pełna wersja w pdf

Alergia Astma
Immunologia,
2005,
xxx
Ka³uska
K., Ziora
D. 10(3),
Remodeling
dróg oddechowych w astmie oskrzelowej i POCHP. Czêœæ I. Zmiany …
109
ASTMA OSKRZELOWA
Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(3), 109-115
Remodeling dróg oddechowych w astmie oskrzelowej
i POCHP. Czêœæ I. Zmiany strukturalne w oskrzelach
Airway remodeling in asthma and in COPD. Part I. Structural changes
of bronchial wall
KATARZYNA KA£USKA1/, DARIUSZ ZIORA2/
1/
2/
Poradnia Chorób P³uc, Tychy, ul. Bohaterów Warszawy 11
Klinika Chorób P³uc i GruŸlicy, Zabrze, ul. Kozio³ka 1
W astmie oskrzelowej (AO) i w przewlek³ej obturacyjnej chorobie
p³uc (POCHP) mo¿e dochodziæ do procesu przebudowy dróg
oddechowych, tj. remodelingu.
Przebudowa œciany oskrzela obejmuje zarówno zmiany
strukturalne nab³onka oskrzelowego, w³óknienie podnab³onkowe,
hiperplazjê i hipertrofiê miêœni g³adkich, gruczo³ów œluzowych
i komórek kubkowych oraz procesy angiogenezy, a tak¿e do zmiany
w macierzy pozakomórkowej. Proces remodelingu w astmie i POChP
ró¿ni siê jednak rozleg³oœci¹ i lokalizacj¹ zmian strukturalnych
w drzewie oskrzelowym i parenchymie p³uc.
Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(3), 109-115
Both asthma and COPD may cause airways remodelling.
Remodelling of bronchus wall comprises structural changes of
epithelium, subepithelial fibrosis, hyperplasia and hypertrophia of
myocytes, gland and cuboid cells, neoangiogensis and structural and
functional changes of extracellular matrix. The process of airways
remodeling in asthma and COPD differs, however, in extensiveness
and location of the structural changes in the airways and lung
parenchyma.
Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(3), 109-115
Key words: asthma, COPD, remodeling, airway
S³owa kluczowe: astma oskrzelowa, przewlek³a obturacyjna choroba
p³uc, remodeling
Wstêp
Zarówno w astmie oskrzelowej (AO), jak i w przewlek³ej obturacyjnej chorobie p³uc (POCHP) mo¿e dochodziæ do procesu przebudowy dróg oddechowych,
tj. remodelingu [1,2,3]. Przebudowa œciany oskrzela obejmuje zarówno zmiany strukturalne nab³onka oskrzelowego, w³óknienie podnab³onkowe, hiperplazjê i hipertrofiê miêœni g³adkich, gruczo³ów œluzowych i komórek kubkowych
oraz procesy angiogenezy [4,5]. W remodelingu dochodzi
tak¿e do zmian w macierzy pozakomórkowej (extracellular matrix – ECM) [6,7,8,9].
W bardzo szerokim ujêciu przez remodeling rozumieæ
nale¿y nie tylko zmiany strukturalne, ale i konsekwencje
czynnoœciowe spowodowane zmienion¹ morfologi¹ drzewa oskrzelowego [4]. Proces remodelingu mo¿na rozpatrywaæ jako nastêpstwo przewlek³ego stanu zapalnego
oskrzeli [10,11]. Mo¿liwe jednak, ¿e procesy odpowiedzialne za rozwój przewlek³ego zapalenia ró¿ni¹ siê od tych
odpowiedzialnych za remodeling [2,12]. Zw³aszcza ¿e
leczenie przeciwzapalne w znikomym tylko stopniu przeciwdzia³a procesom przebudowy oskrzeli [10]. Inna teoria zak³ada, ¿e remodeling zwi¹zany jest z powtarzaj¹cym siê uszkodzeniem drzewa oskrzelowego, wynikaj¹cym z przewlek³ego procesu zapalnego, ale tak¿e jest
nastêpstwem procesów naprawczych [4]. Byæ mo¿e remodeling jest patologicznym procesem tocz¹cym siê niezale¿nie od zapalenia i stanowi¹c pierwotny element naturalnej historii AO, jedynie przyczynia siê do rozwoju
procesu zapalnego [4,10].
Rola nab³onka oskrzelowego w procesie remodelingu
Nab³onek oskrzelowy tworzy barierê pomiêdzy œrodowiskiem wewnêtrznym a zewnêtrznym uk³adu oddechowego, chroni drogi oddechowe, zapewnia aktywnoœæ
rzêsek i komunikacjê z komórkami uk³adu immunologicznego [13,14]. Komórki nab³onka oskrzelowego s¹ zdolne
do syntezy i wydzielania licznych pro- i przeciwzapalnych
110
Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(3), 109-115
cz¹steczek (eikozanoidów, peptydaz, bia³ek macierzy pozakomórkowej, cytokin) czy tlenku azotu oraz s¹ g³ównym Ÿród³em GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating factor), który wp³ywa na wyd³u¿enie
prze¿ycia eozynofilów w œwietle oskrzela [13,15,16,17].
Nab³onek oskrzelowy jest tak¿e miejscem syntezy
profibrogennej cytokiny TGF-β (Transforming Growth
Factor), wp³ywaj¹cej na syntezê kolagenu [16].
