docpełna wersja w pdf
download 
Reklamacja Transkrypt
pełna wersja w pdf
AlergiaKa³uska Astma Immunologia, 10(4), xxxdróg oddechowych w astmie oskrzelowej i POChP. Czêæ II. Konsekwencje K., Ziora D.2005, Remodeling 175 ASTMA OSKRZELOWA Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(4), 175-179 Remodeling dróg oddechowych w astmie oskrzelowej i POCHP. Czêæ II. Konsekwencje czynnociowe i wp³yw leków na proces remodelingu Airway Remodeling in asthma and COPD. Part II. Functional consequences and drug influence on remodeling KATARZYNA KA£USKA1/, DARIUSZ ZIORA2/ 1/ 2/ Poradnia Chorób P³uc, Tychy, ul. Bohaterów Warszawy 11 Klinika Chorób P³uc i Grulicy, Zabrze, ul. Kozio³ka 1 W szerokim ujêciu przez remodeling rozumieæ nale¿y nie tylko zmiany strukturalne, ale i konsekwencje czynnociowe, tj. zaburzenia przep³ywu powietrza spowodowane zmienion¹ morfologi¹ drzewa oskrzelowego. Ostatnio do obrazowania zmienionej morfologii drzewa oskrzelowego, jak i zmian w mi¹¿szu p³uc, coraz powszechniej wykorzystywana jest tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczoci (HRCT). Niektóre leki, np. Glikokortykosteroidy wziewne i leki anty-leukotrienowe mog¹ potencjalnie wykazywaæ dzia³anie nie tylko przeciwzapalne, ale tak¿e zapobiegaæ niektórym procesom odpowiedzialnym za remodeling oskrzeli. Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(4), 175-179 S³owa kluczowe: astma oskrzelowa, przewlek³a obturacyjna choroba p³uc, HRCT, glicokortykoidy, leki antyleukotrienowe, remodeling Konsekwencje czynnociowe remodelingu dróg oddechowych w astmie oskrzelowej The process of remodeling should be considered not only as structural changes of bronchial tree but also as functional consequences, i.e. airflow disturbances due to changes in bronchial morphology. Recently, the high resolution computed tomography (HRCT) has been widely used for airway morphology visualization. Some of antiasthmatic drugs, e.g. inhalant glicocorticosteroids or ani-leukotriene drugs may show not only an anti-inflammatory effect but also posssibly prevent some remodeling processes. Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(4), 175-179 Key words: asthma, COPD, HRCT, glicocorticosteroids, anileukotriene drugs, remodeling geometryczny wp³yw na zwê¿enie oskrzeli. Wzrost masy miêni g³adkich powoduje wiêksz¹ ich kurczliwoæ AO uwa¿ana jest za chorobê charakteryzuj¹c¹ siê [5] pomimo elastycznego oporu ze strony p³ucnej parenodwracaln¹ obturacj¹ oskrzeli. Czêæ chorych na AO chymy [2]. W AO ³agodnej w cianie oskrzela stwierdza siê nawykazuje jednak trwa³e, nieodwracalne zwê¿enie oskrzeli. Co wiêcej, u tych chorych stwierdza siê przyspieszone po- cieki z komórek zapalnych, nawet w przypadku nieobecgarszanie siê czynnoci p³uc mierzone rocznym spadkiem noci objawów klinicznych czy zaburzeñ czynnociowych, FEV1. Zjawisko to przypisuje siê strukturalnym zmianom a zgrubienie podnab³onkowe jest widoczne ju¿ u chorych ciany oskrzeli, bêd¹cych konsekwencj¹ remodelingu [1]. z AO wie¿o zdiagnozowan¹ [6]. W AO ciê¿kiej, przewlek³ej, w której wystêpuj¹ zmiany struktury oskrzeli, Zmiany strukturalne oskrzeli powoduj¹ wzrost oporu dla