LipoFuscyna a zwyrodnienie plamki siatkówki

&ARM0RZEGL.AUK †
,IPOFUSCYNAAZWYRODNIENIEPLAMKISIATKÌWKI
,IPOFUSCINANDMACULARDEGENERATION
*OLANTA,ODOWSKA-ACIEJ,ACH,UDMIŒA7ÃGLARZ
+ATEDRAI:AKŒAD"IOCHEMII7YDZIAŒ&ARMACEUTYCZNYZ/DDZIAŒEM-EDYCYNY,ABORATORYJNEJ
gL’SKI5NIWERSYTET-EDYCZNYW+ATOWICACH
Streszczenie
Abstract
Nabłonek barwnikowy siatkówki (RPE) odpowiada m.in.
za podtrzymanie cyklu wzrokowego poprzez metabolizm
niezbędnych w procesie widzenia pochodnych witaminy
A, fagocytozę i degradację zewnętrznych segmentów fotoreceptorów oraz ochronę siatkówki przed stresem oksydacyjnym. Z upływem lat dochodzi do dysfunkcji postmitotycznych komórek RPE, związanej z niewydolnością fagocytarno-metaboliczną, a w konsekwencji stopniowego
odkładania się w nich lipofuscyny, uważanej za biomarker
starzenia. Fotocytotoksyczne komponenty tego autofluorescencyjnego barwnika, np. bis-retinoid pirymidoniowy
(A2E) są efektywnymi generatorami reaktywnych form
tlenu, które uszkadzają strukturę białek, lipidów i DNA
komórek RPE. Wzrastająca z wiekiem ilość złogów lipofuscyny nasila stres oksydacyjny prowadząc do zachwiania równowagi prooksydacyjno-antyoksydacyjnej, nieodwracalnych zmian w komórkach RPE i obumierania funkcjonalnie zależnych od nich fotoreceptorów. Zachodząca
więc w RPE lipofuscynogeneza jest jedną z przyczyn rozwoju degeneracyjnych schorzeń siatkówki, między innymi zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD),
które jest obecnie najczęstszą przyczyną nieodwracalnej
utraty wzroku u osób powyżej 65 roku życia.
Retinal pigment epithelium (RPE) is among others responsible for maintenance of the visual cycle through the
metabolism of vitamin A derivatives, phagocytosis and
degradation of the photoreceptor outer regions and retina
protection against the oxidative stress. Postmitotic RPE
cells become dysfunctional with age as a consequence of
metabolic and phagocytic insufficiency. Their dysfunction
leads to accumulation of lipofuscin, which is considered
as a biomarker of aging. Photocytotoxic components of
this autofluorescent pigment, such as pyridinium bisretinoid (A2E), are effective generators of the reactive oxygen
species, which damage the structure of proteins, lipids and
DNA of RPE cells. Increasing with age lipofuscin deposits
intensify oxidative stress leading to prooxidative-antioxidative imbalance and irreversible damages in RPE cells. In
consequence, their progressive impairment results in death
of functionally cell dependent photoreceptors. Therefore,
lipofuscin accumulation in the RPE cells is one of the reasons for the development of retina degenerative disorders,
such as age-related macular degeneration (AMD), which
is the most common cause of irreversible loss of vision
over the age of 65.
Słowa kluczowe: lipofuscyna, nabłonek barwnikowy
siatkówki, zwyrodnienie plamki związane z wiekiem, bisretinoid pirymidoniowy
Wprowadzenie
Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (ang. age-related macular degeneration – AMD) jest postępującą chorobą degeneracyjną centralnej części siatkówki, prowadzącą
do poważnych ubytków widzenia centralnego u osób powyżej 60 roku życia. Wieloczynnikowa patogeneza tego schorzenia obejmuje złożone interakcje czynników metabolicznych, genetycznych i środowiskowych. Do rozwoju AMD
przyczynia się lipofuscynogeneza, druzogeneza, lokalny
proces zapalny i neowaskularyzacja zachodzące w obrębie
anatomiczno-funkcjonalnego układu, obejmującego fotoreceptory, nabłonek barwnikowy siatkówki (ang. retinal pigment epithelium, RPE), błonę Brucha i warstwę choriokapilarów [1]. Jednym z etapów choroby jest postępująca dege-
Keywords: lipofuscin, retinal pigment epithelium, agerelated macular degeneration, pyridinium bisretinoid
neracja i atrofia komórek RPE, prowadząca w konsekwencji
do nieodwracalnych uszkodzeń fotoreceptorów.
