwasu cynamonowego oraz pochodnych kwasu krotonowego [14]. Tlenki nitryli
wytwarzano z chlorków oksymoilowych za pomocą trietyloaminy w obecności dipolarofila
(schemat 2).
Cl
+
Cl
Cl
C(O)X
C N O
N
+
O
N
+
O
R
X(O)C
R
1
R
C(O)X
2
Schemat 2. Reakcja cykloaddycji tlenku p-chlorobenzonitrylu do pochodnych kwasu
cynamonowego oraz krotonowego [14].
Wydajność otrzymanych produktów cykloaddycji mieściła się w przedziale od 54% do
95% (tabela 3).
Tabela 3. Cykloaddycja tlenku 4-chlorobenzonitrylu do pochodnych kwasu cynamonowego
i krotonowego: wpływ podstawników X na regioselektywność [14].
4-fenyl
izomer 2
22
Wydajność [%]
OMe
5-fenyl
izomer 1
78
Ph
NEt2
23
77
95
3
Ph
NHPh
51
49
54
4
Ph
NMe(Ph)
35
65
54
5
Ph
NH(c-C5H9)
73
27
79
6
Ph
NH2
78
22
80
7
Ph
NMe2
31
69
85
8
Me
OMe
66
34
65
Lp.
R
X
1
Ph
2
85
c.d. Tabela 3. Cykloaddycja tlenku 4-chlorobenzonitrylu do pochodnych kwasu
cynamonowego i krotonowego: wpływ podstawników X na regioselektywność [14].
5-fenyl
4-fenyl
izomer 1
izomer 2
NEt2
16
84
86
Me
NH2
59
41
65
Me
NH(c-C5H9)
60
40
69
Lp.
R
X
9
Me
10
11
Wydajność [%]
Na podstawie wyników uzyskanych przez autorów publikacji możemy zauważyć, że
bardzo duży wpływ na regioselektywność reakcji ma podstawnik X umiejscowiony obok
wiązania podwójnego w alkenie. Otóż gdy podstawnik X to grupa metoksy lub aminowa to
wyraźnie dominuje regioizomer 1, natomiast w przypadku gdy X jest grupą NH2 lub Nalkil2
to dominuje regioizomer 2. W przypadku estrów i amidów drugorzędowych dominuje izomer
1, natomiast dla amidów trzeciorzędowych jest odwrotnie, dochodzi do zmiany
regioselektywności (tabela 3). Wg Autorów, zmiana regioselektywności tych reakcji związana
jest z efektem sterycznym związanym z oddziaływaniami pomiędzy grupą fenylową tlenku
nitrylu, a grupami estrowymi i amidowymi pochodzącymi od dipolarofila (chodzi o
oddziaływania w stanach przejściowych).
2. 2. 2. Międzycząsteczkowa cykloaddycja z wykorzystaniem katalizatora
Istotną rolę w reakcjach cykloaddycji 1,3-dipolarnych tlenków nitryli do dipolarofili
odgrywają katalizatory. Jako katalizatory wykorzystuje się kwasy Lewisa oparte na
związkach rutenu [15], magnezu [16], cynku [17] oraz iterbu [18]. Kwasy Lewisa
wykorzystuje się w regio- i stereokontrolowanej reakcji cykloaddycji 1,3-dipolarnej.
Najczęściej wykorzystywane są wtedy związki magnezu, takie jak bromek etylomagnezowy
[19]. Pełni on w reakcji trzy funkcje, po pierwsze generuje tlenek nitrylu z chlorku
oksymoilowego, po drugie deprotonuje grupę hydroksylową użytego dipolarofila (pochodne
układów allilowych zawierające w pozycji β grupę hydroksylową) i po trzecie koordynuje
cząsteczki dipola oraz dipolarofila wymuszając tym samym określoną stereochemię reakcji
(schemat 3).
N
Ph
Ph
OH
+
Cl
1) t-BuOCl, -78oC
HO
R
2) EtMgBr/i-PrOH
CH2Cl2/toluen
0oC - rt
N
O
OH
R
Schemat 3. Cykloaddycja tlenków benzonitryli generownych in situ do alkoholi allilowych
w obecności kwasu Lewisa [19].
2. 2. 3. Wewnątrzcząsteczkowa cykloaddycja
Na omówienie w kilku zdaniach zasługują również wewnątrzcząsteczkowe reakcje
cykloaddycji 1,3-dipolarnej. Yonekawa i inni opisywali wewnątrzcząsteczkowe reakcje
cykloaddycji N-tlenków benzonitryli do obecnego w strukturze tlenku pierścienia
benzenowego (schemat 4 i tabela 3) [20].
O
+
N
R
C
MeO
1
OMe
R
O
2
CHCl3
R
R
R
O
R
2
R
3
R
2
1
R
rfx
1
N
MeO
3
O
2
R
1
Schemat 4. Wewnątrzcząsteczkowa reakcja cykloaddycji N-tlenku benzonitrylu do
podstawionych pierścieni benzenu [20].
Tabela 4. Wpływ położenia oraz rodzaju podstawnika na wydajność wewnątrzcząsteczkowej
reakcji cykloaddycji 1,3-dipolarnej pokazanej na schemacie 4.
Lp.