przep³ywu powietrza w oskrzelach w wyniku spadku dochodzi do zmniejszenia odwracalnoci zwê¿enia oskrzeli elastycznoci ciany oskrzeli oraz zwê¿enia oskrzeli przez i zwiêkszenia niespecyficznej nadreaktywnoci oskrzeli [7]. Wiêkszoæ chorych na AO demonstruje cechy nadpogrubia³¹ warstwê miêniow¹ i depozycjê sk³adników ECM [2,3]. Uwa¿a siê, ¿e za zwê¿enie oskrzeli [4], jak reaktywnoci nawet w okresie bezobjawowym i po efektywnym leczeniu przeciwzapalnym [8]. Przewlek³a nadi za brak odwracalnoci obturacji [3] odpowiada g³ównie przerost warstwy miêniowej. Pogrubienie warstwy miê- reaktywnoæ mo¿e byæ zwi¹zana ze zmianami strukturalniowej oskrzeli u chorych na AO ma nie tylko prosty nymi oskrzeli w przebiegu remodelingu, zw³aszcza tymi w obrêbie nab³onka [9] i zgrubienia podnab³onkowego 176 Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(4), 175-179 [7,10]. Zaobserwowano bowiem korelacjê miêdzy stopniem zw³óknienia podnab³onkowego a nadreaktywnoci¹ oskrzeli na metacholinê [6,10]. Klinicznymi konsekwencjami nadreaktywnoci oskrzeli s¹ zmiany w dro¿noci dróg oddechowych w ci¹gu doby i zmniejszenie FEV1 [8]. Wiele badañ dowodzi, ¿e zw³óknienie podnab³onkowe i jego gruboæ nie ró¿ni¹ siê w ró¿nych stopniach ciê¿koci AO [11,12]. Chu i wsp. nie stwierdzi³ znamiennej ró¿nicy w gruboci z³ogów kolagenu wród chorych na AO ciê¿k¹ w stosunku do chorych na AO ³agodn¹ [12]. Payne i wsp. twierdz¹, ¿e to raczej ciê¿koæ przebiegu AO, a nie sam czas trwania choroby, determinuje gruboæ zgrubienia podnab³onkowego [13]. Jeffery natomiast nie obserwowa³ korelacji pomiêdzy gruboci¹ warstwy siateczkowej b³ony podstawnej a czasem trwania choroby, wiekiem i ciê¿koci¹ przebiegu u chorych na AO [9]. Remodeling w przebiegu AO zwi¹zany z degradacj¹ komponentów ECM i elastoliz¹ mo¿e wywo³ywaæ deformacjê ciany dróg oddechowych [14,15], zwê¿enie oskrzeli, utratê elastycznoci tkanki p³ucnej i tendencjê do zapadania siê du¿ych oskrzeli [16]. U chorych na AO zwraca siê równie¿ uwagê na zmiany strukturalne w obrêbie mi¹¿szu p³uc [15]. W badaniach patomorfologicznych opisywano co prawda ³agodn¹ rozedmê ograniczon¹ do p³acika, ale nie jest to przecie¿ zmiana powszechna i charakterystyczna [15,17]. Obserwowano nacieki zapalne w oskrzelikach koñcowych i parenchymie p³uc [18], co mo¿e wyjaniæ przyczynê aktywacji neutrofilów, wzmo¿onej elastolizy i uszkodzenia parenchymy [15] oraz powiêkszenia przestrzeni powietrznych w wyniku remodelingu [19,20]. Potwierdzaj¹ to badania HRCT, w których opisywano siê rozedmê centrolobularn¹ u czêci pal¹cych, jak i niepal¹cych chorych na AO [21]. Wasserman zadaje prowokuj¹ce pytanie: Czy u chorych na AO mamy do czynienia z remodelingiem parenchymy i czy AO nie jest jeszcze jedn¹ chorob¹ ródmi¹¿szow¹? [22]. Wyniki badañ Gelba i wsp. [17] wskazuj¹, ¿e u chorych na AO przewlek³¹ umiarkowan¹ i ciê¿k¹ istnieje utrata sprê¿ystoci p³uc, ale nie wywo³ana przebudow¹ rozedmow¹ p³uc, co wykluczono na podstawie HRCT. Przyczyny tej utraty sprê¿ystoci upatruje siê w przewlek³ych i nawracaj¹cych stanach spastycznych oskrzeli i towarzysz¹cej hiperinflacji [17]. Natomiast Jeffery [10] jednoznacznie uwa¿a, ¿e u