Funkcja komórek
nabłonka barwnikowego siatkówki
Nabłonek barwnikowy siatkówki jest zawierającą gęsto
upakowane barwniki, pojedynczą warstwą sześciokątnych
komórek zlokalizowanych między siatkówką a naczyniówką. Od strony podstawnej styka się z błoną Brucha oddzielającą naczynia krwionośne naczyniówki od warstwy nabłonka (ryc. 1). Jego część szczytowa jest pokryta długimi
mikrokosmkami otaczającymi zewnętrzne segmenty komórek światłoczułych. Bezpośredni kontakt komórek RPE
z sensoryczną częścią siatkówki wskazuje na ich udział
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
na zdolność do wzbudzania
receptorów światłoczułych
[5]. Produkują także różne
czynniki troficzne, m. in. wykazujący właściwości neuroprotekcyjne, antyangiogenne
i antyapoptotyczne PEDF
(ang. pigment epithelium
derived factor) oraz uczestniczący w angiogenezie
czynnik wzrostu śródbłonka
naczyniowego VEGF (ang.
vascular endothelial growth
factor) [5].
Tworzenie
i skład chemiczny
lipofuscyny RPE
Ryc. 1. Lokalizacja nabłonka barwnikowego siatkówki.
w zapewnieniu przeżycia i prawidłowego funkcjonowania
czopków i pręcików [2]. Istotna rola RPE w procesie widzenia związana jest z fagocytowaniem i regeneracją zewnętrznych segmentów fotoreceptorów (ang. photoreceptor outer
segments, POS) oraz 11-cis-retinalu – chromoforu fotopigmentu (11-cis-retinal + opsyna) [3]. Fotoreceptory nie są
zdolne do reizomeryzacji powstałego wskutek pochłonięcia
fotonu przez barwnik wzrokowy całkowicie-trans-retinalu
(ang. all-trans-retinal, ATR) do niezbędnego w fototransdukcji 11-cis-retinalu. Proces ten zachodzi w komórkach
RPE, a powstały izomer cis retinalu jest transportowany do
fotoreceptorów, gdzie wiąże się z opsyną tworząc rodopsynę. Pochłonięcie fotonu światła przez ten fotopigment powoduje zmianę konformacji jego chromoforu (11-cis-retinalu)
do trans-retinalu, co inicjuje modyfikacje konformacyjne
opsyny pobudzając kaskadę wzbudzenia wzrokowego. Rozpad aktywowanego fotopigmentu uwalnia trans-retinal, który po przekształceniu do trans-retinolu jest transportowany
do komórek RPE. Ten obieg retinoidów w obrębie układu
fotoreceptory-RPE zwany jest cyklem wzrokowym lub cyklem retinoidów [4]. Komórki RPE fagocytują codziennie
około 3-5% dystalnych części fotoreceptorów, rozkładają je
i uwalniają potrzebne do ich odbudowy składniki. Warstwa
nabłonka uczestniczy też w kontroli transportu metabolitów
między choriokapilarami i siatkówką. Jest częścią bariery
krew – siatkówka. Transportuje jony, wodę i produkty metabolizmu z przestrzeni podsiatkówkowej do krwi. W przeciwną stronę przenoszone są glukoza, retinol i kwasy tłuszczowe potrzebne do funkcjonowania fotoreceptorów. Za ten
transport odpowiada głównie część podstawna nabłonka [5].
Komórki RPE poprawiają ostrość widzenia przez absorpcję
światła rozproszonego. Zapewniają również odpowiednie
rozmieszczenie jonów, które jest odpowiedzialne za polaryzację błony komórkowej w części szczytowej i wpływa
Z upływem lat w cytoplazmie komórek RPE odkłada
się heterogenna grupa autofluorescencyjnych barwników, zwanych lipofuscyną.