Uszkodzenie nab³onka w AO manifestuje siê jego
„kruchoœci¹” i z³uszczaniem. Nastêpuje zniszczenie po³¹czeñ miêdzykomórkowych i po³¹czeñ pomiêdzy komórkami a b³on¹ podstawn¹ w wyniku destrukcji bia³ek matrix buduj¹cych te po³¹czenia [14,18]. Proces destrukcji
tych bia³ek inicjuj¹ i moduluj¹ aktywne rodniki tlenu i bia³ka bogate w argininê wydzielane przez eozynofile oraz
tryptaza wydzielana przez komórki tuczne [19]. Kruchoœæ
i z³uszczanie komórek nab³onka potêguj¹ TNF-alfa (tumor
necrosis factor – czynnik martwicy guza), enzymy proteolityczne pochodz¹ce z komórek tucznych oraz metaloproteazy wydzielane przez sam nab³onek i przez makrofagi [18]. Nastêpstwem uszkodzenia nab³onka i zwiêkszenia jego przepuszczalnoœci jest umo¿liwienie rozwoju
procesu zapalnego, wzrost nadreaktywnoœci oskrzeli,
wyczerpanie nab³onkowych czynników rozkurczowych
(np. tlenku azotu) i utrata enzymów odpowiedzialnych za
rozk³ad prozapalnej substancji P [20].
Wydaje siê, ¿e uszkodzenie nab³onka i nastêpuj¹ce procesy naprawcze mog¹ zapocz¹tkowaæ remodeling œciany
oskrzela, ale wszystkie czynniki inicjuj¹ce i potêguj¹ce remodeling nie s¹ jeszcze dostatecznie poznane [20].
Czynnikiem odgrywaj¹cym zasadnicz¹ rolê w naprawie uszkodzonego nab³onka jest EGF (epidermal growth
factor – naskórkowy czynnik wzrostu) [41,20]. Dziêki
wzrostowi ekspresji EGF dochodzi do procesów naprawczych obejmuj¹cych ponowne ró¿nicowanie, sp³aszczenie i migracjê komórek z krawêdzi blizny oraz proliferacjê
nowych komórek nab³onka [21]. U zdrowych osób uszkodzeniu powierzchni nab³onka towarzyszy zwiêkszona aktywnoœæ mitotyczna pozosta³ych komórek, czego konsekwencj¹ jest szybka odbudowa komórek nab³onka w „ods³oniêtych” miejscach. Nastêpuje tak¿e wzrost proliferacji fibroblastów zlokalizowanych podnab³onkowo i komórek miêœni g³adkich oskrzela [17]. Ulegaj¹ce reparacji
w AO komórki nab³onka uwalniaj¹ wiele czynników wp³ywaj¹cych na migracjê fibroblastów, produkcjê ECM i remodeling, tj.: TGF-beta, metaloproteazy (MMP), IGF (insulin growth factor) i bia³ka macierzy pozakomórkowej,
np.: fibronektynê [18].
Naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) i uwolnione cytokiny (TGF-α, amfiregulina, heparyna wi¹¿¹ca EGF)
reguluj¹ procesy naprawcze nab³onka poprzez wp³yw na
proliferacjê, ró¿nicowanie i prze¿ycie komórek. Dodatkowo izoforma 3v cz¹steczki adhezyjnej C44 reguluje procesy naprawcze zapewniaj¹c skuteczn¹ prezentacjê EGF
jego receptorowi (EGFR) [20].
U chorych na AO, ale tak¿e w mniejszym stopniu
u chorych na POCHP, wzrasta równie¿ ekspresja cz¹stek adhezyjnych tzn. ICAM-1 oraz wzrasta ekspresja
HLA-DR w komórkach nab³onka oskrzelowego [22]. Receptor EGF ulega aktywacji pod wp³ywem uszkodzenia
lub chemicznego stresu, a jego dysfunkcja sprzyja nieprawid³owemu gojeniu i remodelingowi. [20]. Nastêpuje bowiem niekontrolowane uwalnianie TGF-β, który wp³ywa
hamuj¹co na procesy naprawcze, tak wiêc równowaga pomiêdzy EGF a TGFβ determinuje procesy reparacyjne
i mo¿liwoœæ wp³ywu czynników wzrostu na stan ECM. Procesy naprawcze, w których bierze udzia³ EGF, nie prowadz¹
jednak do powstania prawid³owego nab³onka [4].
Byæ mo¿e w AO istnieje pierwotny defekt nab³onka
polegaj¹cy na tym, ¿e odpowiada on nieprawid³owo na
ró¿ne bodŸce (zanieczyszczenia powietrza, alergeny, wirusy) i tym samym nie dochodzi do adekwatnej odpowiedzi naprawczej. Przyczyn¹ mo¿e byæ albo sta³e dzia³anie
czynników uszkadzaj¹cych, albo nieprawid³owa reparacja miejsc uszkodzonych, co powoduje sta³¹ aktywacjê
ró¿nych cytokin prozapalnych, wytwarzanych przez nab³onek czynników wzrostu i mediatorów, które prowadz¹
do nasilenia procesów zapalnych i remodelingu w obszarach podnab³onkowych [10,16]. Stwierdzono tak¿e, ¿e
w AO kooperacja pomiêdzy komórkami nab³onka a fibroblastami zlokalizowanymi tu¿ pod nimi przebiega nieprawid³owo [8], czego nastêpstwem mo¿e byæ zwiêkszona iloœæ w³ókien kolagenu pomiêdzy fibroblastami a komórkami nab³onka oskrzelowego [17].
W POCHP równie¿ dochodzi do uszkodzenia nab³onka np. w wyniku dzia³ania dymu tytoniowego czy substancji dra¿ni¹cych. Jednak¿e w POCHP nie obserwuje
siê jego „kruchoœci”. Natomiast dochodzi do jego ogniskowej metaplazji, atrofii oraz do zmniejszenia liczby i d³ugoœci rzêsek [10,12]. Substancje dra¿ni¹ce mog¹ doprowadziæ do zainicjowania reakcji zapalnej w oskrzelach,
np. poprzez metabolity kwasu arachidonowego, które s¹
zdolne do rekrutacji neutrofilów do dróg oddechowych.
