Kosmos

Kosmos
Tom 46,
1997
Numer 2
(235)
Strony 291-296
PROBLEMY NAUK BIOLOGICZNYCH____________ Polskie Towarzystwo Przyrodników im.
Kopernika
M a r e k G n ia z d o w s k i
Zakład. Chemii Ogólnej Instytutu Fizjologii i Biochemii, Akademia Medyczna w Łodzi,
ul. Lindleya 6, 90-131 Łódź
STEREOIZOMERIA A EFEKT BIOLOGICZNY NA PRZYKŁADZIE CISPLATYNY
Opowiada się, że Barnettowi Rosenbergowi,
biofizykowi z Uniwersytetu Stanowego Michi­
gan, obraz wrzeciona mitotycznego kojarzący
się z liniami pola nasunął myśl zbadania wpły­
wu pola na wzrost Escheńchia coli. Stosując
elektrody platynowe stwierdził zahamowanie
wzrostu bakterii. To samo doświadczenie po­
wtórzone z elektrodami miedzianymi dało wy­
nik negatywny. Gdy poszedł tym tropem okaza­
ło się, że w pierwszym doświadczeniu powstaje
znany od połowy ubiegłego wieku, koordynacyj­
ny związek platyny, diaminedichloroplatyna(II),
który jest odpowiedzialny za obserwowany efekt
(R o s e n b e r g i współaut. 1965). Cząsteczki
diaminedichloroplatyny charakteryzują się
układem płaskokwadratowym z atomem cen­
tralnym w stanie hybrydyzacji sp2d. Taka geo­
metria warunkuje występowanie substancji po­
staci dwóch stereoizomerów (ryc. 1) z jednako­
wymi ligandami położonymi w przyległych (cisplatyna) lub w przeciwległych wierzchołkach
kwadratu (transplatyna).
Izomery te różnią się aktywnością biologicz­
ną. Tylko izomer cis ma aktywność przeciwnowotworową i wprowadzony do terapii stał się
jednym z podstawowych leków (R o s e n b e r g
1978, L ip p a r d 1982, P i n t o i L i p p a r d 1985). Po­
wiązanie aktywności biologicznej izomerów z
ich strukturą stanowi obiekt zainteresowania
wielu badaczy. Odsyłając do obszernych opra­
cowań polskich (K u d u k -J a w o r s k a 1984, O l i ń s k i i Z a s t a w n y 1991, Z a s t a w n y i O l i ń s k i 1993)
ograniczam się tutaj do najnowszych badań
wskazujących na różnice między izomerami ob­
serwowane na poziomie molekularnym.
Ryc. 1. Struktura cisplatyny i transplatyny.
Warto zwrócić uwagę, że położenie wiązań łączących atom centralny z ligandami w jednej płaszczyźnie warunkuje istnienie
izomerów. Gdyby hybrydyzacja była sp3, jak na przykład atomu węgła w cząsteczce CH 2 CI2 — ligandy znajdowałyby się w
narożach czworościanu a izomeria nie byłaby możliwa.
292
M a r e k G n ia z d o w s k i
KO M PLEKSY DIAM INEDICHLOROPLATYNY(II) Z D NA
Większość cisplatyny wiąże się w komórce z
grupami -SH białek i związków drobnocząstecz­
kowych (glutation) oraz z RNA. Krytyczne jed­
nak dla efektu cytotoksycznego jest wiązanie
leku z DNA (por. F i c h t i n g e r - S c h e p m a n 1993).