Te uważane za biomarker
starzenia, białkowo-lipidowe agregaty, powstają w RPE przede wszystkim w wyniku
fagocytozy zużytych POS i ich niecałkowitej, lizosomalnej
degradacji. Tworzą sferyczne ziarna o średnicy ok. 0,7 μm
i jednolitej gęstości, które składają się z mniejszych cząstek
o wielkości 50-200 nm [6, 7]. Ich średnica zwiększa się
z upływem lat [8].
Przeważająca ilość lipofuscyny kumulującej się w RPE
wraz z wiekiem lub w przebiegu różnych schorzeń jest wynikiem metabolizmu witaminy A [9]. Złogi tego barwnika
mogą nawet w 90% składać się z różnorodnych pochodnych
retinolu [10], np. palmitynianu retinolu lub syntetyzowanego z retinalu i etanoloaminy w stosunku 2:1 bis-retinoidu
pyrimidoniowego (N-retinylideno-N-retinyloetanoloaminy),
zwanego A2E (ang. N-bis-retinylidene-ethanolamine) [4,
11]. Struktura tego związku składa się z obdarzonego dodatnim ładunkiem pierścienia pirydynowego i dwóch fragmentów pochodzących od ATR (ryc. 2). Specyficzna struktura
A2E nie jest prawdopodobnie rozpoznawana przez enzymy
lizosomalne RPE [12].
Tworzenie A2E zaczyna się w POS reakcją kondensacji
fosfatydyloetanoloaminy (PE) i dwóch cząsteczek ATR (ryc.
2), który powstaje przez fotoizomerację 11-cis-retinalu. Nretinylideno-fosfatydyloetanoloamina (ang. N-retinylidenephosphatidylethanolamine, NRPE), tj. produkt początkowej
reakcji tworzenia zasady Schiffa między ATR i PE jest prawdopodobnie ligandem białka ABCA4/ABCR (ang. ATP-binding cassette sub-family A, member 4), specyficznego dla fotoreceptorów transportera ABC (ang. ATP-binding cassette)
związanego z ATP [13]. Biosynteza A2E jest kontynuowana
przez wielostopniowy proces obejmujący autooksydację bisretinoidu dihydrofosfatydylopyrimidoniowego (A2-PE-H2),
w konsekwencji której powstaje fluorescencyjny barwnik
kumulujący się w POS, tj. bis-retinoid fosfatydylopyrimidoniowy (ang. N-bis-retinylidene-phosphatidylethanolamine,
&ARM0RZEGL.AUK
Ryc. 2. Schemat syntezy A2E, czyli istotnego w rozwoju zmian degeneracyjnych siatkówki komponentu lipofuscyny [48].
A2-PE), przekształcany następnie w lizosomach przez fosfolipazę D w A2E [13, 14]. Związek ten ulega fotoizomeryzacji do mającego jedno wiązanie w konformacji cis, iso-A2E
(ryc. 2) [15]. Stosunek ilościowy między tymi izomerami
wynosi 4:1. Lipofuscyna RPE osób starszych zawiera także
w mniejszych ilościach inne izomery cis [16, 17].
Pochodną retinalu jest też powstający przez kondensację dwóch cząsteczek całkowicie-trans-retinalu, dimer ATR
(ryc. 3), który ze względu na posiadane grupy aldehydowe
tworzy koniugaty z aminami, np. PE. Takim związkiem
o strukturze zasady Schiffa jest zidentyfikowany w ludzkim RPE dimer ATR-PE. Reszta fosfatydanowa może być
z niego enzymatycznie usunięta tworząc dimer ATR-E (etanoloamina) [18, 19]. W lipofuscynie mogą być obecne także
inne składniki bis-retinoidowe, np. addukt z rodopsyną (A2rodopsyna), którego kumulowanie w POS może przyczynić
się do zmniejszenia czułości rodopsyny na światło.
Wczesne teorie lipofuscynogenezy skupiały się na
adduktach tworzonych przez składniki zmodyfikowane
w procesie peroksydacji lipidów, które powstają w reakcjach reaktywnych aldehydów (dialdehydu malonowego,
ang. malondialdehyde, MDA i 4-hydroksynonenalu, ang.