R1
R2
R3
τ [h]
Wydajność [%]
1
H
H
Me
3
71
2
H
Me
H
3
81
3
Me
H
H
3
-
4
H
H
H
4.5
52
5
H
H
OMe
3
93
Reakcji cykloaddycji towarzyszy dearomatyzacji, prowadząca do utworzenia
odpowiednich
dihydrobenzoizoksazoli
z
bardzo
dobrą
wydajnością
oraz
wysoką
regioselektywnością; ponadto otrzymywano wyłącznie izomery cis (tabela 4). Na podstawie
uzyskanych wyników autorzy pracy stwierdzili, iż pozycja grupy metylowej w pierścieniu
benzenowym wpływa na wydajność produktu końcowego. Jeśli grupa metylowa znajduje się
w pozycji R1 to wówczas wydajność produktu reakcji jest bardzo niska. Również gdy
pierścień benzenowy nie zawiera podstawników, dihydroizoksazolina otrzymywana jest z
niższą wydajnością. Z kolei w przypadku obecności grupy metoksy w pozycji R3 uzyskano
produkt końcowy z bardzo dobrą wydajnością.
3. Część badawcza
Niniejsza praca poświęcona jest syntezie tripodstawionych izoksazolin (4,5dihydroizoksazoli) oraz badaniom biologicznym nad aktywnością tych zwiazków przeciwgrzybiczą oraz przeciwbakteryjną. Izoksazoliny uzyskiwano w reakcji cykloaddycji
1,3-dipolarnej tlenków, pochodnych benzonitrylu do funkcjonalizowanych alkenów
(dipolarofili). Niezbędne dipolarofile otrzymywano na dwóch różnych drogach: a) w reakcji
homometatezy związków allilowych typu QCH2CH=CH2 oraz układów 1-propenylowych
typu QCH=CHCH3 (wątek realizowany we współpracy z Zespołem Profesora C. Pietraszuka
z Uniwersytetu A. Mickiewicza w Poznaniu, z wykorzystaniem katalizatora HoveydaGrubbsa drugiej generacji); b) izomeryzacji związków allilowych typu QCH2CH=CH2 do
układów typu QCH=CHCH3 oraz produktów homometatezy i układów typu (Z)QCH2CH=CHCH2Q do układów typu (E+Z)-QCH=CHCH2CH2Q (przy użyciu hydrydowego
kompleksu rutenu). Do otrzymywania izoksazolin z łatwo dostępnych i prostych substratów
allilowych wykorzystano połączenia następujących reakcji: izomeryzacja - cykloaddycja,
metateza - cykloaddycja, izomeryzacja - metateza - cykloaddycja oraz metateza izomeryzacja - cykloaddycja (schemat 5).
Ar
+
C N O
DMF
Q
+
Q
-C4H8
2 Ar
+
C N O
+
rfx, 24h
O
Q
Q
[Ru=]
CH2Cl2
Me
2 Q
N
Ar
rfx, 24h
Ar
N
2
O
Me
Q
[Ru]-H 120oC, 3h
2 Q
-C2H4
Ar
+
C N O
+
120oC,
CH2Cl2
rfx, 24h
3h
Ar
Ar
C N O
+
Q
N
Q
Q
CH2Cl2
O
Q
Q
rfx, 24h
[Ru]-H
120oC, 3h
Ar
+
X
[Ru=]
Q
Q
X
Q
CH2Cl2
rfx, 24h
N
O
Q
Ar
C N O
+
Ar
C N O
[Ru]-H
CH2Cl2
rfx, 24h
+
+
Q
Q
Q
Schemat 5. Ogólny schemat przedstawiający ideę pracy gdy chodzi o strategię syntezy 3,4,5tripodstawionych izoksazolin ze związków allilowych
+
3. 1. Badania nad syntezą izoksazolin w tandemie reakcji izomeryzacja - cykloaddycja
Badania opisane w tym podrozdziale stanowią rozwinięcie prac prowadzonych w
Zespole prof. Krompca nad syntezą izoksazolin ze związków allilowych oraz z
wykorzystaniem tandemu izomeryzacja-cykloaddycja. Dipolarofilem był zawsze eter
fenylowo-(1-propenylowy) otrzymywany w reakcji izomeryzacji eteru allilowo-fenylowego,
prowadzonej na hydrydowym kompleksie rutenu. Natomiast rolę dipoli pełniły tlenki
benzonitryli (o zróżnicowanej trwałości), generowane in situ z odpowiednich chlorków
oksymoilowych za pomocą trietyloaminy (po uprzednim dodaniu dipolarofila do mieszaniny
reakcyjnej). Chlorki oksymoilowe otrzymywano w typowy sposób, z odpowiednich oksymów
za pomocą N-chloroimidu kwasu bursztynowego. Samą reakcję cykloaddycji 1,3-dipolarnej
prowadzono w chlorku metylenu, w temperaturze 40oC, przez 24h (schemat 6).
Ar
C N OH
PhO
H
1) NCS 2) Et3N
+
Ar
C N O
[Ru]-H
120oC
+
Me
PhO
CH2Cl2
rfx, 24h
Ar
Me
N
O
OPh
Ar = aryl, [Ru]-H = [RuClH(CO)(PPh3)3]
Schemat 6. Synteza izoksazolin w tandemie reakcji izomeryzacja - cykloaddycja.
Wszystkie uzyskane związki wg schematu 6 zostały oczyszczone za pomocą
chromatografii kolumnowej przy zastosowaniu takich eluentów jak: chlorek metylenu, toluen,
chloroform, mieszanina chlorek metylenu-octan etylu lub chlorek metylenu-heksan w różnym
stosunku.
Tabela 5. Otrzymane izoksazoliny: struktura, wydajność czystych produktów, stosunek
trans/cis.
Lp.