niepal¹cych chorych na AO nie stwierdza siê ¿adnych zmian rozedmowych w parenchymie. Wydaje siê, ¿e konieczne s¹ prospektywne badania pokazuj¹ce zale¿noci pomiêdzy zmianami strukturalnymi, wskanikami stanu zapalnego a parametrami czynnociowymi p³uc [14,15]. Konsekwencje czynnociowe remodelingu dróg oddechowych w POCHP Czynnociow¹ konsekwencj¹ remodelingu dróg oddechowych w POCHP jest ograniczenie przep³ywu powietrza [23]. W przewlek³ym procesie zapalnym nastêpuje sukcesywne niszczenie ciany oskrzeli i destrukcja parenchymy, a w konsekwencji zwê¿enie wiat³a dróg oddechowych, wzrost oporu dla przep³ywaj¹cego powietrza i utrata sprê¿ystoci p³uc [23,24]. Istnieje pogl¹d, ¿e obturacja u chorych na POCHP ma 2 komponenty: odwracaln¹ zwi¹zan¹ z reakcj¹ skurczow¹ miêni g³adkich na niespecyficzne bodce dra¿ni¹ce i hipersekrecj¹ luzu, oraz komponentê nieodwracaln¹ determinowan¹ przez proteolityczn¹ destrukcjê elastynowo-kolagenowego zrêbu p³uc, zw³óknienie, zniekszta³cenie i obliteracjê ma³ych oskrzelików. Wed³ug Pare [2], a tak¿e i innych autorów [9,25] markerem zaburzeñ czynnociowych w POCHP jest spadek maksymalnego przep³ywu wydechowego w wyniku spadku elastycznoci p³uc, wzrost oporu powy¿ej miejsca ograniczenia przep³ywu i/lub nasilenia zapadania siê dróg oddechowych poni¿ej tego miejsca. Nacieki zapalne w POCHP wystêpuj¹ tak¿e w du¿ych oskrzelach, aczkolwiek nie s¹ one bezporednio odpowiedzialne za ograniczenie przep³ywu [23]. Naciek zapalny w oskrzelikach mo¿e odpowiadaæ za zwê¿enie oskrzela zwi¹zane z uwolnieniem mediatorów zapalenia, które mog¹ predysponowaæ do nadmiernej kurczliwoci warstwy miêniowej oskrzeli. Przewlek³y proces zapalny mo¿e spowodowaæ zw³óknienie ciany dróg oddechowych i pogrubienie warstwy miêniowej [10,25]. Oko³ooskrzelowe nacieki i zw³óknienie predysponuj¹ tak¿e do rozwoju rozedmy centrolobularnej [25]. Nacieki zapalne w mi¹¿szu mog¹ prowadziæ do destrukcji cian pêcherzyków przylegaj¹cych do oskrzelików, a deformacja oskrzeli dodatkowo nasila ograniczenie przep³ywu powietrza [23] oraz jest powodem wczesnego zamykania oskrzelików podczas wydechu [25]. Sugeruje siê, ¿e przep³yw w oskrzelikach u chorych na POCHP koreluje ze stopniem rozedmy. Spadek przep³ywu w drobnych drogach oddechowych jest wg niektórych autorów wtórny do rozedmy, powoduj¹cej utratê elastycznoci p³uc [26]. U pal¹cych chorych na POCHP wyró¿nia siê 2 zasadnicze typy zmian rozedmowych. U czêci chorych obserwuje siê rozedmê panlobularn¹ (PLE), zlokalizowan¹ czêsto w dolnych p³atach [25], powoduj¹c¹ zaburzenia czynnociowe, podobne jak u chorych z niedoborem alfa-1 AT (charakterystyczna krzywa przep³yw/objêtoæ, wysoka podatnoæ i spadek sprê¿ystoci) [23]. Czêæ chorych ma natomiast cechy rozedmy centrolobularnej (CLE), z dominuj¹cymi zmianami w p³atach górnych [25] i wykazuje Ka³uska K., Ziora D. Remodeling dróg oddechowych w astmie oskrzelowej i POChP. Czêæ II. Konsekwencje obni¿on¹ lub prawid³ow¹ podatnoæ p³uc i niskie wartoci FEV1 [26]. W CLE zaburzenia przep³ywu w obwodowych oskrzelach wydaj¹ siê pierwotne, a utrata sprê¿ystoci p³uc odgrywa rolê drugorzêdn¹ w ograniczeniu przep³ywu. Natomiast ograniczenie