Podobna sytuacja mo¿e wyst¹piæ równie¿ po inhalacji innych substancji dra¿ni¹cych, np. kwasów, NO2, SO2, ozonu
[23]. U starszych pacjentów z POCHP wystêpuje tak¿e
z³uszczanie nab³onka [23]. Kontakt nab³onka z bakteriami i ich produktami mo¿e równie¿ spowodowaæ jego uszkodzenie i wywo³anie kaskady reakcji zapalnych [2].
Zw³óknienie podnab³onkowe
Za charakterystyczn¹ cechê remodelingu dróg oddechowych w AO by³a uwa¿ana pogrubia³a b³ona podstawna nab³onka oskrzelowego [24]. Badania histochemiczne
i mikroskopia elektronowa wykaza³y jednak, ¿e b³ona podstawna ma prawid³ow¹ gruboœæ, tzn. lamina rara i lamina
densa pozostaj¹ niezmienione [8,13,17]. Niektórzy autorzy
uwa¿aj¹, ¿e b³ona podstawna sk³ada siê z blaszki podstawowej (tzw. „prawdziwa b³ona podstawna”) i z blaszki
Ka³uska K., Ziora D. Remodeling dróg oddechowych w astmie oskrzelowej i POCHP. Czêœæ I. Zmiany …
siateczkowatej [13,18], która u osób zdrowych sk³ada siê
z luŸnych warstw w³ókien kolagenu.
Le¿¹ce poni¿ej b³ony podstawnej fibroblasty zapewniaj¹ kontakt [17] i komunikacjê biochemiczn¹ [13,18] z komórkami b³ony. Fibroblasty te w typowaniu immunohistochemicznym zachowuj¹ siê podobnie do miofibroblastów
[16,20,25]. Jednak¿e Hirst uwa¿a, ¿e miofibroblasty fenotypowo mog¹ wywodziæ siê z linii komórkowej miocytów miêœniówki g³adkiej oskrzeli, a œciœlej z fenotypu syntetyzuj¹cego [26].
Istniej¹ przypuszczenia, ¿e remodeling w AO inicjuje
interakcja miêdzy komórkami nab³onka a miofibroblastami, które po³o¿one tu¿ pod komórkami nab³onka œciœle siê
z nimi komunikuj¹ tworz¹c tzw. jednostkê nab³onkowo-mezenchymaln¹ (epithelial-mesenchymal trophic unit –
EMTU). We wczesnym etapie rozwoju p³uc i podczas dojrzewania p³uc w ¿yciu p³odowym EMTU odpowiada za
fizjologiczny remodeling tkanek podczas morfogenezy [2,14].
Miofibroblasty/fibroblasty wchodz¹ce u sk³ad EMTU
s¹ nie tylko komórkami strukturalnymi, ale s¹ tak¿e aktywnie zaanga¿owane w proces remodelingu ECM. Stanowi¹ Ÿród³o nie tylko sk³adników ECM, tj. elastyny, fibronektyny i lamininy [13,18], ale i kolagenu I oraz III
wytwarzanego pod wp³ywem TGF-β, indukuj¹cego gen
odpowiedzialny za syntezê pro-kolagenu. Inne cytokiny
wydzielane przez fibroblasty, np. IL-6, zwiêkszaj¹ wydzielanie metaloproteaz (MMP-2, MMP-9), modyfikuj¹cych
remodeling ECM. Z kolei uwalnianie przez fibroblasty
w zwiêkszonej iloœci PGE2 wp³ywa hamuj¹co na proliferacjê s¹siednich fibroblastów [17]. Fibroblasty mog¹ pe³niæ tak¿e rolê komórek prekursorowych miocytów miêœni g³adkich [13,18].
Aktywacja EMTU po zainicjowaniu procesu zapalnego przez szkodliwe bodŸce zewnêtrzne [4] powoduje
uwalnianie czynników wzrostowych przez komórki nab³onka, które pobudzaj¹ miofibroblasty do wydzielania
nastêpnych czynników wzrostu, co w efekcie poszerza
obszar remodelingu o b³onê podœluzow¹ [14]. I tak za
poœrednictwem tych czynników wzrostu (np. TGF-beta)
miofibroblasty wtórnie stymuluj¹ fibroblasty oraz miocyty
do proliferacji i zmiany fenotypu [16]. Sumarycznym efektem jest zwiêkszone kumulowanie œródmi¹¿szowego kolagenu pomiêdzy fibroblastami a nab³onkiem [8,20] produkowanego przez te komórki [14]. U chorych na AO
tworzy siê zbita sieæ kolagenowych fibrylli, powoduj¹cych
pogrubienie i zagêszczenie lamina reticularis, która nazywana jest przez niektórych autorów retikulin¹ [18]. Odk³adaj¹cy siê kolagen miêdzy nab³onkiem a b³on¹ podstawn¹ tworzy wraz z retikulin¹ jakby jedn¹ strukturê
[5,24], co by³o powodem b³êdnej oceny jej gruboœci [8].
Te zmiany okreœlane s¹ „podnab³onkowym zw³óknieniem”
charakteryzuj¹cym siê odk³adaniem kolagenu typu I, III,
fibronektyny i tenascyny [8,17,25], kolagenu typu V [25]
oraz immunoglobulin [18].
111
Jeffery uwa¿a jednak, ¿e nazywanie retikuliny „zw³óknieniem” nie jest zasadne, gdy¿ retikulinê tworzy inny typ
kolagenu, ni¿ ten le¿¹cy g³êboko w œcianie oskrzeli. W³ókna retikuliny s¹ powi¹zane z glikozoaminoglikanami, fibronektyn¹ i tenascyn¹. Zatrzymuj¹ one takie cz¹steczki,
jak: siarczan heparyny i czynniki wzrostu, co wp³ywa na
ró¿nicowanie, integralnoœæ i funkcjê le¿¹cego powy¿ej
nab³onka. Jeffery uwa¿a tak¿e, ¿e cz¹stki te mog¹ zwiêkszaæ ciœnienie osmotyczne i do pogrubienia retikuliny dochodzi z powodu zatrzymania wody (tzw. teoria „osmotyczna”) [2].