4-hydroxynonenal, HNE) z aminami biologicznymi. Powstałe koniugaty o właściwościach zasad Schiffa są fluoroforami emitującymi promieniowanie o długości fali 450-470 nm
i odpowiadającymi za żółtą fluorescencję lipofuscyn [20].
Cząsteczki zmodyfikowane przez produkty peroksydacji lipidów powstają wtórnie wewnątrz ziaren lipofuscyny [21],
bowiem barwnik ten i jego komponenty o charakterze retinoidowym pośredniczą w zależnej od światła peroksydacji
lipidów [22, 23]. Do tworzenia związków o właściwościach
zasad Schiffa przyczynia się również nieenzymatyczna glikozylacja (reakcja Maillarda) zachodząca poprzez reakcje
redukujących cukrów z aminowymi składnikami komórki.
Są one następnie przekształcane do związków ketoaminowych zwanych produktami Amadori, które uczestniczą
w powstawaniu końcowych produktów zaawansowanej glikacji (ang. advanced glycation end products, AGE), hamujących aktywność lizosomów, wykazujących fluorescencję
(emisja w zakresie 360-450 nm) i fotoreaktywność [6, 21,
24].
Składnikiem lipofuscyny w RPE są także produkty fotooksydacji A2E i dimeru ATR, czyli epoksydy, cykliczne
nadtlenki lub związki zawierające strukturę furanu, które
powstają na drodze addycji tlenu do wiązań podwójnych
podczas wzbudzenia światłem o krótkiej długości fali (430
nm) [25]. W ludzkim RPE obecny jest 5,8-monofurano-A2E
oraz 5,8-mononadtlenek A2E [26]. Mono- i bis-epoksydy
A2E zidentyfikowano w RPE Abcr-/- myszy, które są zwierzęcym modelem choroby Stargardta [27]. Podobne struktu-
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
jednak zwolnieniem cyklu retinoidowego i spowolnieniem
procesu usuwania POS. Ponadto zawartość tego barwnika
w RPE zależy od czynników obniżających poziom stresu
oksydacyjnego [29], np. witaminy C i E, które jako antyoksydanty usuwają wolne rodniki, zapobiegając powodowanym przez nie uszkodzeniom. Także glutation oraz uczestniczące w inaktywacji RFT enzymy - katalaza, dysmutaza
ponadtlenkowa i peroksydaza mogą ograniczać formowanie
się lipofuscyny. Natomiast karotenoidowe barwniki plamki
- zeaksantyna i luteina absorbują najbardziej niebezpieczne
promieniowanie o krótkiej fali, reagują również z wolnymi
rodnikami, zmniejszając np. reaktywność tlenu singletowego. Wyniki wielu badań nie potwierdzają jednak korelacji
między stężeniem witamin (kwasu askorbinowego, tokoferolu, retinolu) i karotenoidów (luteiny i zeaksantyny) we
krwi a zapobieganiem lub progresją AMD [29]. Na komórki
RPE ochronnie działają także antocyjany, ograniczając utlenienie składników lipofuscyny i inaktywując tlen singletowy [26]. Skutecznym antyoksydantem jest melanina, jednak
jej ilość w RPE zmniejsza się z upływem lat [30].
Do odkładania się w komórkach RPE autofluorescencyjnego materiału, oprócz wysokiej aktywności fagocytarnej,
może przyczyniać się, choć w mniejszym stopniu, autofagia
zużytych lub uszkodzonych składników wewnątrzkomórkowych. Tezę tę potwierdza obecność w lipofuscynie podjednostki c syntazy ATP, czyli białka specyficznego dla mitochondriów, w które obfituje RPE [6]. Na efektywność enzymatycznej degradacji biomolekuł w tych komórkach wpływ
ma także obniżająca się z wiekiem synteza ATP [31].
Lipofuscynogeneza
a zwyrodnienie plamki związane z wiekiem
Ryc. 3. Struktura dimeru ATR i jego koniugatów.
ry obecne w ludzkim RPE powstają w wyniku fotooksydacji
dimeru ATR [17, 19].