Równoważny efekt cytotoksyczny w stosunku
do cisplatyny w przypadku komórek HeLa uzy­
skuje się przy ponad 5-krotnie większej ilości
transplatyny związanej z DNA (P a s c o e i R o ­
b e r t s 1974). W reakcji z DNA podstawieniu
ulegająjony chlorkowe. Przeważającymi ilościo­
wo produktami reakcji cisplatyny z DNA, zarów­
no w komórce jak i w izolowanym DNA, są
dwufunkcyjne addukty wewnątrz tej samej nici
DNA. Łączą one sąsiadujące zasady purynowe:
najczęściej guaniny rzadziej adeninę i guaninę
(ryc. 2), przy czym miejscem podstawienia są
atomy N7 pierścienia purynowego. Ten typ wią­
zania odróżnia cisplatynę od nieaktywnego izo­
meru. Odległość między jonami chlorkowymi w
cisplatynie wynosi 0,33 nm. Odpowiada to w
przybliżeniu odległości między sąsiadującymi
zasadami w tym samym łańcuchu. W transplatynie odległość między ligandami Cl' (ryc. 1) wy­
nosi około 0,45 nm. Wewnątrzniciowe wiązanie
transplatyny jest możliwe zatem między dwoma
purynami oddalonymi od siebie co najmniej o
jedną zasadę (O l i ń s k i i Z a s t a w n y 1991, nowsze
piśmiennictwo por. F i c h t i n g e r - S c h e p m a n i
współaut. 1995). Obok tych wiązań zarówno
cisplatyna jak i transplatyna tworzą wiązania
międzyniciowe. O ile jednak pierwsza tworzy je
między guaninami (L e m a i r e i współaut. 1991)
(ryc. 2), to w przypadku transplatyny sugeruje
się wiązania między komplementarnymi zasa­
dami, guaniną i cytozyną (B r a b e c i L e n g 1993).
Cisplatyna i transplatyna mogą tworzyć wiąza­
nia krzyżowe DNA-białko i wiązania jednofun-
kcyjne z DNA (ryc. 2). Te ostatnie stanowią
formę przejściową w powstawaniu wiązań dwufunkcyjnych (O l i ń s k i i Z a s t a w n y 1991, F i c h t i n ­
g e r - S c h e p m a n i współaut. 1995). Spośród oma­
wianych największe znaczenie dla aktywności
farmakologicznej cisplatyny przypisuje się wią­
zaniom wewnątrzniciowym między sąsiadują­
cymi zasadami guanina-guanina (GpG) lub
adenina-guanina (ApG). Jest to bowiem ten typ
kompleksu, który różni lek od nieaktywnego
izomeru.
Wiązanie wewnątrzniciowe powoduje za­
krzywienie osi heliksu w kierunku większego
rowka. Wiele danych (M a r r o t i L e n g 1989), w
tym wyniki badań krystalograficznych (T a k a h a r a i współaut. 1995), wskazuje, że zasady, cho­
ciaż w miejscu modyfikacji skręcone w stosun­
ku do siebie niby płaty śmigła, pozostają połą­
czone wiązaniami wodorowymi. Odcinki DNA
wokół adduktu różnią się konformacją. Frag­
ment dwuniciowej struktury z końca 5’ wiąza­
nia cisplatyny jest zbliżony do struktury
A-DNA, podczas gdy część heliksu granicząca z
końcem 3’ zmodyfikowanej sekwencji ma stru­
kturę zbliżoną do B-DNA (T a k a h a r a i współaut.
1995).
Celem wyjaśnienia różnic cytotoksyczności
izomerów wysunięto kilka niewykluczających
się wzajemnie hipotez (M e l l o i współaut. 1995).
W myśl jednej z nich transplatyna w mniejszym
stopniu wiąże się z DNA, bowiem ulega inaktywacji przez związki zawierające grupy -SH, na
przykład przez glutation. W drugiej hipotezie
zwraca się uwagę na fakt, że transplatyna po­
woduje większe odkształcenie heliksu DNA niż
izomer cis-. Jest zatem łatwiej rozpoznawana i
wycinana przez układy reperacyjne komórki.
Trzecia hipoteza opiera się o fakt, że cisplatyna
Ryc. 2. Schem aty w iązania cisplatyny z DNA.
A — monoaddukt; B — diaddukty wewnątrz nici z sąsiadującymi zasadami; C — diaddukt wewnątrz nici między zasadami
oddzielonymi; D — diaddukt międzyniciowy.
Stereoizomeria a efekt biologiczny
blokuje komórki L-1210 w fazie G2 cyklu ko­
mórkowego i następnie indukuje apoptozę (So­
r e n s o n i E a s t m a n 1988). Proponowany mecha­
nizm polegałby na ogólnym hamowaniu trans­
293
krypcji lub specyficznym blokowaniu ekspresji
genu czy genów niezbędnych dla uruchomienia
mitozy.