przep³ywu powietrza u chorych z PLE jest powodowane zmniejszeniem sprê¿ystoci tkanki p³ucnej, a nieprawid³owoci w oskrzelach mog¹ przyczyniæ siê dodatkowo do pogorszenia przep³ywu [26]. Wa¿ny jest równie¿ fakt, i¿ zmiany w drobnych drogach oddechowych u chorych na POCHP wyprzedzaj¹ pojawienie siê CLE, co wi¹¿e siê z masywnymi naciekami zapalnymi makrofagów w drobnych oskrzelikach [23]. Inne badania wskazuj¹, ¿e ograniczenie przep³ywu powietrza koreluje dodatnio z odsetkiem i liczb¹ limfocytów CD8+ wystêpuj¹cych w nacieku zapalnym b³ony luzowej oskrzeli Byæ mo¿e palenie indukuje rozwój postêpuj¹cej obturacji oskrzeli u osobników z wrodzon¹ tendencj¹ do niskiego stosunku CD4+/CD8+ [24]. Wp³yw na to zjawisko mo¿e mieæ zwiêkszenie masy miêni g³adkich w oskrzelikach na skutek stymulacji przez liczne czynniki wzrostu albo przewlek³ego wzrostu napiêcia miêniowego [5]. Zwiêkszona liczba limfocytów CD8+ mo¿e sugerowaæ zwi¹zek zapalenia i remodelingu dróg oddechowych z wirusowymi zaka¿eniami uk³adu oddechowego. Jedn¹ z wa¿nych funkcji limfocytów CD8+ jest bowiem ich udzia³ w zwalczaniu ostrych zaka¿eñ wirusowych szczególnie czêstych u osób z POCHP [24]. Ocena remodelingu w badaniach obrazowych tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczoci (HRCT) Proces remodelingu dotychczas by³ opisywany na podstawie badania histologicznego dróg oddechowych. Obecnie udoskonalenie precyzji i rozdzielczoci tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczoci (high resolution computed tomography HRCT) daje mo¿liwoæ obrazowania i okrelenia remodelingu w AO i POCHP. U chorych na AO nieprawid³owoci w obrazach HRCT dotycz¹ oko³o 2/3 pacjentów [19]. Zmiany odwracalne to obecnoæ czopów luzowych, zagêszczenia pêcherzykowe, niedodma segmentowa. Natomiast do zmian nieodwracalnych zalicza siê rozstrzenie oskrzeli bez znaczenia klinicznego, pogrubienie ciany oskrzeli, wtórne cienie linijne i rozedma w niewielu przypadkach [20,21]. U pacjentów z AO stwierdzono pogrubienie ciany oskrzeli bez zmniejszenia rednicy przekroju wiat³a oskrzela, natomiast u chorych na POCHP powierzchnia przekroju by³a zmniejszona wraz z towarzysz¹cym pogrubieniem ciany oskrzeli [27]. W jednym z doniesieñ stwierdzono obecnoæ rozedmy w badaniu HRCT u ponad 80% badanych niepal¹cych chorych na AO [20]. Natomiast u chorych na POCHP w HRCT dominowa³a rozedma panlobularna spowodowana destrukcj¹ 177 dystalnych odcinków dróg oddechowych, u wszystkich chorych stwierdzono pogrubienie ciany oskrzeli odpowiadaj¹ce zw³óknieniu oko³ooskrzelowemu [21]. Zagêszczenia mi¹¿szowe i ogniskowe, przejanienia odpowiadaj¹ce zmianom w drobnych oskrzelach (naciekom oko³ooskrzelowym, przerostowi warstwy miêniowej oskrzeli) stwierdzano zarówno u chorych na AO, jak i POCHP, co sugeruje, ¿e w AO procesem remodelingu s¹ objête nie tylko du¿e, ale i drobne drogi oddechowe [20,21]. Zmiany w HRCT u chorych na AO i POCHP próbuje siê korelowaæ ze zmianami czynnociowymi. Vignola i wsp. stwierdzi³ zale¿noæ miêdzy nieprawid³owociami w HRCT a stopniem obturacji wyra¿onej jako FEV1 u chorych na AO ciê¿k¹ i POCHP [28]. Wp³yw leczenia na remodeling a) Wp³yw