Tlenek nitrylu
Produkt
N
+
C N O
O
0.48
78
0.69
41
Cl
Cl
2
Wydajność [%]
Cl
Cl
1
Trans/Cis
Me
+
C N O
OPh
N
Me
O
OPh
c.d. Tabela 5. Otrzymane izoksazoliny: struktura, wydajność czystych produktów, stosunek
trans/cis.
Lp.
Tlenek nitrylu
Produkt
+
N
C N O
3
Me
+
OMe
Me
OMe
O
N
O
N
Me
0.43
47
2.32
24
1.02
34
0.55
15
0.88
23
0.47
44
0.58
17
1.05
22
OPh
N
+
C N O
Me
+
O
OPh
N
C N O
7
18
OPh
N
+
C N O
6
0.40
OPh
N
C N O
5
Wydajność [%]
Cl
Cl
4
O
Trans/Cis
O
Br
Br
Me
OPh
Me2N
8
N
+
Me2N
C N O
Me
+
C N O
9
N
Me
+
O
OPh
N
C N O
NO 2
NO2
11
OPh
Me
Me
10
O
Me
OPh
N
+
C N O
Me
O
O
OPh
Dla wszystkich izoksazolin zestawionych w tabeli 5 wykonano analizy 1H,
13
NMR
oraz HRMS. Dla jednego z uzyskanych związków udało się wyhodować z mieszaniny
izomerów cis/trans monokryształ. Po przeprowadzonych pomiarach przez Prof. J. Kusza
z Instytutu Fizyki, okazało się, iż wykrystalizował izomer cis (rysunek 3).
A
B
Rysunek 3. Struktura krystalograficzna cis-3-(2,6-Dichlorofenylo)-5-fenoksy-4-metylo-4,5dihydroizoksazolu (A). Upakowanie struktury krystalograficznej w komórce elementarnej (B)
[21].
Wydajność otrzymanych, czystych izoksazolin mieściła się w granicach od 15% do
78%. Za każdym razem otrzymywano mieszaninę izomerów trans/cis w różnym stosunku,
reakcja była w pełni regioselektywna.
3. 2. Badania nad syntezą izoksazolin w tandemie reakcji metateza - cykloaddycja
W drugim etapie badań zajmowałam się syntezą izoksazolin w wyniku połączenia
reakcji metatezy oraz cykloaddycji. Dipolarofil był otrzymywany z prostego układu
allilowego w reakcji metatezy prowadzonej przy udziale katalizatora Hoveyda-Grubbsa
drugiej generacji (wątek realizowany przez Zespół Profesora C. Pietraszuka). Natomiast
dipol,
tj.
tlenek
2,6-dichlorobenzonitrylu
generowano
z
odpowiedniego
chlorku
oksaymoilowego, a ten z kolei z oksymu, w reakcji z NCS. Uzyskany tlenek był wydzielany z
mieszaniny poreakcyjnej, a następnie wykorzystywany w reakcji cykloaddycji do produktu
metatezy (schemat 7 i tabela 6).
Cl
C N OH
2Q
H
Cl
1) NCS 2) Et3N
-C2H4
[Ru =]
Cl
Cl
+
C N O
Cl
+
Q
Q
N
CH2Cl2
rfx, 24h
Cl
Q
O
Q
Schemat 7. Tandem metateza-cykloaddycja - otrzymywanie izoksazolin.
Tabela 6. Wydajność otrzymanych izoksazolin oraz stosunek trans/cis.
Lp.
Dipolarofil
Produkt
Trans/cis
Wydajność [%]
trans
41
trans
81
6.45
45
Cl
O
N
O
N
1
O
O
O
Cl
O
N
N
N
O
O
O
Cl
Ph
N
N
2
N
Ph
O
CH3
Ph
N
O
N
CH3
O
Cl
Ph
CH3
O
O
CH3
Cl
N
3
Me 3CS
SCMe 3
O
Cl
SCMe 3
SCMe 3
Produkty reakcji otrzymano z wydajnościami mieszczącymi się w granicach od 41%
do 81%, reakcje były w pełni regioselektywne. Uzyskane produkty oczyszczono za pomocą
chromatografii
kolumnowej
oraz
scharakteryzowano
za
pomocą
takich
metod
spektroskopowych jak: 1H, 13C NMR oraz HRMS.
3. 3. Badania nad syntezą izoksazolin w reakcji cykloaddycji 1,3-dipolarnej tlenku 2,6dichlorobenzonitrylu do (Z)-ROCH2CH=CHCH2OR
W następnym etapie badań izoksazoliny otrzymywano w reakcji cykloaddycji tlenku
2,6-dichlorobenzonitrylu do pochodnych (Z)-ROCH2CH=CHCH2OR (schemat 8 i tabela 7).
Dipolarofile uzyskano na dwóch różnych drogach: a) z (Z)-HOCH2CH=CHCH2OH
i (Z)-ClCH2CH=CHCH2Cl w reakcjach PTC; b) w reakcji (Z)-HOCH2CH=CHCH2OH
z chlorkiem kwasowym w obecności pirydyny. Natomiast tlenek 2,6-dichlorobenzonitrylu
otrzymywałam w dwuetapowej reakcji z oksymu, jak to opisałam uprzednio.
Cl
C N OH
X
H
X
Cl
1) NCS 2) Et3N
Cl
Cl
CH2Cl2
+
C N O
+
RO
OR
N
rfx, 24h
Cl
RO
Cl
O
OR
Schemat 8. Cykloaddycja tlenku 2,6-dichlorobenzonitrylu do (Z)-ROCH2CH=CHCH2OR.
Tabela 7.
Otrzymane izoksazoliny w reakcji tlenku 2,6-dichlorobenzonitrylu do (Z)-
ROCH2CH=CHCH2OR.
