plakat

BENZODIAZEPINY
Jakub Skrzeczkowski
Liceum Akademickie w Zespole Szkół UMK w Toruniu
SYLWETKA LEONA STERNBACHA.
CZYM SĄ BENZODIAZEPINY?
Ogólny
wzór
Leon Sternbach urodził się 7 maja 1908 roku w Opatii jako syn
krakowskiego aptekarza. Po
zdaniu matury, podjął studia farmaceutyczne na Uniwersytecie Jagiellońskim.
Benzodiazepiny to grupa leków odkryta w latach 60’ XX wieku o działaniu uspokajającym i
nasennym. Odkrycie tych związków zawdzięczamy szwajcarskiej firmie farmaceutycznej
Hoffman – La Roche, która pracę badawczą nad ich poszukiwaniami zleciła Polakowi Leonowi
Sternbachowi. Bazując na swoich poprzednich badaniach nad
barwnikami, które wykonywał wcześniej jako asystent na Wydziale
Chemii
UJ
w
Krakowie,
opracował
i
zsyntezował
jeden
W 1921 roku zdobywa tytuł magistra farmacji, podejmuje studia chemiczne, kończąc je w 1931
roku uzyskując stopień doktora na podstawie rozprawy ,,O związkach pochodnych alfa i beta acetonaftalenu". Do roku 1936 pracował w II Zakładzie Chemii Organicznej w Krakowie pracując
zajmując się głównie barwnikami. W 1936 został zwolniony w ramach redukcji etatów.
Valium
z
potencjalnych leków – Librium. Był to fenomenalny sukces na rynku –
miał działanie uspokajające, przeciwlękowe, skutecznie polepszał
jakość snu i co najważniejsze, nie powodował skutków ubocznych jak poprzednicy. Kontynuując
badania, Sternbach otrzymał mocniejszą pochodną Librium, nazwaną Valium lub Diazepamem.
1 czerwca 1940 roku Leon Sternbach zatrudnił się w koncernie farmaceutycznym Hoffman LaRoche w Bazylei. W połowie 1941 wraz z żoną przeniósł się do Stanów Zjednoczonych, do nowo
utworzonego ośrodka koncernu Roche w Nutley.
Obecnie znanych jest wiele benzodiazepin, wszystkie mają jednak podobne działanie. Na
szczególną uwagę zasługuje flunitrazepam , który jest ok. 7-10 razy silniejszy od Valium.
JAK DZIAŁAJĄ BENZODIAZEPINY?
Koncern zleca mu badania nad poszukiwaniem nowych leków uspokajających. Opierając się na
swoich badaniach z Krakowa, opracowuje potencjalny lek, ale nie daje on pozytywnych wyników w
testach na zwierzętach. Zmienia wtedy kierunek badań.
Ogólnie, działanie tych substancji opiera się na wzmocnieniu naturalnego związku
chemicznego
w
mózgu
–
GABA
(kwas
γ-aminomasłowego)
który
jest
neuroprzekaźnikiem. To właśnie dzięki temu po zażyciu benzodiazepin nie ma
Flunitrazepam
w
połączeniu
z alkoholem powoduje trwającą
kilka godzin amnezję. Dzięki tej
właściwości stosuje się go do
produkcji pigułek gwałtu.
skutków ubocznych, a przy przedawkowaniu pacjent budzi się po niedługim czasie.
W 1957 jego współpracownik zwraca uwagę na związek, który wykrystalizował z niedoszłego
barwnika z badań z 1955. Związek ten wykazywał działanie uspokajające na zwierzętach i nie
powodował efektów ubocznych - nazwano go Librium. Kontynuując badania nad benzodiazepinami
syntezuje mocniejszy lek - Valium.
Sternbach umiera 28 września 2005 w Chapel Hill. Zmarł jako właściciel ponad 240 patentów; jako
twórca leków i środków bakteriobójczych, przeciwwymiotnych i przeciwbólowych. Bez wątpienia,
był jednym z najważniejszych wynalazców XX wieku.
JAK VALIUM STAŁO SIĘ CZĘŚCIĄ NORMALNEGO ŻYCIA?
Leon Sternbach jest najbardziej znany z
syntezy Librium oraz Valium. Mało kto jednak
wie, że Sternbach opracował też pierwszą
komercjalnie użyteczną syntezę witaminy H
(biotyny), uczestniczącej
w wielu ważnych
reakcjach biochemicznych zachodzących w
naszym
organizmie
(synteza
kwasów
tłuszczowych, tworzenie glukozy). Patrząc na
strukturę biotyny można łatwo zauważyć, że
jest to zadanie trudne jak na tamte czasy ze
względu
na
obecność
3
centrów
stereogenicznych.
SYNTEZA BENZODIAZEPIN.
Synteza Librium Leona Sternbacha.