glikokortykosteridów wziewnych Je¿eli remodeling dróg oddechowych uzna siê za rezultat przewlek³ego zapalenia, to glikokortykosteroidy (GKS) jako leki przeciwzapalne mog³yby wp³ywaæ na zmniejszenie tempa tego procesu. GKS mog¹ bezporednio oddzia³ywaæ na komórki, czynniki wzrostu i cytokiny [1]. Doniesienia na temat wp³ywu GKS na proces remodelingu i jego skutki. s¹ jednak sprzeczne. U chorych na AO aktywnoæ czynników wzrostu, np.:IGF-1 w nab³onku mo¿e byæ efektywnie hamowana przez wziewne GKS. GKS nie hamuj¹ jednak nadmiernego uwalniania TGFbeta przez komórki nab³onka i tym samym nie wp³ywaj¹ na wydzielanie kolagenu indukowane przez TGF-beta [29]. GKS poprawiaj¹ stan nab³onka dróg oddechowych [1]. Wziewne GKS wydaj¹ siê zmniejszaæ podnab³onkowe zgrubienie [30,31,32], ale s¹ równie¿ opinie neguj¹ce wp³yw GKS na podnab³onkowe zw³óknienie lub depozycjê kolagenu I i III [6,9]. Mo¿e na wyniki niektórych badañ mia³ zbyt krótki okres obserwacji (4-8 tygodni), poniewa¿ Ward i wsp. [8] udowodnili, ¿e stosowanie du¿ych dawek wziewnego GKS u chorych na AO ³agodn¹ i umiarkowan¹ powoduje dopiero po 12 miesi¹cach leczenia zmniejszenie gruboci zw³óknienia podnab³onkowego. Wziewne GKS mog¹ zmniejszyæ ekspresjê MMP-9 z i zwiêkszyæ TIMP-1 w luzówce oskrzeli u chorych na AO wraz z redukcj¹ gruboci warstwy siateczkowej b³ony podstawnej [30,33]. Nie jest jasne, dlaczego GKS nie usuwaj¹ ca³kowicie zmian przewlek³ych remodelingu w AO, np.: hiperplastyczne miocyty warstwy miêniowej oskrzela nie reaguj¹ na antymitogenne w³aciwoci GKS [34,35,36]. W wyjanieniu pomocny mo¿e byæ fakt, ¿e na zmiany miocytów w przebiegu zapalenia znaczny wp³yw maj¹ sk³adniki ECM (np. kolagen) [3,37]. Tak wiêc u niektórych chorych na AO to przede wszystkim hiperplazja miêni g³adkich mo¿e odpowiadaæ za utratê odwracalnoci obturacji oskrzeli [3,35]. Glikokortykosteroidy mog¹ wp³ywaæ na zmniejszenie unaczynienia b³ony luzowej oskrzela, które podczas zmian 178 Alergia Astma Immunologia, 2005, 10(4), 175-179 zapalnych wzrasta i mo¿e przyczyniaæ siê do zwê¿enia wiat³a oskrzela [36,38]. Prace Hoshino i wsp. [39] udowodni³y, ¿e GKS wziewne zmniejszaj¹ unaczynienie b³ony luzowej oskrzela. Inne doniesienia nie potwierdzaj¹ jednak ró¿nicy w unaczynieniu u chorych na AO leczonych GKS wziewnymi, a chorymi nie otrzymuj¹cymi tych leków [40]. Sugeruje siê, ¿e wczesne leczenie wziewnymi GKS mo¿e zapobiec rozwojowi dalszych zmian strukturalnych, ale nie powoduje odwrócenia zmian ju¿ istniej¹cych [1]. Zw³aszcza ¿e pogrubienie warstwy siateczkowej jest obserwowane nawet u chorych na astmê ³agodn¹ [36]. Leki Βeta-2 mimetyczne Uwa¿a siê ¿e leki rozkurczaj¹ce miênie g³adkie dróg oddechowych mog¹ przy przewlek³ym stosowaniu mieæ potencjalny wp³yw na zapalenie tocz¹ce siê w cianie oskrzela i remodeling. Receptory beta-2 stwierdza siê w wielu komórkach poza miocytami miêni g³adkich i leki te potencjalnie mog¹ wp³ywaæ na kontrolê procesu zapalnego, np. zmniejszaj¹ przesiêkanie osocza, hamuj¹ uwalnianie mediatorów prozapalnych z komórek miêni g³adkich, tucznych, eozynofilów, monocytów i limfocytów. Poza tym udowodniono, ¿e beta-2 mimetyki hamuj¹ proliferacjê