Lp.
Dipolarofil
Wydajność [%]
Produkt
Cl
N
1
BuO
OBu
50
O
Cl
BuO
OBu
Cl
N
2
PhO
OPh
42
O
Cl
PhO
OPh
Cl
N
3
CH3(CH2)9O
O(CH2)9CH3
O
Cl
CH3(CH2)9O
61
O(CH2)9CH3
Cl
N
O
4
O
Ph
Ph
O
O
O
Cl
O
O
O
O
Ph
70
Ph
Cl
N
O
5
H3C
O
O
O
CH3
H3C
O
Cl
O
O
O
O
30
CH3
Strukturę każdego z otrzymanych związków (tabela 7) potwierdzono za pomocą 1H, 13C NMR
oraz HRMS. Strukturę jednej izoksazoliny potwierdzono za pomocą rentgenowskiej analizy
strukturalnej (rysunek 4).
Rysunek 4. Struktura cis-3-(2,6-Dichlorofenylo)-4,5-bis(benzoiloksymetylo)-4,5dihydroizoksazolu.
3. 4. Badania nad syntezą izoksazolin w tandemie reakcji izomeryzacja - metateza cykloaddycja
Kolejną izoksazolinę otrzymano w reakcji tlenku 2,6-dichlorobenzonitrylu do
produktu homometatezy układu 1-propenylowego (schemat 9). Dipolarofil uzyskano z safrolu
tj. 1-allilo-3,4-metylenodioksybenzenu, w dwuetapowej reakcji. W pierwszym etapie safrol
poddano reakcji izomeryzacji na hydrydowym kompleksie rutenu uzyskując izosafrol, a
następnie, w drugim etapie, z izosafrolu przy użyciu katalizatora Hoveyda-Grubbsa drugiej
generacji uzyskano produkt homometatezy. Natomiast dipol, tj. tlenek nitrylu otrzymywano
wg wcześniej omówionej metody. Co ważne, metateza związków typu QCH=CHCH3 nie jest
jak dotąd znana; tandem metateza-cykloaddycja jest oczywiście również nowością.
2
O
O
[Ru]-H 120oC, 3h
Cl
C N OH
2
H
Me
O
O
Cl
-C4H8
1) NCS 2) Et3N
[Ru=]
O
Cl
O
Cl
+
C N O
DMF
+
N
rfx, 24h
Cl
O
Cl
O
O
O
O
O
O
Schemat 9. Otrzymywanie trans-4,5-Bis(1,3-benzodioksol-5-ylo)-3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5dihydroizoksazolu.
Dzięki połączeniu reakcji izomeryzacji, metatezy oraz cykloaddycji udało się
otrzymać nową tripodstawioną izoksazlinę z wydajnością 46%, reakcja była w pełni
stereoselektywna i regioselektywna, uzyskano wyłącznie
izomer trans. Konfiguracja
1
uzyskanego produktu została potwierdzona za pomocą analizy
H i
13
C NMR oraz
rentgenowskiej analizy strukturalnej (rysunek 5).
Rysunek 5. Struktura krystalograficzna trans-4,5-Bis(1,3-benzodioksol-5-ylo)-3-(2,6dichlorofenylo)-4,5-dihydroizoksazolu.
3. 5. Badania nad syntezą izoksazolin w tandemie reakcji metateza-izomeryzacjacykloaddycja
W kolejnym etapie badań podjęto próbę izomeryzacji jednego z produktów metatezy
tj. (E + Z) 1,4-di(N-acetylo-N-fenyloamino)-2-butenu na hydrydowym kompleksie rutenu;
próba zakończyła się powodzeniem. W reakcji cykloaddycji tlenku 2,6-dichlorobenzonitrylu
do
zizomeryzowanego
produktu
metatezy
tripodstwioną
otrzymano
izoksazolinę
z wydajnością 64 % , o konfiguracji trans (schemat 10).
CH3
2
N
O
Ph
-C2H4
[Ru=]
Cl
Ph
CH3
C N OH
H
O
Cl
N
O
Ph
[Ru]-H 120oC, 3h
1) NCS 2) Et3N
N
+
C N O
+
O
H3C
N
CH2Cl2
rfx, 24h
N
O
Cl
CH3
Ph
Cl
Cl
CH3
N
Ph
O
Cl
H3C
N
N
O
Ph
O
Ph
CH3
Schemat 10. Synteza trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-5-(N-acetylo-N-fenyloamino)-4-[2-(Nacetylo-N-fenyloamino)etylo]-4,5-dihydroizoksazolu.
Należy dodać, że homometateza N-alliloamidów nie jest jak dotąd opisana; także
izomeryzacja diamidów jak na schemacie 10 jest nowością naukową. Etap ostatni, czyli
cykloaddycja jest interesujący gdyż pokazuje nowe możliwości gdy chodzi o funkcjonalizację
pierścienia izoksazolinowego.
3. 6. Badania nad syntezą izoksazolin w reakcji cykloaddyji 1,3-dipolarnej tlenków
nitryli do (E+Z)-ROCH=CHCH2CH2OR
W ostatnim etapie badań układy typu (Z)-ROCH2CH=CHCH2OR (otrzymane wg
wcześniej opisanej metody, tj. w warunkach PTC lub metatetycznie) poddano reakcji
izomeryzacji z wykorzystaniem kompleksu rutenu. Pozwoliło to na otrzymanie nowej grupy
W reakcji cykloaddycji tlenków nitryli
dipolarofilii typu (E+Z)-ROCH=CHCH2CH2OR.