SPRAWOZDANIE Z SYNTEZY DIAZEPAMU
Celem projektu było otrzymanie diazepamu (Valium) metodą Marshalla Gatesa (M. Gates, J. Org. Chem., 45 (1980) 1675-
Leon Sternbach, do syntezy Librium wykorzystał swoje badania nad benzoheptoksodiazynami (związki aromatyczne zawierające
1681). W syntezie tej substratem jest bezwodnik izotonowy. Ogólny schemat wykonanych przemian przedstawiony na schemacie:
siedmioczłonowe pierścienie), które analizował jako barwniki. Pracując dla Roche, badał je pod kątem leków uspokajających.
Synteza Librium Sternbacha wyglądała następująco:
Librium
Pierwszy etap to normalna reakcja ketonu z hydroksyloaminą prowadząca do powstania oksymu. Kolejnym krokiem jest utworzenie
amidu (reakcja z chlorkiem kwasowym), który może tautomeryzować do imidu. W kwaśnych warunkach grupa hydroksylowa
protonuje, dzięki czemu staje się świetną grupą opuszczającą, co ,,wykorzystuje” wolna para elektronowa azotu pochodząca z
oksymu, atakując atom węgla z tą grupą, cyklizując związek. Następnie w wyniku przegrupowania następuje ekspansja pierścienia,
co daje oczekiwany produkt – Librium.
Proste syntezy Valium.
Pierwszym etapem syntezy było metylowanie bezwodnika izotonowego za pomocą jodku
metylu. Otrzymana wydajność wynosiła ok. 89%. W następnym etapie, metylowa pochodna
W najprostszych syntezach Valium wychodzi się z 2-amino-5-chlorobenzofenonu, który się cyklizuje za pomocą estru etylowego
bezwodnika ulegała reakcji z glicyną w środowisku zasadowym (trietyloaminy). Tu wydajność
glicyny (jednoczesne tworzenie iminy oraz amidu), a następnie metyluje amidowy atom azotu za pomocą siarczanu dimetylu. Ciąg
wynosiła ponad 64%. Co ciekawe, autorzy artykułu badali wpływ otrzymania warunków zasadowych na
tych reakcji wygląda następująco:
wydajność reakcji. Używając trietyloaminy otrzymali wydajność 91,8%
natomiast stosując węglan sodu 80%.
Następny etap to proste otrzymywanie amidu wykorzystując
bezwodnik
octowy.
Problematyczne
była
tutaj
konieczność
zastosowania prawie 10-krotnego nadmiaru tego bezwodnika – ze względu na jego drażniący zapach
usuwanie go poprzez sączenie było bardzo uciążliwe. Reakcja osiągnęła wydajność prawie 70%.
Kolejnym
Z kolei w innej wersji powyższej syntezy najpierw alkiluje się grupę aminową (wprowadzana grupa tosylowa uniemożliwia podwójne
alkilowanie) a następnie przeprowadza się cyklizację, analogiczną do tej w poprzedniej syntezie.
etapem
była
reakcja
Grignarda
z
chlorkiem
fenylomagnezowym, prowadząca jednocześnie do otworzenia pierścienia. Ze względu na bardzo dużą
ilość konkurencyjnych reakcji wydajność tego etapu była niezwykle mała i wynosiła ok. 11%. Co
ciekawe, Marshall Gates bez bardziej zaawansowanych metod oczyszczania (czyli tak jak to robiłem)
otrzymał wydajność ponad 50%.
Następna reakcja to zwyczajne otrzymanie oksymu wykorzystując hydroksyloaminę. Wydajność nie
prezentowała się na wysokim poziomie – wynosiła ponad 40%. Mogły na to wpłynąć dwa czynniki: mała ilość
produktu a także problemy z ekstrakcją.
Synteza z wykorzystaniem kondensacji aromatycznych nitrozwiązków z benzylonitrylami.
Ostatnim etapem
W 1960 r. Davis oraz L. Pizzini na łamach Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem., 25 (1960) 1884-1888) zaprezentowali
wodorosiarczanu
sodu,
syntezy
jest
zaczynające
przegrupowanie
się
od
reakcję pomiędzy p-chloronitrobenzenem oraz benzylonitrylem przebiegającej według poniższego schematu. W warunkach
wodorotlenowej,
zasadowych następuje utrata kwaśnego protonu przez benzylonitryl co prowadzi do dehydratacji. Potem następuje kolejna utrata
przedstawiony na poniższym schemacie. Otrzymana wydajność wynosiła 48%.
protonu, co wykorzystuje para elektronowa na atomie tlenu atakując atom węgla i prowadząc do eliminacji grupy nitrylowej.
Otrzymany produkt należy następnie metylować siarczanem
dimetylu w warunkach redukujących a następnie potraktować
estrem etylowym glicyny (jednoczesne tworzenie iminy oraz
imidu). Przedstawiono to na schemacie po prawej.
grupą
wodorosiarczanową.
Całe
przegrupowanie
ma
za
podstawienia
ciekawy
pomocą
grupy
mechanizm,