W ŁAŚCIW OŚCI M ATRYCO W E KOM PLEKSU D NA Z CIS- I TRAN SPLATYNĄ
Porównanie wpływu cisplatyny i transplatyny na właściwości matrycowe DNA dostarcza
argumentów na rzecz tej ostatniej hipotezy. Ha­
mowanie syntezy DNA i RNA przez związki pla­
tyny w hodowlach komórkowych zaobserwowa­
no we wczesnych badaniach mechanizmu dzia­
łania leku (por. R o s e n b e r g 1978, O l i ń s k i i Z a ­
s t a w n y 1991). W pierwszych doświadczeniach
w układzie subcelularnym stwierdzono parado­
ksalnie większy efekt transplatyny niż cisplaty­
ny na reakcję katalizowaną przez bakteryjną
polimerazę RNA zależną od DNA (M i l l e r i
współaut. 1983). Doświadczenia te, nie uzupeł­
nione o oznaczenia platyny związanej z DNA,
miały ograniczone znaczenie. Ostatnio badania
wpływu cisplatyny i transplatyny na układ syn­
tezy RNA in vitro podjęto z uwzględnieniem zło­
żoności tego procesu a publikacje ich wyników
zbiegły się z publikacją komplementarnych ba­
dań z polimerazami DNA zależnymi od DNA.
Reakcja katalizowana przez polimerazę RNA
jest procesem wieloetapowym, w którym można
doświadczalnie wyróżnić wiązanie enzymu z
matrycą, inicjację syntezy łańcucha RNA, na­
stępnie elongację oraz terminację i w końcu
dysocjację trój członowego kompleksu zawie­
rającego polimerazę RNA, DNA i nowo syntezo­
wany łańcuch RNA.
Addukty cisplatyny, podobnie jak inne leki
wiążące się dwufunkcyjnie a także duże monoaddukty, w mniejszym stopniu wpływają na
wczesne etapy transkrypcji niż na elongację
(por. G n i a z d o w s k i 1994, G n i a z d o w s k i i C e r a
1996). W doświadczeniach z syntetycznymi
polideoksyrybonukleotydami, zawierającymi
przyłączoną dwufunkcyjnie cisplatynę do se­
kwencji GpG lub ApG w miejscu inicjacji wyka­
zano, że zarówno polimeraza bakteryjna (z E.
coli), jak i polimeraza RNA II eukariotyczna (z
kiełków pszenicy) może wiązać się ze zmodyfi­
kowanym odcinkiem DNA i, w ograniczonym
stopniu, inicjować syntezę łańcucha (C o r d a i
współaut. 1992). Porównanie tych dwóch se­
kwencji nie było przypadkowe, bowiem z wcześ­
niejszych badań wynikało, że wiązanie każdej z
nich z cisplatyną daje różniące się konformacją
zaburzenia heliksu DNA (M a r r o t i L e n g 1989,
S c h w a r t z i współaut. 1989). Istotnie, wiązanie
polimerazy RNA z matrycą o zmodyfikowanej
sekwencji GpG jest obniżone, podczas gdy po­
winowactwo enzymu do polinukleotydu o se­
kwencji ApG związanej z cisplatyną jest takie
samo, jak do polinukleotydu nie modyfikowa­
nego (C o r d a i współaut. 1992). Przyłączenie
pojedynczego nukleotydu do dinukleotydu,
odpowiadające reakcji inicjacji łańcuchów RNA,
zachodzi wolniej na sekwencjach GpG lub ApG
związanych z cisplatyną. Obserwacje te dotyczą
inicjacji przebiegającej na nici zmodyfikowanej.
Jeśli inicjacja następowała na drugiej nici, na­
przeciw adduktu, obserwowano stymulację
(C o r d a i współaut. 1991, 1993). Porównano
inicjację naprzeciw adduktów cisplatyny i
transplatyny związanych z sekwencją GpTpG a
więc łączących reszty guaniny oddzielone od
siebie jedną zasadą. Nieaktywny izomer trans
stymuluje tę inicjację w większym stopniu (C o r ­
d a i współaut. 1993).
Wpływ wewnątrzniciowego diadduktu cis-platyny zaznacza się przede wszystkim wtedy,
gdy enzym napotyka na niego w fazie wydłuża­
nia (elongacji) łańcucha polinukleotydowego w
odległości kilkunastu nukleotydów od miejsca
startu. Taki diaddukt, zarówno połączony z se­
kwencją ApG, jak i GpG, blokuje polimerazę
bakteryjną i polimerazę eukariotyczną. Podob­
nie jak i inne addukty (G n i a z d o w s k i 1994,
G n i a z d o w s k i i C e r a 1996) cisplatyna w niewiel­
kim tylko stopniu hamuje syntezę RNA przebie­
gającą na komplementarnej w stosunku do
zmodyfikowanej nici DNA (C o r d a i współaut.