Z gruboœci¹ zw³óknienia podnab³onkowego koreluje
liczba miofibroblastów czy fibroblastów [13], jak i ekspresja TGF-β, a zdaniem niektórych tak¿e zaawansowanie AO [3,27]. Inni autorzy podkreœlaj¹ jednak, ¿e rozleg³oœæ zw³óknienia podnab³onkowego u chorych z AO
³agodn¹ sezonow¹ oraz z AO przewlek³¹ jest porównywalna i nie zale¿y zatem od ciê¿koœci choroby [28].
W POCHP depozycja kolagenu jest bardziej rozproszona w œcianie oskrzela i mo¿e spowodowaæ zw³óknienie g³ównie ma³ych oskrzeli [9], a pogrubienie warstwy
siateczkowatej b³ony podstawnej, w przeciwieñstwie do
AO, nie wystêpuje w du¿ych oskrzelach [12]. Jak siê
wydaje, kluczow¹ rolê odgrywa w tym procesie TGF-β,
który jest produkowany przez komórki nab³onka, fibroblasty, eozynofile i makrofagi. TGF-β stymuluje fibroblasty do syntezy i wydzielania wielu bia³ek macierzy pozakomórkowej, w tym kolagenu I, kolagenu III, fibronektyny, vitreonektyny, tenascyny i proteoglikanów. Wywo³uje
tak¿e transformacjê fibroblastów w myofibroblasty, które
cechuj¹ siê zwiêkszon¹ aktywnoœci¹ syntezy kolagenu
w stosunku do fibroblastów [4]. TGF-β wp³ywa równie¿
na zmniejszenie syntezy enzymów rozk³adaj¹cych ECM,
takich jak MMPs, oraz dodatkowo wzmaga syntezê inhibitorów tych enzymów, np.: TIMP-1 [4].
Rola macierzy pozakomórkowej (ECM) w remodelingu
ECM jest dynamiczn¹ struktur¹ wype³niaj¹c¹ przestrzeñ miêdzykomórkow¹ [18,29]. Zawarte w ECM proteoglikany zapewniaj¹ równowagê osmotyczn¹ i decyduj¹
o w³aœciwoœciach mechanicznych tkanki p³ucnej. Sk³adniki ECM wp³ywaj¹ na funkcjê wielu komórek, np. na
zdolnoœæ migracji podczas procesów uszkodzenia i naprawy [13], proliferacjê i ró¿nicowanie [30] oraz modyfikuj¹
dzia³anie czynników wzrostu i cytokin [7,31].
W przebudowie architektury oskrzeli niezwykle istotne zmiany zachodz¹ w obrêbie ECM. Pare zwraca uwagê na depozycjê takich sk³adników ECM, jak np. hialuronian i wersician wokó³ i miêdzy miocytami, co mo¿e stanowiæ dodatkow¹ przeszkodê w kurczliwoœci tych komórek. Odk³adanie siê w œcianie oskrzela proteoglikanów
mo¿e sprzyjaæ pogrubieniu warstwy podœluzowej. Hialuronian i wersician wp³ywaj¹ na równowagê osmotyczn¹,
112
Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(3), 109-115
co mo¿e powodowaæ obrzêk œciany oskrzela i czyniæ j¹
sztywn¹ [7].
W zaburzeniach sk³adu ECM kluczow¹ rolê odgrywaj¹ metaloproteazy matrix ze wzglêdu na zdolnoœæ do
rozszczepiania jej bia³ek strukturalnych, tj. kolagenu i elastyny [32]. Dla zachowania homeostazy ECM konieczna
jest bowiem równowaga pomiêdzy syntez¹ a degradacj¹
jej sk³adników [33]. Decyduj¹ce s¹ zatem: uk³ad proteaz
i ich inhibitorów, stan funkcjonalny receptorów komórkowych rekrutuj¹cych wewn¹trzkomórkowe proteazy, wydzielanie proteaz na powierzchniê komórek oraz obecnoœæ proteaz b³onowych odpowiedzialnych za aktywacjê
kaskady proteaz [13,18].
Metaloproteazy macierzy (MMPs – matrix metalloproteinases) s¹ rodzin¹ endopeptydaz wytwarzanych przez
fibroblasty, komórki endothelium i komórki zapalne [4].
MMPs nie tylko degraduj¹ wiêkszoœæ sk³adników ECM,
ale równie¿ bior¹ udzia³ w przemianach ECM, procesach
naprawczych i zapalnych oraz migracji komórek [33,34].
Remodeling ECM, zarówno w AO, jak i POCHP mo¿e
byæ zwi¹zany z brakiem równowagi pomiêdzy MMPs
a ich endogennymi inhibitorami – TIMPs (tissue inhibitor of metalloproteinase) [3,7,18,22,30,32,34]. Mo¿e to
nasilaæ depozycjê komponentów ECM i tendencjê do w³óknienia, z tym ¿e w AO doprowadza to do „zgrubienia”
podnab³onkowego g³ównie w du¿ych oskrzelach [2,4,18],
a w POCHP ma miejsce rozproszona depozycja w drobnych drogach oddechowych [9,23,30].