miocytów i fibroblastów [1,36]. Choæ mechanizm tego dzia³ania pozostaje niejasny, to mo¿e mieæ znaczenie fakt, i¿ cAMP, którego iloæ wzrasta po stymulacji beta-2 receptora, mo¿e aktywowaæ bia³ko kinazy A, które z kolei jest zdolne do fosforylacji j¹drowego czynnika transkrypcyjnego, zwanego CREB (cAMP responce element binding protein). CREB po fosforylacji wi¹¿e fragmenty DNA i w ten sposób mo¿e wp³ywaæ na transkrypcjê i efekt zale¿ny od rodzaju komórki, w której siê odbywa ten proces [1]. Odosobnione jak dotychczas wyniki badañ Orshidy i wsp. [40] wskazuj¹ na korzystny wp³yw beta-2 mimetyków na remodelling u chorych na AO, bowiem u chorych leczonych salmeterolem zmniejszy³a siê gêstoæ unaczynienia w lamina propria. Po³¹czenie GKS z LABA wp³ywa hamuj¹co na proliferacjê miocytów i zmniejszenie unaczynienia b³ony luzowej [36,38]. b) Wp³yw leków antyleukotrienowych Leukotrieny odgrywaj¹ rolê w remodelingu drzewa oskrzelowego w AO [40,41,42] poprzez dzia³anie powoduj¹ce skurcz oskrzeli, wzrost przepuszczalnoci naczyñ i wydzielania luzu przez gruczo³y luzowe oraz dzia³anie prozapalne i zwiêkszenie reaktywnoci oskrzeli [1,43]. Zwiêkszaj¹ tak¿e proliferacjê komórek miêni g³adkich oskrzeli w wyniku nasilenia procesów hypertrofii, hyperplazji i ró¿nicowania i migracji miocytów [43]. Zwiêkszaj¹ równie¿ proliferacjê komórek nab³onka, wzmagaj¹ ekspresjê i wydzielanie kolagenu. Promuj¹ uwalnianie przez pêcherzykowe makrofagi mysie TGF-beta, co prowadzi do pogrubienia ciany oskrzela. Montelukast, zafirlukast i pranlukast reprezentuj¹ drug¹ generacjê selektywnych antagonistów receptora LT, które potencjalnie mog³yby modyfikowaæ przebieg remodelingu w AO [43]. Udowodniono, ¿e w miocytach miêni g³adkich oskrzela pod wp³ywem TGF-beta i IL-13 nastêpuje wzrost ekspresji receptora CysLT1, co skutkuje zwiêkszon¹ proliferacj¹ w odpowiedzi na dzia³anie LTB-4. Zapobiega temu zablokowanie receptorów CysLT1 miocytów przez montelukast [41]. Zmniejszenie wzrostu gruboci warstwy miêniowej po zastosowaniu antagonistów receptora LT udowodniono u szczurów i myszy [44,45]. Na modelu mysim udowodniono równie¿ wp³yw montelukastu na redukcjê zw³óknienia podnab³onkowego poprzez blokowanie receptora CysLT1 [44]. Natomiast w siedmioosobowej grupie dzieci wnioskowano porednio o wp³ywie montelukastu na redukcjê zw³óknienia podnab³onkowego po 4 latach latach leczenia montelukastem. Stwierdzono obni¿enie RV i ust¹pienie objawu pu³apki dla powietrza w badaniu HRCT [46]. Jedno z ostatnich doniesieñ sugeruje bezporedni hamuj¹cy wp³yw montelukastu na wydzielanie kolagenu przez fibroblasty pod wp³ywem leukotrienów u 16 chorych na AO. Po 4-tygodniowym leczeniu montelukastem stwierdzono statystycznie znamienne obni¿enie iloci C-koñcowego peptydu prokolagenu I (PICP) w plwocinie indukowanej u chorych, który jest uwalniany z prokolagenu I, gdy ten ulega zdeponowaniu w tkankach w formie nierozpuszczalnej [42]. Pimiennictwo 1. Beckett PA, Howarth PH. Pharmacotherapy and airway remodelling in asthma. Thorax 2003; 58: 163-174. 2. Pare PD, Roberts CR, Bai TR, Wiggs BJ. The functional consequences of airway remodelling in asthma. Monaldi Arch Chest Dis 1997; 52:6, 589-596. 