Schütt i wsp. [21] wykazali obecność w lipofuscynie aż
76 związków białkowych pochodzących z błon cytoszkieletu i mitochondriów, kaskady wzbudzenia wzrokowego oraz
będących białkami opiekuńczymi (chaperonami) i strukturami zmodyfikowanymi przez produkty peroksydacji lipidów
(np. MDA i HNE) oraz AGE. Jednym z istotnych ilościowo
składników białkowych lipofuscyny jest rodopsyna zmodyfikowana przez utlenienie reszt metioniny do sulfonu i sulfotlenku, karboksylację oraz oddziaływanie z MDA i AGE.
W puli lipidowych składników lipofuscyny RPE dominują wolne kwasy tłuszczowe (WKT), a wśród nich u młodszych osób kwas palmitynowy, a u starszych kwas arachidonowy. Znaczna jest również zawartość kwasu oleinowego.
W porównaniu z profilem lipidowym POS lipofuscyna zawiera mniej fosfolipidów, a więcej WKT. Sugeruje to wysoką aktywność fosfolipazy w ziarnach tego barwnika. Wraz
z upływem lat zwiększa się udział wielonienasyconych
kwasów tłuszczowych w puli WKT lipofuscyny RPE [28].
Ilość złogów lipofuscyny kumulujących się z wiekiem
w warstwie nabłonkowej siatkówki może być mniejsza
w efekcie ograniczonej podaży retinolu [9], skutkuje to
Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem staje się
obecnie coraz poważniejszym problemem starzejących się
społeczeństw. Podeszły wiek jest podstawowym czynnikiem ryzyka wystąpienia AMD, ale sprzyja mu także palenie papierosów, rasa biała, otyłość, a prawdopodobnie też
płeć żeńska, jasny kolor tęczówek, nadciśnienie tętnicze
i schorzenia sercowo-naczyniowe, przewlekła ekspozycja
na światło (zwłaszcza o krótkiej długości fali) oraz niska
zawartość antyoksydantów w osoczu krwi [29, 32, 33].
Bardzo istotne znaczenie ma również predyspozycja genetyczna [34]. Schorzenie to cechuje postępująca degeneracja
komórek RPE i następcze obumieranie fotoreceptorów, co
jest konsekwencją odkładania się druzów między warstwą
RPE a błoną Brucha i/lub tworzenia zaniku geograficznego, zaburzenia pigmentacji RPE (hipo- i hiperpigmentacje),
neowaskularyzacja podsiatkówkowa, której źródłem są naczynia warstwy choriokapilarnej oraz blizna włóknistonaczyniowa [1, 29, 33, 35]. Chociaż patogeneza tej choroby
nie jest w pełni wyjaśniona, jednym z mechanizmów przyczyniających się do jej rozwoju wydaje się być stres oksydacyjny wzmagany przez lipofuscynę gromadzącą się wraz
z wiekiem w komórkach RPE okolicy plamki. Barwnik ten
uczestniczy w tworzeniu warunków sprzyjających rozwojowi AMD poprzez udział w zależnym od światła generowaniu
RFT, intensyfikacji peroksydacji lipidów błonowych, powodując uszkodzenie i degenerację komórek RPE oraz ich dysfunkcję lizosomalną, bowiem złogi lipofuscyny zmniejszają
&ARM0RZEGL.AUK
przestrzeń funkcjonalną cytoplazmy, mechanicznie uciskają
struktury wewnątrzkomórkowe, osłabiają funkcje trawienne
lizosomów i obniżają aktywność proteasomów [4]. Procesy fotochemiczne zainicjowane ekspozycją A2E na światło zwłaszcza z zakresu niebieskiego i bliskiego nadfioletu
prowadzą również do modyfikacji białek i kumulacji endogennych koniugatów ubikwityny [36], wzrostu ekspresji
receptorów powierzchniowych odpowiedzialnych za przekazywanie efektów działania AGE (RAGE) oraz zwiększenia syntezy VEGF [17, 20]. Wysoka zawartość lipofuscyny
w komórkach RPE prowadzi więc do ich obumierania i następczej degeneracji komórek światłoczułych. A2E hamuje