(generowanych z chlorków oksymoilowych, a te z kolei z oksymów, w dwuetapowej
syntezie) do układów typu (E+Z)-ROCH=CHCH2CH2OR otrzymano serię izoksazolin
(schemat 11, tabela 8).
X
Ar
X
C N OH
H
RO
OR
[Ru]-H
1) NCS 2) Et3N
120oC, 3h
Ar
Ar
+
+
C N O
CH2Cl2
OR
RO
rfx, 24h
N
O
OR
RO
Schemat 11. Synteza dihydroizoksazoli w reakcji cykloaddycji 1,3-dipolarnej tlenków nitrylu
do (E+Z)-ROCH=CHCH2CH2OR.
Tabela 8. Struktury, wydajności oraz stosunek izomerów trans/cis otrzymanych izoksazolin.
Lp.
Dipolarofil
Dipol
Izoksazolina
N
+
OBu
C N O
BuO
BuO
H3C
[%]
0.68
83
0.84
87
OBu
BuO
CH3
H3C
CH3
OBu
O
Cl
Cl
2
Wydajność
Cl
Cl
1
Trans/Cis
N
+
C N O
CH3
CH3
BuO
O
OBu
c.d. Tabela 8. Struktury, wydajności oraz stosunek izomerów trans/cis otrzymanych
izoksazolin.
Lp.
Dipolarofil
Dipol
Izoksazolina
Wydajność
Trans/Cis
[%]
Cl
3
N
+
Cl
OBu
C N O
BuO
O
Cl
Cl
1.67
43
0.83
46
1.27
84
OBu
BuO
Cl
Cl
4
N
+
OPh
C N O
PhO
OPh
Cl
PhO
Cl
5
Cl
N
+
O(CH2)9CH3
O
Cl
C N O
O
Cl
CH3(CH2)9O
O(CH2)9CH3
Cl
CH3(CH2)9O
Poprzez połączenie reakcji izomeryzacji oraz cykloaddycji otrzymano nową serię
izoksazolin (tabela 8), dość interesujących pod względem właściwości biologicznych (które
zostaną omówione w ostatnim podrozdziale). Oczyszczone za pomocą chromatografii
kolumnowej produkty cykloaddycji otrzymano z wydajnością mieszczącą się przedziale od
43% do 87%, za każdym razem uzyskiwano mieszaninę izomerów trans/cis.
3. 7. Badania nad syntezą izoksazolin pod wysokim ciśnieniem
Ponadto niektóre syntezy, szczególnie dla zatłoczonych sterycznie reagentów
wykonano pod wysokim ciśnieniem; miało to spektakularnie pozytywny wpływ na konwersje
i selektywność reakcji (schematy 12 i 13). Syntezy pod wysokim ciśnieniem wykonano we
współpracy z Zespołem Prof. M. Palucha z Instytutu Fizyki UŚ.
Cl
Cl
+
C N O
+
Me3CS
SCMe3
N
CH2Cl2
24h
O
Cl
SCMe3
Cl
SCMe3
Schemat 12. Synteza (trans+cis)-4,5-bis(t-butylotiometylo)-3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5dihydroizoksazolu.
Cl
Cl
CH3
Ph
N
N
+
C N O
+
CH2Cl2
O
H3C
Cl
24h
H3C
N
Cl
N Ph
N
Ph
O
O
O
O
Ph
CH3
Schemat 13. Synteza trans 3-(2,6-dichlorofenylo)-5-(N-acetylo-N-fenyloamino)-4-[2-(Nacetylo-N-fenyloamino)etylo]-4,5-dihydroizoksazolu.
W pierwszym przypadku (schemat 12) pod ciśnieniem normalnym otrzymywano
produkt końcowy z wydajnością 45%, po zastosowaniu wysokiego ciśnienia 1.2 (± 0,2) GPa
nastąpił wzrost wydajności do 80%. Podobnie było w drugim przypadku (schemat 13): pod
ciśnieniem normalnym uzyskiwano produkt z wydajnością 20%, natomiast po zastosowaniu
wysokiego ciśnienia 1.2 (± 0,2) GPa wydajność reakcji wzrosła do 64%. Uzyskane wyniki
pokazują iż wzrost ciśnienia w bardzo dużym stopniu miał wpływ na wydajność reakcji. Co
ważne, w literaturze naukowej brak jest przykładów stosowania wysokich ciśnień do reakcji
cykloaddycji tlenków do alkenów. Jest oczywiście wiele doniesień o bardzo korzystnym
wpływie wysokiego ciśnienia na reakcje cykloaddycji [4 + 2]. Jak wiadomo, obie
wspomniane reakcje cechuje silnie ujemna objętość aktywacji – stąd efekt wysokiego
ciśnienia.
3. 8. Reakcja uboczna tlenków nitryli - dimeryzacja do pochodnych furoksanu
Tlenki nitryli obok reakcji cykloaddycji do pochodnych alkenów, ulegają również
reakcji dimeryzacji (reagują same ze sobą) dając pochodne furoksanu (schemat 14).
2 Ar
N
+
C N O
Ar
O
+
N
O
Ar
Ar = aryl
Schemat 14. Reakcja dimeryzacji tlenków nitryli, otrzymywanie pochodnych furoksanu.
Podczas prowadzonych przez mnie badań udało mi się wydzielić dwa dimery tlenków
nitryli z mieszanin poreakcyjnych. Strukturę otrzymanych związków potwierdziłam za
pomocą widm 1H i 13C NMR oraz rentgenowskiej analizy strukturalnej (rysunek 6).