W AO szczególn¹ rolê przypisuje siê MMP-9 [32,33],
któr¹ oznaczano we krwi, BAL-u, plwocinie indukowanej oraz bioptatach b³ony œluzowej oskrzeli. Nadmierna
iloœæ TIMP-1 w stosunku do MMP-9 mo¿e odpowiadaæ
za remodeling w przewlek³ej AO. Niski stosunek
MMP-9/TIMP-1 zwi¹zany jest z podnab³onkow¹ depozycj¹
kolagenu, natomiast efektem utrzymuj¹cej siê przewlekle
takiej dysproporcji MMP-9/TIMP-1 jest pogrubienie œciany oskrzeli i ograniczenie przep³ywu powietrza [32,35].
Liczne czynniki wzrostu, np.: PDGF czy EGF oddzia³uj¹ bezpoœrednio na depozycjê sk³adników ECM. Np.
TGF-β nie tylko hamuje syntezê i aktywnoœæ enzymów
rozk³adaj¹cych ECM, ale równie¿ zwiêksza aktywnoœæ
inhibitorów tych enzymów tj. TIMP-1 [17].
W indukowanej plwocinie u chorych na AO i POCHP
stwierdzono podwy¿szone stê¿enia zarówno ca³kowitej,
jak i aktywnej elastazy w porównaniu do zdrowych palaczy i grupy kontrolnej [29]. Stê¿enie tej metaloproteazy
w indukowanej plwocinie pozytywnie korelowa³o z odsetkiem neutrofilów w plwocinie, a ujemnie ze stopniem obturacji oskrzeli ocenianym na podstawie FEV1. Obserwowano tak¿e wzrost stê¿eñ alfa 1-antytrypsyny, co t³umaczono prób¹ wtórnej niepe³nej jednak kompensacji do
zwiêkszenia stê¿eñ elastazy. Ciekawym wydaje siê fakt,
¿e naturalny proces starzenia chorych na AO nie prowadzi do zaburzeñ równowagi elastaza/alfa-1 antytrypsyna,
a z wiekiem chorych nie dochodzi do wzrostu produkcji
elastazy, co nakazuje poszukiwanie innego mechanizmu
odpowiedzialnego za utratê elastycznoœci p³uc [36].
W indukowanej plwocinie chorych na AO, jak
i POChP, w stosunku do zdrowych stwierdzono tak¿e
zwiêkszenie stê¿eñ MMP-9 oraz TIMP-1 [9]. W zaostrzeniu AO dochodzi do wzrostu aktywnoœci MMP-9 we krwi,
co mo¿e tak¿e odgrywaæ rolê w nasileniu procesów zapalnych i remodelingu, bowiem MMP-9, oprócz degradacji sk³adników ECM, powoduje wzrost przepuszczalnoœci
naczyñ krwionoœnych i indukuje migracjê komórek zapalnych do miejsc tocz¹cego siê procesu zapalnego [34].
Vignola i wsp. stwierdzili zale¿noœæ pomiêdzy podwy¿szonymi stê¿eniami aktywnej elastazy i nadprodukcji TIMP-1
w stosunku do MMP-9 a zmianami morfologicznymi oskrzeli
i p³uc w HRCT u pacjentów z ciê¿k¹ AO i POCHP. Sugeruje to przydatnoœæ oznaczania tych biologicznych markerów remodelingu drzewa oskrzelowego w poœredniej ocenie zaawansowania zmian strukturalnych [35].
Ostatnio zwrócono uwagê na wp³yw IL-4 na zmniejszenie wytwarzania MMP-2, co skutkuje zmniejszon¹
degradacj¹ kolagenu [30].
Hipotez¹ zaburzeñ równowagi proteazy/antyproteazy
t³umaczono patogenezê rozedmy p³uc [32]. U chorych na
POCHP stwierdza siê wzrost stê¿eñ wielu proteaz (MMP-1,
MMP-2, MMP-8, MMP-9, MMP-14), przy czym MMP-2,
MMP-9 i MMP12 rozk³adaj¹ elastynê. Elastoliza enzymatyczna jest zwi¹zana z obecnoœci¹ i aktywacj¹ makrofagów oraz neutrofilów, które wydzielaj¹ MMP-9 jako
potencjalny czynnik powoduj¹cy rozedmê [32]. W BAL-u
palaczy papierosów z wczesnymi zmianami rozedmowymi stwierdza siê zwiêkszone iloœci zarówno makrofagów,
jak i neutrofilów [32]. W indukowanej plwocinie chorych
na POChP obserwowano równie¿ wzrost stê¿enia elastazy (aktywnej i ca³kowitej) [29].
Zmiany w komórkach kubkowych i gruczo³ach œluzowych
Hiperplazja komórek kubkowych jest cech¹ charakterystyczn¹ zarówno dla AO, jak i POChP. Jednak¿e obecnoœæ zwiêkszonej iloœci tych komórek w ma³ych oskrzelikach, gdzie normalnie s¹ nieobecne, wystêpuje jedynie
w POCHP [2,12]. W POChP opisywano tak¿e metaplazjê komórek kubkowych [23]. Hypertrofiê gruczo³ów podœluzowych stwierdza siê zarówno w AO, jak i POChP
[2]. Niemniej jednak tylko w POChP mo¿e dojœæ do nieproporcjonalnego zmniejszenia gruczo³ów podœluzowych,
które w warunkach fizjologii poprzez wydzielanie lizozymu, laktoferyny i antyproteaz zabezpieczaj¹ drogi oddechowe przed kolonizacj¹ bakteryjn¹ [12,17].
W oskrzelikach pal¹cych chorych na POChP komórki Clara, odpowiedzialne za wytwarzanie komponentów
surfaktantu i inhibitorów proteaz, s¹ zastêpowane przez
komórki œluzowe. Zwiêkszona iloœæ œluzu, przy braku sur-
Ka³uska K., Ziora D. Remodeling dróg oddechowych w astmie oskrzelowej i POCHP. Czêœæ I. Zmiany …
faktantu, prowadzi do zwiêkszenia napiêcia powierzchniowego i zamykania oskrzelików podczas wydechu. Co
wiêcej, brak inhibitorów proteaz produkowanych przez
komórki Clara nasila reakcje proteolityczne i rozwój rozedmy centrolobularnej [2].