także ATP-zależną pompę protonową w lizosomach [37], co
powoduje w nich zwiększenie pH i obniżenie aktywności
enzymów hydrolitycznych [17, 29]. Efektem jest opóźniony
rozkład wchłoniętych POS i spowolniony obrót ich składników [38, 39]. Ze względu na amfifilową strukturę A2E działa
jak detergent, zmieniając integralność błon fosfolipidowych
lizosomów i mitochondriów, co powoduje ich destabilizację,
wyciek enzymów lizosomalnych do cytoplazmy i indukcję
apoptozy [40, 41]. A2E selektywnie kumuluje się w zewnętrznej błonie mitochondriów [42] redukując potencjał
elektryczny błony, hamując fosforylację oksydacyjną, tym
samym ograniczając aktywność fagocytarną RPE [43]. Jest
również inhibitorem oksydazy cytochromu c [39]. Uwalnia
do cytoplazmy cytochrom c i czynnik indukujący apoptozę
(ang. apoptosis inducing factor, AIF). Jest też endogennym
ligandem jądrowego receptora kwasu retinowego (ang. retinoic acid receptor, RAR) [44], który wpływa na ekspresję
różnych białek, między innymi VEGF.
U 80-90% chorych występuje postać sucha AMD, w której w centralnej części siatkówki odkładają się druzy, zbudowane z produktów niekompletnej degradacji POS i innych
substancji zdeponowanych w błonie Brucha (składniki dopełniacza, fibrynogen, białka ostrej fazy). Utrudniają one
wymianę składników odżywczych i produktów metabolizmu
między czopkami i pręcikami a choriokapilarami, co skutkuje
obumieraniem fotoreceptorów. Druga postać AMD, wysiękowa (mokra, neowaskularna) występuje znacznie rzadziej,
ale może skutkować nieodwracalną utratą użytecznej ostrości wzroku. Cechuje się odwarstwieniem RPE i tworzeniem
nowych naczyń krwionośnych, które narastają w poprzek
plamki, powodując wysięki i krwawienia, zbliznowacenia
tkanki i utratę widzenia centralnego w czasie od kilku dni
do kilku lat [33]. Proces angiogenezy jest m. in. regulowany przez dynamiczną równowagę między proangiogennym
VEGF i hamującym tworzenie naczyń PEDF. Obecność
A2E w hodowli komórek RPE prowadzi do zwiększenia
ekspresji VEGF [12, 44] i przesunięcia równowagi w stronę
neoangiogenezy. W przebiegu „mokrego” AMD obecny jest
także stan zapalny, który wpływa na formowanie druzów
odkładających się między RPE a błoną Brucha. Wyniki badań Zhou i wsp. [45, 46] sugerują aktywację układu dopełniacza przez utlenione pochodne A2E, powstałe w wyniku
jego oksydacji i fragmentacji. Proces ten wpływa prawdopodobnie na rozwój stanu zapalnego towarzyszącego AMD.
Fernandes i wsp. [47] dowodzą natomiast, że w warunkach
in vitro oddziaływanie A2E i produktów jego fotooksydacji
na komórki RPE zwiększa sekrecję interleukiny 8, cytokiny
o właściwościach prozapalnych.
Piśmiennictwo
1. Nowak JZ, Bienias W. Zwyrodnienie plamki związane
z wiekiem (AMD): etiopatogeneza i strategie terapeutyczne. Postepy Hig Med Dosw (online), 2007; 61: 8394.
2. Bonilha VL. Age and disease-related structural changes in the retinal pigment epithelium. Clin Ophthalmol
2008; 2: 413-424.
3. Seagle BL i wsp. Melanin photoprotection in the human
retinal pigment epithelium and its correlation with lightinduced cell apoptosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;
102: 8978-8983.
4. Nowak JZ. Rola lipofuscyny w etiopatogenezie zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD). Mag
Okul 2005; 2: 103-114.
5. Strauss O. The retinal pigment epithelium in visual
function. Physiol Rev 2005; 85: 845-881.