1991, 1993).
Jak wspomniano obok diadduktów łączą­
cych sąsiednie zasady (GpG i ApG) cisplatyna
tworzy wewnątrzniciowe wiązania w sekwencji
GpXpG (gdzie X dowolny nukleotyd) między
skrajnymi zasadami oraz wiązania międzyniciowe między guaninami w obrębie komplemen­
tarnej sekwencji GpC/GpC. Obydwa typy ad­
duktów blokują polimerazę RNA E. coli i polime­
razę RNA II. Natomiast diaddukt transplatyny
między skrajnymi resztami guaniny w sekwen­
cji GpTpG a także addukt jednofunkcyjny nie
stanowiły nieprzekraczalnej przeszkody dla
obydwu enzymów (C o r d a i współaut. 1993). W
podobny sposób zachowują się polimerazy RNA
fagaT7 i SP6, stosowane do mapowania addu­
któw platyny na DNA (B r a b e c i L e n g 1993,
C u l l i n a n e i współaut. 1993, D e c o v i l l e i współ­
aut. 1993).
294
M a r e k G n ia z d o w s k i
Prokariotyczne i eukariotyczne polimerazy
DNA zatrzymują się na wewnątrzniciowych
diadduktach cisplatyny (V i l l a n i i współaut.
1988). Porównanie kilku polimeraz DNA wyka­
zało, że to blokowanie nie jest całkowite (Com e s s i współaut. 1992). Zależy to w znacznej
mierze od aktywności nukleazowej 3’-—5’ poli­
merazy DNA, a więc aktywności korygującej
błędy w replikacji. Zależy także od struktury
adduktu. Cisplatyna połączona z sekwencją
GpG jest silniejszą barierą niż połączona z se­
kwencją ApG, z kolei ten addukt hamuje silniej
niż addukt wiążący skrajne guaniny w sekwen­
cji GpCpG (C o m e s s i współaut. 1992). Różnice
zależą też od sekwencji otaczających addukty.
W innym otoczeniu cisplatyna związana z se­
kwencją ApG jest silniejszą barierą niż związa­
na z sekwencją GpG (B e l g u i s e -V a l l a d i e r i
współaut. 1994). Enzym o niższej aktywności
nukleazowej 3’— 5’ (polimeraza I E. coli, frag­
ment Klenowa) lub zmodyfikowana, pozbawio­
na tej aktywności polimeraza T7 (sequenase
2.0) o wiele łatwiej przechodzą przez addukt niż
polimeraza III E. coli i polimeraza faga T4 chara­
kteryzujące się znaczną aktywnością nukleazową (C o m e s s i współaut. 1992). Wydaje się to być
regułą w przypadku innych typów adduktu —
enzymy mniej „krytyczne” łatwiej przechodzą
przez miejsca zawierające addukty (B e l g u i s e V a l l a d i e r i współaut. 1994, H o f f m a n n i współ­
aut. 1995). Natomiast dla wszystkich badanych
enzymów wewnątrzniciowe diaddukty transplatyny są o wiele łatwiejsze do przejścia (C o ­
m e s s i współaut. 1992).
Ostatnio dane o różnicach hamowania poli­
merazy RNA przez wewnątrzniciowe addukty
cisplatyny i transplatyny w układach bezkomórkowych uzyskały potwierdzenie w układach
komórkowych (M e l l o i współaut. 1995). Ko­
mórki ludzkie i chomika syryjskiego były transfekowane niereplikującym plazmidem noszą­
cym gen p-galaktozydazy o różnym stopniu mo­
dyfikacji cis- albo transplatyną. Zarówno po­
miary aktywności (3-galaktozydazy, jak i transkryptu genu wskazują na to, że istotnie cispla­
tyna w znacznie większym stopniu blokuje syn­
tezę RNA. W porównaniu z transplatyną cztero­
krotnie niższa liczba adduktów cisplatyny blo­
kuje elongację łańcuchów RNA o 63%. Liczba ta
wynosi około 0,4 na 103 nukleotydów DNA
(M e l l o i współaut. 1995) i jest bliska gęstości
innych adduktów hamujących w takim samym
stopniu polimerazę RNA w układzie bezkomórkowym (G n i a z d o w s k i i C e r a 1996). Badania te
pozwalają na wniosek, że praktycznie każdy
addukt cisplatyny blokuje polimerazę RNA II.