A
B
Rysunek 6. Struktura krystalograficzna 3,4-bis(2,6-dichlorofenylo)furoksanu (A) oraz 3,4bis(2-pirydylo)furoksanu (B).
3. 9. Badania nad aktywnością biologiczną wybranych izoksazolin
Wybrane z zsyntezowanych tripodstawionych izoksazolin zostały poddane badaniom
biologicznym
na
aktywność
przeciwgrzybiczą
oraz
przeciwbakteryjną.
Aktywność
przeciwgrzybiczą wyznaczono w testach in vitro dla ośmiu gatunków patogennych grzybów
takich, jak Candida albicans, Apsergillus fumigatus czy Absidia corymbifera (stosując jako
wzorzec Flukonazol - szeroko stosowany lek przeciwgrzybiczny z grupy azoli) - tabela 9.
Ponadto wyznaczono aktywność przeciwbakteryjną w testach in vitro wobec ośmiu gatunków
chorobotwórczych bakterii takich, jak Staphylococcus aureus, Escherichia coli, czy
Pseudomonas aeruginosa (stosując jako wzorce kliniczne leki przeciwbakteryjne tj.
Bacytracynę, Penicylinę V, Cyprofloksacynę) - tabela 10. Badania aktywności biologicznej
przeprowadzono we współpracy z dr Marcelą Vejsovą z filii Uniwersytetu Karola w Hradec
Kralove i prof. Josefem Jampilkiem z Uniwersytetu Weterynarii i Nauk farmaceutycznych w
Brnie.
Tabela 9. Wyniki badań in vitro aktywności przeciwgrzybiczej (IC80/IC50) wybranych
izoksazolin w odniesieniu do wzorca tj. Flukonazolu.
N O
R
1
R
1
R
2
3
R
R
Me
2,6-Cl
-Me
Me
O
Me
2,6-Cl
-C2H4OBu
-OBu
R
2
3
a
CA
24h
48h
CT
24h
48h
MIC [µmol/L]
CK
CGa TBa AFb
24h 24h 24h 24h
48h 48h 48h 48h
125
250
250
500
250
500
500
500
125
250
0.49
3.90
3.9
7.81
7.81
7.81
7.81
7.81
1.95 7.81 250 3.90
3.90 15.62 500 7.81
a
a
ACb
24h
48h
TMb
72h
120h
500 500 500
500 500 500
O
2,6-Cl
O
O
500 500 500 500 500 500 500 500
500 500 500 500 500 500 500 500
O
2,6-Cl
-C2H4OPh
-OPh
2,6-Cl
-Me
-Obu
2,6-Cl
-H
-CH2Obu
2,6-Cl
-CH2OPh
-CH2OPh
2,6-Cl
-CH2OBu
-CH2Obu
2,6-Cl
-CH2OPh
-CH2OPr
Me
2,6-Cl
Me
Me
S
Me
Me
S
Me
2,6-Cl
-Me
-OC10H21
2,6-Cl
-C2H4OC10H21
-OC10H21
2,6-Cl
O
O
2,4,6-Me
-C2H4OBu
2,6-Cl
-Me
O
O
-OBu
O
O
500
500
500
500
500
500
500
500
125
125
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
125
125
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
125
125
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
125
125
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
125
125
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
125
125
500
500
500 500 500 500 500 500 500 500
500 500 500 500 500 500 500 500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
125 125 125 125 125 125 125 125
125 125 125 125 125 125 125 125
500 500 500 500 500 500 500 500
500 500 500 500 500 500 500 500
500 500 500 500 500 500 500
500 500 500 500 500 500 500
500
500
0.06 0.12 3.91 0.98 0.24 125 125 1.95
0.12 125 15.62 3.91 0.48 125 125 3.91
Oznaczanie wartości MIC przeprowadzono zgodnie z protokołami: aM27-A2 dla drożdży
FLUKONAZOL
(IC80 value) i bM38-A dla pleśni (IC50 value): CA = Candida albicans, CT = Candida
tropicalis, CK = Candida krusei, CG = Candida glabrata, TB = Trichosporon beigelii, AF =
Aspergillus fumigatus, AC = Absidia corymbifera, TM = Trichophyton mentagrophytes.
Tabela 10. Wyniki badań in vitro aktywności przeciwbakteryjnej wybranych izoksazolin
w odniesieniu do wzorców tj. Bacytracyny, Penicyliny oraz Cyprofloksacyny.
N O
R
1
R
2
R
3
MIC [µmol/L]
R1
2,6-Cl
R2
R3
O
O
O
O
2,6-Cl
-C2H4OPh
-OPh
2,6-Cl
-Me
-Obu
2,6-Cl
-H
-CH2Obu
2,6-Cl
-CH2OPh
-CH2OPh
2,6-Cl
-CH2OBu
-CH2Obu
2,6-Cl
-CH2OPh
-CH2OPr
Me
2,6-Cl
Me
Me
S
Me
S
Me
Me
2,6-Cl
-Me
-OC10H21
2,6-Cl
-C2H4OC10H21
-OC10H21
2,6-Cl
O
O
2,4,6-Me
-C2H4OBu
2,6-Cl
-Me
O
O
-OBu
O
O
BACYTRACYNA
SA
MRSA
SE
EF
EC
KP
KP-E
PA
24h
48h
24h
48h
24h
48h
24h
48h
24h
48h
24h
48h
24h
48h
24h
48h
125
125
125
125
125 125 125 125 125 125
125 125 125 125 125 125
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
250
250
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500 500 500 500 500 500
500 500 500 500 500 500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
125
125
125
125
125 125 125 125 125 125
125 125 125 125 125 125
500
500
500
500
500 500 500 500 500 500
500 500 500 500 500 500
500
500
500
500
500 500 500 500 500 500
500 500 500 500 500 500
15.62
31.62
15.62
31.62
15.62 31.62 500 500 500 500
31.62 31.62 500 500 500 500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
500
0.98
500
250 0.98 0.06 0.12 500
CYPROFLOKSACYNA
0.98
500
250 0.98 0.06 0.12 500
SA = Staphylococcus aureus, MRSA = niewrażliwe na metycyline Staphylococcus aureus,
PENICYLINA
0.24
0.24
125
125
31.62 7.81
125 15.62
125
125
250
500
500
500
3.90
7.81
SE = Staphylococcus epidermidis, EF = Enterococcus faecalis,EC = Escherichia coli, KP =
Klebsiella pneumoniae, KP-E = Klebsiella pneumoniae Enterobacteriaceae, PA =
Pseudomonas aeruginosa.