6. Warburton S i wsp. Examining the proteins of functional
retinal lipofuscin using proteomic analysis as a guide for
understanding its origin. Mol Vis 2005; 11: 1122-1134.
7. Haralampus-Grynaviski NM i wsp. Spectroscopic and
morphological studies of human retinal lipofuscin granules. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100: 3179-3184.
8. Bilińska B i wsp. Fluorescence spectra of lipofuscin isolated from human RPE cells. Polish J Med. Phys & Eng
2003; 9: 121-135.
9. Wassell J, Boulton M. A role for vitamin A in the formation of ocular lipofuscin. Br J Ophthalmol 1997; 81:
911-918.
10. Seehafer SS, Pearce DA. You say lipofuscin, we say ceroid: defining autofluorescent storage material. Neurobiol Aging 2006; 27: 576-588.
11. Sakai N i wsp. 1996. Ocular age pigment A2E: an unprecedented pyridinium bisretinoid. J Am Chem Soc 1996;
118: 1559–1560.
12. Sparrow JR, Boulton M. RPE lipofuscin and its role in
retinal pathobiology. Exp Eye Res 2005; 80: 595-606.
13. Beharry S, Zhong M, Molday RS. N-retinylidenephosphatidylethanolamine is the preferred retinoid substrate for the photoreceptor-specific ABC transporter ABCA4 (ABCR). J Biol Chem 2004; 279: 53972-53979.
14. Liu J i wsp. The biosynthesis of A2E, a fluorophore of
aging retina, involves the formation of the precursor,
A2-PE, in the photoreceptor outer segment membrane.
J Biol Chem 2000; 275: 29354-29360.
15. Parish CA i wsp. Isolation and one-step preparation of
A2E and iso-A2E, fluorophores from human retinal pigment epithelium. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95:
14609-14613.
16. Ben-Shabat S i wsp. Biosynthetic studies of A2E, a major fluorophore of retinal pigment epithelial lipofuscin.
J Biol Chem 2002; 277: 7183-7190.
17. Sparrow JR i wsp. Phospholipid meets all-trans-retinal:
the making of RPE bisretinoids. J Lipid Res 2010; 51:
247-261.
18. Fishkin NE i wsp. Isolation and characterization of a retinal pigment epithelial cell fluorophore: an all-transretinal dimer conjugate. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;
102: 7091-7096.
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
19. Kim SR i wsp. The all-trans-retinal dimer series of lipofuscin pigments in retinal pigment epithelial cells in
a recessive Stargardt disease model. Proc Natl Acad Sci
U S A 2007; 104: 19273-19278.
20. Sparrow JR, Boulton M. RPE lipofuscin and its role in
retinal pathobiology. Exp Eye Res 2005; 80: 595-606.
21. Schütt F i wsp. Proteins modified by malondialdehyde,
4-hydroxynonenal, or advanced glycation end products
in lipofuscin of human retinal pigment epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: 3663-3668.
22. Różanowska M i wsp. Blue light-induced reactivity of
retinal age pigment. In vitro generation of oxygen-reactive species. J Biol Chem 1995; 270: 18825-18830.
23. Wassell J i wsp. The photoreactivity of the retinal age pigment lipofuscin. J Biol Chem 1999; 274: 23828-23832.
24. Glenn JV i wsp. Advanced glycation end product (AGE) accumulation on Bruch’s membrane: links to age-related RPE
dysfunction. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009; 50: 441-451.
25. Sparrow JR i wsp. Involvement of oxidative mechanisms in blue-light-induced damage to A2E-laden RPE.
Invest Ophthalmol Vis Sci 2002; 43: 1222-1227.
26. Jang YP i wsp. Characterization of peroxy-A2E and
furan-A2E photooxidation products and detection in
human and mouse retinal pigment epithelial cell lipofuscin. J Biol Chem 2005; 280: 39732-39739.
27. Radu RA i wsp. Light exposure stimulates formation of A2E
oxiranes in a mouse model of Stargardt’s macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 5928-5933.
28. Bazan HE i wsp. Lipids in human lipofuscin-enriched
subcellular fractions of two age populations. Comparison with rod outer segments and neural retina. Invest
Ophthalmol Vis Sci 1990; 31:1433-1443.