Stosując odpowiednie mutanty komórek stwier­
dzono, że wyniku tego nie należy wiązać z repe­
racją adduktów transplatyny (M e l l o i współ­
aut. 1995).
UWAGI KOŃCOW E
Selektywny efekt cisplatyny na proces jest wsparty wynikami porównania wpływu cis­
transkrypcji być może nie ogranicza się do eta­ platyny i nieaktywnego izomeru na syntezę RNA
pu syntezy łańcucha RNA. M y m r y k i współ­ in vitro (C o r d a i współaut. 1993). Wnioski z tych
autorzy (1995) stwierdzili, że cisplatyna hamuje doświadczeń znalazły z kolei potwierdzenie w
wiązanie czynnika transkrypcyjnego z promoto­ badaniach na poziomie komórki (M e l l o i współ­
rem wirusowego DNA w znacznie większym sto­ aut. 1995). Z drugiej strony należy podkreślić,
że platynowane miejsca w DNA są rozpoznawa­
pniu niż transplatyna.
Gdy szuka się wyjaśnienia efektów biologi­ ne specyficznie ale zarazem w sposób podobny
cznych w prostych układach molekularnych przez tak odległe od siebie enzymy, jak polime­
nasuwa się pytanie, czy te ostatnie stanowią raza bakteryjna i polimeraza eukariotyczna. Co
dostatecznie dobre przybliżenie sytuacji w ży­ więcej, blokowanie elongacji łańcuchów RNA w
wej komórce lub w organizmie. Urok bowiem układach bezkomórkowych obserwuje się w
układów biologicznych polega na nieograniczo­ przypadku innych związków reagujących kowa­
nej liczbie artefaktów, którym można poświęcić lencyjnie z DNA, zarówno leków przeciwnożycie (tę uwagę zawdzięczam drowi Z. Tókesowi, wotworowych (furokumaryny, antracykliny,
Los Angeles, Kalifornia). Przytoczone doświad­ iperyty azotowe), jak i kancerogenów (2-aminoczenia stanowią potwierdzenie różnego efektu fluoren, benzo(a)piren) (G n i a z d o w s k i 1994,
leku i nieaktywnego izomeru na funkcję polime­ G n i a z d o w s k i i C e r a 1996). Ostatnio ukazały się
publikacje, w świetle których zależność między
raz RNA i w pewnym stopniu polimeraz DNA.
Enzymy te, jeśli przyjąć, że wiązanie cis-platy- stereochemią kompleksów platyny a aktywno­
ścią biologiczną ulega komplikacji. Związki
ny z DNA jest wydarzeniem krytycznym dla jej
platyny(II),
w których ulegające podstawieniu
działania, są przez lek blokowane. Postulowany
jony
chlorkowe
znajdują się w położeniu trans,
mechanizm działania leku polegający na hamo­
o
rozbudowanych
podstawnikach iminoeterowaniu transkrypcji (S o r e n s o n i E a s t m a n 1988)
Stereoizomeria a efekt biologiczny
w y c h , w y k a z u ją w y ż s z y e fe k t p r z e c iw n o w o tw o ro w y n iż ic h iz o m e r y cis - (por. B r a b e c i w s p ó ł­
a u t. 1996 i p u b lik a c je c y to w a n e ta m ż e ). T a k
w ię c o d p o w ie d ź n a p y ta n ie , d la c z e g o s p o ś r ó d
w ie lu s e t ty s ię c y z w ią z k ó w o p o te n c ja ln y m z n a ­
295
c z e n iu p r z e c iw n o w o tw o r o w y m , c is p la ty n a , p r o ­
s ta s tru k tu ra , k tó re j d z ia ła n ie w y k r y to p rze z
p r z y p a d e k , p r z e s z ła d o k a te g o r ii p a ru d z ie s ię c iu
s z e r o k o s to s o w a n y c h le k ó w p o z o s ta je n ie p e łn a .