Na podstawie uzyskanych wyników zawartych w tabeli 9, można stwierdzić, iż jedna z
izoksazolin (rysunek 7) wykazała wysoką aktywność przeciwgrzybiczą wyższą niż związek
odniesienia tj. flukonazol. Aktywność testowanych izoksazolin jest silnie uzależniona
zarówno od Ar jak i od Q. Zmiana Ar z 2,6-dichlorofenylu na 2,4,6-trimetylofenyl oraz R2 z
BuOC2H4 na PhOC2H4 lub na C10H21OC2H4 a także R3 z BuO na PhO i na C10H21O skutkuje
podobnie - całkowitą utratą aktywności.
Cl
N
O
Cl
OBu
BuO
Rysunek 7. 5-Butoksy-4-(2-butoksyetylo)-3-(2,6-dichlorofenylo)-4,5-dihydroizoksazol
wykazujący największą aktywność antygrzybiczą.
Natomiast wyniki testów na aktywność przeciwbakteryjną, w których stosowano trzy
wzorce są negatywne (tabela 10).
4. Podsumowanie
1. Opracowano metodę otrzymywania tripodstawionych izoksazolin via tandem
izomeryzacja (układów allilowych) – cykloaddycja 1,3-dipolarna (różnorodnych tlenków
nitryli do układów 1-propenylowych).
2. Opracowano nową metodę otrzymywania tripodstawionych izoksazolin via tandem
metateza (układów allilowych) – cykloaddycja 1,3-dipolarna (tlenków nitryli do produktów
metatezy).
3. Opracowano metodę otrzymywania tripodstawionych izoksazolin będącą sekwencją
następujących po sobie reakcji: metatezy (układu allilowego) – izomeryzacji
(produktu
metatezy) – cykloaddycji 1,3-dipolarnej (tlenku nitrylu do zizomeryzowanego produktu
metatezy).
4. Zbadano aktywność przeciwgrzybiczą wybranych izoksazolin; jedna z nich była
bardziej aktywna od substancji referencyjnej tj. Flukonazolu.
5. Dalsze plany
To przede wszystkim zakończenie badań nad aktywnością przeciwgrzybiczą oraz
przeciwbakteryjną pochodnych izoksazolin, prowadzonych przy współpracy z Profesorem
Josef Jampilek oraz doktor Marcela Vejsova. A także dalsze badania nad syntezą
tripodstawionych izoksazolin z wykorzystaniem sekwencji następujących po sobie reakcji: a)
izomeryzacji - metatezy - cykloaddycji 1,3-dipolarnej; b) metatezy - izomeryzacji cykloaddycji 1,3-dipolarnej. Przeprowadzona równie zostanie pełna charakterystyka
wydzielonych związków za pomocą 1H, 13C NMR, widm dwuwymiarowych (1H – 1H COSY,
1
H – 13C HMQC, 1H – 13C HMBC, 1H – 1H NOESY) oraz HRMS.
6. Dorobek naukowy
1. Publikacje
a) S. Krompiec, R. Penczek, P. Bujak, E. Kubik, J. Malarz, M. Penkala, M. Krompiec,
H. Maciejewski, A new method for the synthesis of mixed orthoesters from O-allyl acetals,
Tetrahedron Lett., 2009, 50, 1193.
b) P. Bujak , S. Krompiec, J. Malarz, M. Krompiec, M. Filapek, W. Danikiewicz, M. Kania,
K. Gębarowska, I. Grudzka, Synthesis of 5-aminoisoxazolines from N-allyl compounds and
nitrile oxides via tandem isomerization-1,3-dipolar cycloaddition, Tetrahedron 2010 66,
5972.
c) S. Krompiec, P. Bujak, J. Malarz, M. Krompiec, Ł. Skórka , T. Pluta, W. Danikiewicz,
M. Kania, J. Kusz, An isomerization - 1,3-dipolar cycloaddition tandem reaction towards the
synthesis
of
3-aryl-4-methyl-5-O-substituted
isoxazolines
from
O-allyl
compounds,
Tetrahedron 2012, 68, 6018.