113
u palaczy z POCHP koreluje z iloœci¹ komórek CD8+
w œluzówce oskrzela [38].
U pal¹cych chorych na POCHP stwierdzono hypertroficzny przerost miêœni g³adkich w oskrzelach o œrednicy mniejszej ni¿ 2 mm [23]. Hipertrofia miêœni g³adkich
w drobnych oskrzelach jest zapewne spowodowana bezZmiany w warstwie miêœniowej oskrzela
poœrednim wp³ywem procesu zapalnego poprzez wydzieWa¿n¹ rolê w przebudowie œciany oskrzeli w AO lanie czynników wzrostu lub dzia³aniem poœrednim w ini POCHP odgrywaj¹ miêœnie g³adkie oskrzeli. Miêœnie dukowaniu wzrostu napiêcia miêœniowego [38].
g³adkie otaczaj¹ drogi oddechowe niczym dwie przeciwstawne spirale na wzór geodezyjny: podczas skurczu nie Angiogeneza
tylko zwê¿aj¹, ale i skracaj¹ drogi oddechowe. Czynniki
Prawid³owe naczynia oskrzelowe granicz¹ z b³on¹
powoduj¹ce sztywnoœæ oskrzeli (np. pogrubienie b³ony pod- podstawn¹ nab³onka, ale nie le¿¹ w jego obrêbie [13,18].
stawnej, wzrost depozycji kolagenu, obrzêk) mog¹ wp³y- W przewlek³ym procesie zapalnym w AO dochodzi do
waæ na zwiêkszenie oporu przeciwdzia³aj¹cemu skraca- ich poszerzenia i proliferacji w warstwie podœluzowej
niu oskrzela [2].
oskrzela [6,18]. Zwiêkszone unaczynienie œciany oskrzeObserwowane pogrubienie warstwy miêœniowej la w AO mo¿e byæ po czêœci wynikiem proliferacji naw AO i POChP mo¿e byæ rezultatem hiperplazji i/lub hi- czyñ (neaoangiogeneza), co jest szczególnie widoczne
pertrofii komórek miêœniowych [37]. W badaniach mor- w AO sterydozale¿nej. Przyczyny tego procesu do koñfometrycznych stwierdzono, ¿e u czêœci chorych na AO ca nie s¹ znane. Jest to albo konsekwencj¹ przewlek³ego
mo¿e nast¹piæ hiperplazja (ale nie hipertorofia) miêœniówki procesu zapalnego, albo odpowiedzi¹ na przewlek³e ing³adkiej w oskrzelach g³ównych. U niektórych chorych fekcje [2]. Nowe naczynia krwionoœne powstaj¹ na bazie
na AO hipertrofiê miêœni g³adkich stwierdzono, co praw- ju¿ istniej¹cych i umo¿liwiaj¹ strukturalne i czynnoœciowe
da, wzd³u¿ ca³ego drzewa oskrzelowego, ale dominowa³a przekszta³cenia dotkniêtych zapaleniem tkanek [39].
ona w oskrzelikach, podczas gdy w oskrzelach du¿ych Sprzyja temu zwiêkszony przep³yw krwi w miejscu uszkowzrost masy miêœni g³adkich by³ skutkiem ³agodnej hiper- dzenia i procesu zapalnego. Naczynia powsta³e w wyniplazji [37].
ku neoangiogenezy charakteryzuj¹ siê nadmiern¹ przeW procesie remodelingu du¿¹ rolê mo¿e odgrywaæ puszczalnoœci¹, czego konsekwencj¹ jest poszerzanie obfakt, ¿e miocyty wykazuj¹ plastycznoœæ fenotypow¹ [26]. szaru obrzêku [18]. Przed³u¿aj¹ce siê przekrwienie proHirst [26] rozró¿nia miocyty o fenotypie kurczliwym i syn- wadzi do pogrubienia œciany oskrzela i zwê¿enia jego
tetyzuj¹cym. Pierwszy z nich charakteryzuje siê du¿¹ œwiat³a [18,34]. Zwiêkszona przepuszczalnoœæ naczyñ
ekspresj¹ bia³ek kurczliwych i reaguje na spasmogeny, sprzyja migracji komórek zapalnych do miejsc tocz¹cego
natomiast drugi obejmuje miocyty wykazuj¹ce zwiêkszon¹ siê zapalenia [34]. Za proces angiogenezy mog¹ byæ odaktywnoœæ mitogenn¹ i ekspresjê organelli wewn¹trzko- powiedzialne migruj¹ce eozynofile. Równie¿ czynniki
mórkowych, zwi¹zanych z syntez¹ (aparat Golgi’ego, wzrostu wydzielane przez fibroblasty mog¹ powodowaæ
szorstkie retikulum endoplazmatyczne) oraz obni¿on¹ eks- powstawanie nowych naczyñ krwionoœnych [4]. Innymi
presjê bia³ek kurczliwych. Miocyty kurczliwe maj¹ zdol- czynnikami inicjuj¹cymi ten proces s¹ endotelialne czynnoœæ skurczu i utrzymuj¹ œcianê oskrzela w napiêciu, niki wzrostu, vascular endothelial growth factor (VEGF),
a syntetyzuj¹ce trac¹ tê zdolnoœæ na rzecz produkcji sk³a- platelet-derived endothelial cell growth fector (PD-ECGF)
dowych ECM. Na fenotyp miocytów mog¹ wp³ywaæ i hepatocyte growth factor (HGF). Wiele domniemanych
czynniki wzrostu, cytokiny i niektóre sk³adniki ECM: ko- czynników angiogenezy, w³¹czaj¹c drobne cz¹steczki
lagen IV, elastyna, heparyna, laminina, które promuj¹ fe- (prostaglandyny i adenozynê) oraz liczne cytokiny i czynnotyp kurczliwy, oraz fibronektyna, trombospondyna, ko- niki wzrostu (TGF-alfa, TGF-beta, FGF, PDGF), powolagen I, przyczyniaj¹ce siê do przejœcia fenotypu kurczli- duj¹ wzrost ekspresji VEGF [6]. Glikokortykosteroidy
wego w syntetyzuj¹cy. Znacz¹cy jest fakt, i¿ miocyty hamuj¹ ekspresjê VEGF, czym t³umaczy siê ich dzia³anie
przeciwobrzêkowe na poziomie molekularnym [18].
mog¹ same syntetyzowaæ cz¹steczki ECM [26].