STEREO ISOM ERY AND BIO LO G ICAL EFFECT — TH E CASE OF CISPLATIN
S u m m a ry
Cis-dichlorodiammineplatinum(II), cisplatin, is a wide­
ly used anticancer drug while its trans isomer is ineffective.
Recent experiments indicate that the different properties of
the isomers may be observed at the subcellular level. Cis­
platin bound to DNA is a strong barrier for DNA-dependent
RNA polymerases and, to a lower extent, for DNA-dependent
DNA polymerases, while frequent bypasses of its inactive
isomer, transplatin adducts have been observed. These
findings may provide a molecular basis for the different
pharmacological properties of these stereoisomers.
PIŚMIENNICTW O
V., V r a n a O., N o v a k o v a O., K l e in w a c h t e r V., I n t in i F.
P., C o l u c c ia M., N a t il e G., 1996. DNA adducts o f antitu­
mor trans-[PtCl2 (E-iminoether)2 ]. Nucleic Acids Res. 24,
336-341.
B r a b e c V., L e n g M., 1993. DNA interstrand cross-links o f
trans-diamminedichloroplatinum(II) are preferentially
form ed between guanine and complementary cytosine
residues. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 5345-5349.
B e l g u is e -V a l l a d ie r P., M a k i H., S e k i g u c h i M ., F u c h s R. P. P.,
1994. Effect o f single DNA lesions on in vitro replication
with DNA polymerase III holoenzyme. Comparison with
other polymerases. J. Mol. Biol. 236, 151-164.
C o m e s s K. M., B u r s t y n J. N., E s s ig m a n n J. M., L ip p a r d S. J.,
1992. Replication inhibition and translesion synthesis
on template containing site-specifically placed cis-diamminedichloroplatinum(II) DNA adducts. Biochemistry
31, 3975-3990.
C o r d a Y ., J o b C ., A n in M. F ., L e n g M., J o b D ., 1991.
Transcription by eucaryotic and procaryotic RNA
polymerases o f DNA modified at d(GG) or a d(AG) site by
the antitumor drug cis-diamminedichloroplatinum(II).
Biochemistry 30, 222-230.
C o r d a Y., A n in M. F., L e n g M., J o b D., 1992. RNA polymer­
ases react differently at d(ApG) and dGpG) adducts in
DNA modified by cis-diamrninedichloroplotinum(II). Bio­
chemistry 31, 1904-1908.
C o r d a Y ., J o b C ., A n in M. F ., L e n g M., J o b D., 1993.
Spectrum o f DNA-platinum adduct recognition by proca­
ryotic and eukaryotic DNA-dependent RNA polymer­
ases. Biochemistry 32, 8582-8588.
C u l l in a n e C., W ic k h a m G., M c F a y d e n W. D., D e n n y W. A.,
P a l m e r B. D., P h il l ip s D. R., 1993. The use o f bidirec­
tional footprinting to detect platinum-DNA crosslinking
by acridine — tethered platinum diamine complexes and
cisplatin. Nucleic Acids Res. 21, 393-400.
F ic h t in g e r - S c h e p m a n A. M. J., 1993. Genotoxicity as origin
o f antitumor activity o f platinum compounds. Arch. Toxi­
col. 67, 47-50.
F ic h t in g e r - S c h e p m a n A. M. J., v a n D ij k -k n ij n e n b u r g H. C.
M., V a n D e r V e l d e - V is s e r S. D., B e r e n d s F., B a a n R. A.,
1995. Cisplatin and carboplatin-DNA adducts: is Pt-AG
the cytotoxic lesion. Carcinogenesis 16, 2447-2453.
G n ia z d o w s k i M., 1994. Transkrypcja chemicznie zmodyfiko­
wanego DNA. Post. Biochem. 40, 22-30.
G n ia z d o w s k i M., C e r a C., 1996. The effects o f DNA covalent
adducts on in vitro transcription. Chem. Rev. 96, 619634.
D e c o v il l e M., S c h w a r t z A., L o c k e r D., L e n g M., 1993.
Detection o f minor adducts in cisplatin-modified DNA by
transcriptionfootprinting. F E B S Lett. 323, 55-58.