2. Konferencje i postery
a) J. Malarz, S. Krompiec, C. Pietraszuk, J. Jampilek, M. Vejsová, P. Bujak, R. Musioł,
J. Polański, Metateza i izomeryzacja związków allilowych w syntezie izoksazolin, Zjazd
PTChem i SITPChem Białystok, 16-21 września 2012, komunikat.
b) F. Stanek , J. Malarz, S. Krompiec, Związki allilowe w syntezie izoksazolin, I Ogólnopolska
konferencja pt. „Pomiędzy naukami – zjazd fizyków i chemików, Chorzów, 5 październik
2012, poster.
c) J. Żukowicz, J. Malarz, S. Krompiec, J. Jampilek, M. Vejsová, Synteza nowych
biologicznie aktywnych izoksazolin, I Ogólnopolska konferencja pt. „Pomiędzy naukami –
zjazd fizyków i chemików, Chorzów, 5 październik 2012, poster.
d) P. Bujak, S. Krompiec, J. Malarz, M. Krompiec, Regioselektywność i stereoselek-tywność
cykloaddycji 1,3-dipolarnej tlenków nitryli do dipolarofili propenylowych otrzymanych w
wyniku izomeryzacji układów allilowych, IX Ogólnopolskie Sympozjum Chemii Organicznej,
Warszawa, 6-9 kwietnia 2011, komunikat.
e) M. Penkala, S. Krompiec, C. Pietraszuk, P. Bujak, E. Kowalska, J. Malarz, Synthesis of
mixed acetals and orthoesters and some isoxazolines from O-allyl systems, XVIIth
International Symposium on Homogeneous Catalysis, Poznań, 4-9 lipiec 2010, poster.
3. Zgłoszenia patentowe
a) S. Krompiec, J. Malarz, C. Pietraszuk, B. Powała, S. Rogalski, M. Filapek, M. Penkala,
E. Kowalska, J. Polański, A. Słodek, B. Marcol, S. Kula, I. Grudzka, P. Bujak, Metody
otrzymywania
trójpodstawionych
izoksazolin,
zgłoszenie
patentowe
Nr
P-401600
(14.11.2012)
b) S. Krompiec, J. Malarz, C. Pietraszuk, B. Powała, S. Rogalski, M. Filapek, M. Penkala,
E. Kowalska, J. Polański, A. Słodek, B. Marcol, S. Kula, I. Grudzka, P. Bujak, Izoksazoliny
3,4,5-tripodstawione oraz sposób ich otrzymywania, zgłoszenie patentowe Nr P-401602
(14.11.2012)
c) S. Krompiec, J. Malarz, C. Pietraszuk, B. Powała, S. Rogalski, M. Filapek, M. Penkala,
E. Kowalska, J. Polański, A. Słodek, B. Marcol, S. Kula, I. Grudzka, P. Bujak, Izoksazoliny
tripodstawione w pozycjach 3, 4 i 5 oraz sposób ich otrzymywania, zgłoszenie patentowe Nr
P-401601 (14.11.2012)
Literatura
[1] Minter, A. R.; Fuller, A. A.; Mapp, A. K., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6846-6847.
[2] Fuller, A. A.; Chen, B.; Minter, A. R.; Mapp, A. K., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 53765383.
[3] Bode, J. W.; Carreira, E. M. Org. Lett. 2001, 3, 1587-1590.
[4] Bode, J. W.; Fraefel, N.; Muri, D.; Carreira, E. M. Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 20822085.
[5] Jiang, D.; Chen, Y. J. Org. Chem. 2008, 73, 9181-9183.
[6] Ogamino, T; Nishiyama, S. Tetrahedron 2003, 59, 9419-9423.
[7] Kociolek, M. G.; Kalbarczyk, K. P. Synth. Commum. 2004, 34, 4387-4394.
[8] Marotta, E.; Micheloni, L. M.; Scardovi, N.; Righi, P. Org. Lett. 2001, 3, 727-729.
[9] Tang, S.; He, J.; Sun, Y.; He, L.; She, X. J. Org. Chem. 2010, 75, 1961-1966.
[10] Weidner-Wells, M. A.; Werblood, H. M.; Goldschmidt, R.; Bush, K.; Foleno, B. D.;
Hilliard, J. J.; Melton, J.; Wira, E.; Macielag, M. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 30693072.
[11] Tangallapally, R. P.; Sun, D.; Rakesh; Budha, N.; Lee, R. E. B.; Lenaerts, A. J. M.;
Meibohma, B.; Lee, R. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 6638-6642.
[12] Rakesh; Sun, D.; Lee, R. B.; Tangallapally, R. P.; Lee, R. E. Eur. J. Med. Chem. 2009,
44, 460-472.
[13] Sadashiva, B. M. P.; Mantelingua, K.; Swamy, S. N.; Rangappa K. S. Bioorg. Med.
Chem., 2003, 11, 4539-4544.
[14] Weidner-Wells, M. A.; Fraga-Spano, S. A.; Turchi, I.J. J. Org. Chem. 1998, 63, 63196328.
[15] Brinkmann, Y.; Madhushaw, R. J.; Jazzar, R.;
Bernardinelli, G.; Kündig, E. P.
Tetrahedron 2007, 63, 8413-8419.
[16] Sibi, M. P.; Itoh, K.; Jasperse, C. P. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 5366-5367.
[17] Tsuji, M.; Ukaji, Y.; Inomata, K. Chem. Lett. 2002, 1112-1113.
[18] Kawamura, M.; Kobaysahi, S. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3213-3216.
[19] Kanemasa, S.; Nishiuchi, M.; Kamimura, A.; Hori, K. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116,
2324-2339.
[20] Yonekawa, M.; Koyama, Y.; Kuwata, S.; Takata, T. Org. Lett. 2012, 14, 141164-1167.
[21] Krompiec, S.; Bujak, P.; Malarz, J.; Krompiec, M.; Skórka, Ł.; Pluta, T.; Danikiewicz,
W.; Kania, M.; Kusz, J. Tetrahedron 2012, 68, 6018-6031.