W POCHP zmiany w unaczynieniu oskrzeli raczej nie
Zwiêkszenie masy warstwy miêœniowej w POCHP
dotyczy wy³¹cznie ma³ych oskrzeli obwodowych [12]. wystêpuj¹, ale dochodzi do zmian w obrêbie têtnic p³ucPogrubienie warstwy miêœniowej w ma³ych oskrzelach nych, tj. dysfunkcji endothelium i nadciœnienia p³ucnego [2].
114
Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(3), 109-115
Tabela I. Najwa¿niejsze ró¿nice w remodelingu oskrzeli w astmie i POChP
Astma
nab³onek (epithelium)
zw³óknienie podnab³onkowe
POChP
„kruchoœæ” i z³uszczanie nab³onka oskrzelowego, Uszkodzenie (np. przez dym tytoniowy),
zniszczenie po³¹czeñ miêdzykomórkowych,
atrofia, ogniskowa metaplazja, zmniejszenie
dysfunkcja receptora EGF,
liczby rzêsek, z³uszczanie nab³onka
u starszych chorych na POChP
b³ona podstawna prawid³owej gruboœci, akty- depozycja kolagenu bardziej rozproszona,
wacja EMTU i proliferacja fibroblastów podzw³óknienie g³ównie ma³ych oskrzeli,
nab³onkowych, odk³adanie w³ókien kolagenu kluczowa rola TGF-beta
(I,III, V oraz tenascyny i fibronektyny)
pomiêdzy uszkodzonym nab³onkiem
a fibroblastami (retikulina)
Macierz pozakomórkowa (ECM) odk³adanie hialuronianiu i wersicianu wokó³
miocytów – utrudnienie kurczliwoœci i obrzêk
œciany oskrzeli, zaburzenie równowagi pomiêdzy
MMPs a TIMPs (nadprodukcja TIMP-1
w stosunku do MMP-9)
komórki kubkowate
hiperplazja
gruczo³y œluzowe
hypertrofia
warstwa miêœniowa
hiperplazja/hypertrofia miocytów (g³ównie
du¿e oskrzela)
poszerzenie i proliferacja naczyñ w warstwie
podœluzowej
angiogeneza
zaburzenie równowagi pomiêdzy MMPs
a TIMPs, (nadprodukcja TIMP-1 w stosunku do MMP-9) zwiêkszone stê¿enie
elstazy
tak¿e hiperplazja, ale g³ównie w drobnych
oskrzelach
hypertrofia, ale tak¿e nieproporcjonalne
zmniejszenie gruczo³ów podœluzowych,
zmniejszenie liczby komórek Clara –
zaburzenie wytwarzania surfaktantu
hiperplazja/hypertrofia miocytów (g³ównie
ma³e oskrzela)
dysfunkcja endothelium naczyñ
Piœmiennictwo
1. Buist AS. Similarities and differences between asthma and chronic
obstructive pulmonary diseas: treatment and early outcomes.
Eur Respir J 2003; 21 (Suppl.3): 30-35.
2. Jeffery PK. Remodeling in Asthma and Chronic Obstructive Lung
Disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 28-38.
3. Vignola AM, Chanez P, Chiappara G. Transforming growth
factor-beta expression in mucosal biopsies in asthma and chronic
bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: 591-599.
4. Beckett PA, Howarth PH. Pharmacotherapy and airway
remodelling in asthma. Thorax 2003; 58: 163-174.
5. Jeffery PK, Laitinen A, Venge P. Biopsy markers of airway
inflammation and remodelling. Respir Med 2000; 94(suppl F):
9-15.
6. Li X, Wilson JW. Increased vascularity of the bronchial mucosa
in mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 229-233.
7. Pare PD, Roberts CR, Bai TR, Wiggs BJ. The functional
consequences of airway remodelling in asthma. Monaldi Arch
Chest Dis 1997; 52,6: 589-596.
8. Roche WR, Beasley R, Williams JH I wsp. Subepithelial fibrosis
in the bronchi of asthmatics. Lancet 1989; 1: 520-524.
9. Vignola AM, Riccobono L, Mirabella A, Profita M, Chanez P,
Bellia V, Mautina G, D’accardi P, Bousquet J, Bonsignore G.
Sputum
metalloproteinase-9/tissue
inhibitor
of
metalloproteinase-1 ratio correlates with airflow obstruction in
asthma and chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1998;
11158: 1945-1950.
10. Jeffery PK. The roles of leukotrienes and the effects of leukotriene
receptor antagonists in the inflammatory responce and
remodelling of allergic asthma. Clinical and Experimental Allergy
Rev 2001; 1,2: 148-153.
11. Ward C, Pais M, Bish R, Feltis B, Johns D, Walters EH: Airway
inflammation, basement membrane thickening and bronchial
hyperresponsivnes in asthma. Thorax 2002; 57: 309-316.
12. Jeffery PK. Structural and inflammatory changes in COPD:
a comparison with asthma. Thorax 1998; 53: 129-136.
13. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, White R, Vic P, Godard P,
Michel FB. Asthma a disease remodeling the airways. Allergy
1992; 47: 3-11.
14. Hamilton LM, Davies DE, Wilson SJ, Kimber I, Dearman RJ,
Holgate ST. The bronchial epithelium in asthma – much more
than a passive barrier. Monaldi Arch Chest Dis 2001; 56: 48-54.
15. Gabazza EC, Tagushi O Tamaki S, Murashima S, Kobayashi H,
Yasui H, Kobayashi T, Hataji O, Adachi Y. Role of nitric oxide in
airway remodelling. Clinical Science 2000; 98: 291-294.
16. Holgate ST. Epithelial damage and response. Clin Exp Allergy
2000; 30: 37-41.
17. Knight D. Epithelium-fibroblast interactions in responce to
airway inflammation. Immunology and Cell Biology 2001; 79:
160-169.
18. Bousquet J, Jeffery PK, Busse WW, Johnson M, Vignola AM.
Asthma from bronchoconstriction to airways inflammation and
remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1720-1745.
Ka³uska K., Ziora D. Remodeling dróg oddechowych w astmie oskrzelowej i POCHP. Czêœæ I. Zmiany …
19. Polito AJ, Proud D. Epithelial cells as regulation of inflammation.
J Allergy Clin Immunol 1998; Nov 102(5): 714-718.
20. Holgate ST, Lackie PM, Davies DE, Roche WR, Walls AF: The
bronchial epithelium as a key regulator of airway in inflammation
and remodeling in asthma. Clin Exp Allergy 1999; 29(suppl 2):
90-98.
21. Davies DE, Polosa R, Puddicombe SM. The epidermal growth
faktor and its ligand familly: their potential role in repair and
remodelig in asthma. Allergy 1999; 54: 771-783.
22. Vignola AM, Campbell AM, Chanez P, Bousquet J, Pual-Lacoste
P, Michel FB, Godard P. HLA-DR and ICAM-1 expression in
bronchial epithelial cell in asthma and chronic bronchitis. Am
J Respir Dis 1993; 148: 689-694.
23. Cosio Piqueras MG, Cosio MG. Disease of the airways in chronic
obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2001;18(Suppl 34):
41-49.
24. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E. Effects of treatment on
airway inflammation and thickening of basement membrane
reticular collagen in asthma. Am Rev Respir Dis 1992;145:
890-899.
25. Brewster CE, Howarth PH, Djucanovic R, Wilson J, Holgate ST,
Roche WR. Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial
asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 1990; 3: 507-511.
26. Hirst SJ. Airway smooth muscle cell culture: application to
studies of airway wall remodellig and phenothype plasticity in
asthma. Eur Respir J 1996; 9: 808-820.
27. Minshall EM, Leung DY, Martin RJ. Eosinophil-associated TGFβ 1 mRNA expression and airways fibrosis in bronchial asthma.
Am J Respir Cell Mol Biol 1997; 17: 326-33.
28. Vignola AM, Bonnano A, Mirabella A, Ricobono L, Mirabella F,
Pfofita M, Bellia V, Bousquet J, Bensignore G. Increased levels
of elastaze and α1-antitripsin in sputum of asthmatic patients.
Am J Respir Crit Care Med 1998; 1157: 505-511.
115
29. Vignola AM, Paganin F, Capieu L, Scichilone N, Bellia M, Maakel
L, Bellia V, Godard P, Bousquet J, Chanez P. Airway remodelling
assessed by sputum and high-resolution computed tomography
in asthma and COPD. Eur Respir J 2004; 24: 910-917.
30. Bergeron C, Page N, Joubert P, Barbeau B, Hamid Q, Chakir J.
Regulation of procollagen I by interleukin-4 in human bronchial
fibroblasts: a possible role in airway remodelling in asthma. Clin
Exp Allergy 2003; 33: 1389-1397.
31. Scott J: Proteoglycan fibrilar colagen interactions. Biochem J 1988;
252: 313-323.
32. Atkinson JA, Senior RM. Matrix Metalloproteinase-9 in Lung
Remodeling. Am J Respir Cell Mol Biol 2003; 28:12-24.
33. Lee YC, Lee HB, Rhee YK, Song CH: The involvement of matrix
metalloproteinase-9 in airway inflammatio of patients with acute
asthma. Clin Exp Allergy 2001; 31: 1623-1630.
34. Oshita Y, Koga T, Kamimura T, Rikimaru T, Aizawa H. Increased
circulating 92 kDa matrix metalloproteinase (MMP-9) activity
in exacerbation in asthma. Thorax 2003; 58: 757-760.
35. Vignola AM, Chanez P, Campbell AM, Souques F, Lebel B,
Enander I, Bousquet J. Airway inflammation in mild intermittent
and in persistens asthma. Am J Respir CritCare Med 1998; 157:
403-409.
36. Vignola AM, Bonanno A, Profita M, Riccobono L, Scichilone N,
Sparafora M, Bousquet J, Bensignore G, Bellia V. Effect of age
and asthma duration upon elastase and alfa1-antitrypsin levels
in adult asthmatics. Eur Respir J 2003; 22: 795-801.
37. Ebina M, Tacahashi T, Chiba T, Motomiya M: Cellular
hypertrophy and hyperplasia of airway smooth muscle underlying
bronchial asthma. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 720-726.
38. Saetta M, Stefano AD,Turato G, Facchini FM, Corbino L, Mapp
CE, Maestrelli P, Ciaccia A, Fabbri LM. CD8+ T-Lymphocytes
in Peripheral Airways of Smokers with Chronic Obstructive
Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:
822-826.
39. Liebhart J. Przebudowa p³uc w astmie. Pol Merk Lek 2003;
XIV,84: 524-528.