B rabec
J. S., P il l a i r e M . J., M a g a G., P o d u s t V., H u b s c h e r
U., V il l a n i G., 1995. DNA polymerase bypasses in vitro
a single d(GpG)-cisplatin adduct placed on codon 13 o f
the HRAS gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 53565360.
K u d u k - J a w o r s k a J., 1984. Kompleksy platyny ja k o poten­
cjalne lekiprzeciwnowotworowe. Post. Hig. Med. Dośw.
38, 281-322.
L e m a ir e M. A., S c h w a r t z A., R a h m o u n i A. R., L e n g M., 1991.
Intrastrand cross-links are preferentially form ed at the
d(GC) sites in the reaction between cis-diamminodichloroplatinum(II) and DNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88,
1982-1985.
L ip p a r d S. J., 1982. New chemistry o f an old molecule:
cis-[Pt(NH3}2 Cl2 ]. Science 218, 1075-1082.
M a r r o t L . , L e n g M., 1989. Chemical probes o f the conforma­
tion o f DNA modified by cis-diamminedichloroplatinumjll). Biochemistry 28, 1454-1461.
M e l l o J. A., L ip p a r d S. J., E s s ig m a n n J. M., 1995. DNA
adducts o f cis-diamminedichloroplatinum(II) and its
trans isomer inhibit RNA polymerase II differentially in
vivo. Biochemistry 34, 14783-14791.
M y m r y k J. S., Z a n ie w s k i E., A r c h e r T. R., 1995. Cisplatin
inhibits chromatin remodeling, transcription factor bind­
ing and transcription fro m the mouse mammary tumor
virus promoter in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92,
2076-2080.
M il l e r D., M in a h a n D. M. A., F r ie d m a n M. E., K o h l H. H.,
M c A u l if f e C. A., 1983. Effect o f cis- and trans-platinum
complexes on RNA transcription. Chem. Biol. Interact.
44, 311-316.
O l iń s k i R., Z a s t a w n y T. H., 1991. Reakcje leku przeciwnowotworowego cis-diamminodichloroplatyny(II) z DNA.
Post. Biochem. 37, 41-48.
P a s c o e J. M., R o b e r t s J., 1974. Interactions between mam­
malian cell DNA and inorganic platinum compounds. I.
DNA interstrand cross-linking and cytotoxic properties
o f platinum (II) compounds. Biochem. Pharmacol. 23,
1345-1357.
P in t o A. L., Lippard S. J., 1985. Binding o f the antitumor drug
cis-diamminedichloroplatinum(II) (cisplatin) to DNA. Biochim. Biophys. Acta 780, 167-180.
R o s e n b e r g B., 1978. Platinumcomplex-DNA interactions and
anticancer activity. Biochimie 60, 859-867.
R o s e n b e r g B., V a n C a m p L . , K r ig a s T . , 1965. Inhibition o f cell
division in Escherichia coli by electrolysis products from
a platinum electrode. Nature 205, 698-699.
S c h w a r t z A., M a r r o t L ., L e n g M . 1989. Conformation o f DNA
modified at a d(GG) or a d(AG) site by the antitumor drug
cisdiamminedichloroplatinum{II). B io c h e m is try 28,
7975-7979.
H
offm ann
296
M a r e k G n ia z d o w s k i
C. M., E a s t m a n A., 1988. Mechanism o f cis-diamminedichloroplatinum(II)-induced cytotoxicity: Role o f
G2 arrest DNA double breaks. Cancer Res. 48, 44844488.
T a k a h a r a P. M., R o s e n z w e ig A. C., F r e d e r ic k C. A., L ip p a r d
S. J., 1995. Crystal structure o f double-stranded DNA
containing the major adduct o f the anticancer drug
cisplatin. Nature 377, 649-651.
S orenson
G., H u b s c h e r U., B u t o u r J. L., 1988. Sites o f termi­
nation o f in vitro DNA synthesis on cis-diamminedichloroplatinum(II) treated single stranded DNA a comparison
between E.coli DNA polymerase I and eucaryotic DNA
polymerase. Nucleic Acids Res. 16, 4407-4418.
Z a s t a w n y T. H., O l iń s k i R., 1993. Molekularne i komórkowe
aspekty oddziaływania cis-diamminodichloroplatyny(II)
z DNA. Post. Hig. Med. Dośw. 47, 103-123.
V
il l a n i