29. Drobek-Słowik M, Karczewicz D, Safranow K. Potencjalny udział stresu oksydacyjnego w patogenezie zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD). Postepy Hig Med Dosw (online) 2007; 61: 28-37.
30. Weiter JJ i wsp. Retinal pigment epithelial lipofuscin
and melanin and choroidal melanin in human eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci 1986; 27: 145-152.
31. Brunk UT, Terman A. Lipofuscin: mechanisms of agerelated accumulation and influence on cell function.
Free Radic Biol Med 2002; 33: 611-619.
32. Zajdel A, Wilczok A. Zwyrodnienie plamki związane
z wiekiem – czynniki ryzyka i profilaktyka. Farm Przeg
Nauk 2009; 8: 43-47.
33. Janik-Papis K i wsp. Mechanizmy oksydacyjne w patogenezie zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem.
Klin Oczna 2009; 111: 168-173.
34. Almeida LN i wsp. The role of molecular genetic factors
in age-related macular degeneration. Arq Bras Oftalmol
2009; 72: 567-572.
35. Coleman HR i wsp. Age-related macular degeneration.
Lancet 2008; 372: 1835-1845.
36. Zhang X i wsp. The proteasome: a target of oxidative
damage in cultured human retina pigment epithelial
cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49: 3622-3630.
37. Bergmann M i wsp. Inhibition of the ATP-driven proton
pump in RPE lysosomes by the major lipofuscin fluorophore A2-E may contribute to the pathogenesis of age-related macular degeneration. FASEB J 2004; 18: 562-564.
38. Holz FG i wsp. Inhibition of lysosomal degradative
functions in RPE cells by a retinoid component of lipofuscin. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40: 737-743.
39. Lamb LE, Simon JD. A2E: a component of ocular lipofuscin. Photochem Photobiol 2004; 79: 127-136.
40. Suter M i wsp. Age-related macular degeneration. The
lipofusion component N-retinyl-N-retinylidene ethanolamine detaches proapoptotic proteins from mitochondria
and induces apoptosis in mammalian retinal pigment epithelial cells. J Biol Chem 2000; 275: 39625-39630.
41. Sparrow JR, Cai B. Blue light-induced apoptosis of
A2E-containing RPE: involvement of caspase-3 and
protection by Bcl-2. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;
42: 1356-1362.
42. Schütt F i wsp. Accumulation of A2-E in mitochondrial
membranes of cultured RPE cells. Graefes Arch Clin
Exp Ophthalmol 2007; 245: 391-398.
43. Vives-Bauza C i wsp. The age lipid A2E and mitochondrial dysfunction synergistically impair phagocytosis by
retinal pigment epithelial cells. J Biol Chem 2008; 283:
24770-24780.
44. Iriyama A i wsp. A2E, a pigment of the lipofuscin of
retinal pigment epithelial cells, is an endogenous ligand for retinoic acid receptor. J Biol Chem 2008; 283:
11947-11953.
45. Zhou J i wsp. Complement activation by photooxidation
products of A2E, a lipofuscin constituent of the retinal
pigment epithelium. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;
103: 16182-16187.
46. Zhou J i wsp. Complement activation by bisretinoid
constituents of RPE lipofuscin. Invest Ophthalmol Vis
Sci 2009; 50: 1392-1399.
47. Fernandes AF i wsp. Oxidative inactivation of the proteasome in retinal pigment epithelial cells. A potential
link between oxidative stress and up-regulation of interleukin-8. J Biol Chem 2008; 283: 20745-20753.
48. Kim SR i wsp. Characterization of dihydro-A2PE: an
intermediate in the A2E biosynthetic pathway. Biochemistry 2007; 46: 10122-10129.
data otrzymania pracy: 30.11.2010 r.
data akceptacji do druku: 21.12.2010 r.
Adres do korespondencji:
dr Jolanta Lodowska
Katedra i Zakład Biochemii
Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej
Śląski Uniwersytet Medyczny
ul. Narcyzów 1,41-200 Sosnowiec
Tel.: +48 32 364 10 64
e-mail: [email protected]