3. Hirst SJ. Airway smooth muscle cell culture: application to studies of airway wall remodellig and phenothype plasticity in asthma. Eur Respir J 1996; 9: 808-820. 4. Wiggs BR, Bosken C, Pare PD, James A, Hogg JC. A model of airway narrowing in astma and in COPD. Am Rev Respir Dis 1992; 45: 1251-58. 5. Ebina M, Tacahashi T, Chiba T, Motomiya M. Cellular hypertrophy and hyperplasia of airway smooth muscle underlying bronchial asthma. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 720-726. 6. Boulet LP, Turcotte H, Laviolette M. Airway hyperresponsiveness inflammation, adn subepithelial colagen deposition in recently diagnosed versus long-standing mild asthma. Influenced of inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1308-1313. 7. Crimi E. Dissociation between airway inflammation and airway hyperresponsivenes in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157(1): 4-9. Ka³uska K., Ziora D. Remodeling dróg oddechowych w astmie oskrzelowej i POChP. Czêæ II. Konsekwencje 8. Ward C, Pais M, Bish R, Feltis B, Johns D, Walters EH. Airway inflammation, basement membrane thickening and bronchial hyperresponsivnes in asthma. Thorax 2002; 57, 309-316. 9. Jeffery PK. Remodeling in Asthma and Chronic Obstructive Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: S28-S38. 10. Jeffery PK, Laitinen A, Venge P. Biopsy markers of airway inflammation and remodelling. Respir Med 2000; 94 suppl F: S9-S15. 11. Vignola AM, Bonnano A, Mirabella A i wsp. Increased levels of elastaze and á1-antitripsin in sputum of asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1998, 1157: 505-511. 12. Chu HW, Alliday JL, Martin RJ, Leung DY, Szefler SJ, Wenzel SE: Colagen deposition in large airways may not differentiate severe asthma from milder form of the disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1936-1944. 13. Payne DNR. Early thickening of the reticular basement membrane in children with difficult asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 78-82. 14. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, White R, Vic P, Godard P, Michel FB. Asthma a disease remodeling the airways. Allergy 1992; 47: 3-11. 15. Bousquet J, Jeffery PK, Busse WW, Johnson M, Vignola AM. Astma from bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1720-1745. 16. Vignola AM, Bonanno A, Profita M i wsp. Effect of age and asthma duration upon elastase and alfa1-antitrypsin levels in adult asthmatics. Eur Respir J 2003; 22: 795-801 17. Gelb AF, Licuanan J, Shinar CM, Zamel N. Unecspected loss of Lung Elastic Recoil in Chronic Persistens Asthma. Chest 2002; 3: 715-721. 18. Kraft M, Martin RJ, Wilson S. Lymphocytic and eosinopyhilic influx into alveolar tissue in nocturnal asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 228-234. 19. Paganin F, Trussard V, Seneterre E i wsp. Chest radiography and high resolution computed tomography of the lungs in asthma. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 1084-1087. 20. Paganin F, Seneterre E, Chanez P i wsp. Computed tomography of the lungs in asthma: influence of disease severity and etiology. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 110-114. 21. Harmanci E, Kebapci M, Metintas M, Ozkan R. High-Resolution Computed Tomography findings are correlated with disease severity in asthma. Respiration 2002; 69: 420-426. 22. Wassermann K. Is Asthma Another Interstitial Lung Disease? Chest 2002; 3: 673-674. 23. Cosio Piqueras MG, Cosio MG. Disease of the airways in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2001;18(Suppl 34): 41s-49s. 24. OShaughnessy TC, Ansari TW, Barnes NC, Jeffery PK. Inflammation in bronchial biopsies of subjects with chronic bronchitis; inverse relatioship of CD8= T lymphocytes with FEV1. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 852-857. 25. Jeffery PK. Structural and inflammatory changes in COPD: a comparison with asthma. Thorax 1998; 53: 129-136. 26. Eidelman DH, Ghezzo H, KimWD, Hyatt RE, Cosio MG. Preassure-volume curves in smokers. Comparision with alfa-1antytripsin deficiency. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 14521458. 27. Nagai A, West WW, Thurlbeck WM. Correlation between morphologic findings, clinical findings, and evidence of expiratory air-flow obstruction. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 946-953. 179 28. Vignola AM, Chanez P, Campbell AM i wsp. Airway inflammation in mild intermittent and in persistens asthma. Am J Respir CritCare Med 1998; 157: 403-409. 29. Holgate ST. Epithelial damage and response. Clin Exp Allergy 2000; 30: 37-41. 30. Oshita Y, Koga T, Kamimura T, Rikimaru T, Aizawa H. Increased circulating 92 kDa matrix metalloproteinase (MMP-9) activity in exacerbation in asthma. Thorax 2003; 58: 757-760. 31. Nakano Y, Muller NL, King GG i wsp. Quantitive Assessment of Airway Remodeling Using High-Resolution CT Chest 2002; 122: 271S-275S. 32. Olivieri D, Chetta A, Del Dono M. Effect of short treatment with low-dose inhaled fluticasone propionate on airway inflammation and remodeling in mild asthma: a placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1864-1871. 33. Trigg CJ, Monolitsas ND, Wand J. Placebo-controlled immunopathologic study of four months if inhaled corticosteroids in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 17-22. 34. Knight D. Epithelium-fibroblast interactions in responce to airway inflammation. Immunology and Cell Biology 2001; 79: 160-169. 35. Hoshino M, Nakamura Y, Sim J. Bronchial subepithelial fibrosis and expression of matrix metalloproteinase-9 in asthmatic airway inflammation. J Allergy Clin Imunnol 1998; 102: 783-788. 36. Pitchford S, Page C. Extracellular matrix composition influences the resistance of airway remodelling events toward glucocorticoid treatment. Br J Pharmacol 2003; 138: 1181-1182. 37. Roche WR, Beasley R, Williams JH i wsp. Subepithelial fibrosis in the bronchi of asthmatics. Lancet 1989; 1: 520-524. 38. Vignola AM. Effects of inhaled corticosteroids, leukotriene receptor agonists, or both, plus long-acting beta2-agonists on asthma pathophysiology: a review of the evidence. Drugs 2003; 63(Suppl. 2): 35-51. 39. Hoshino M, Takahasi M, Takai Y. Inhaled corticosteroids decrease vascularity of the bronchial mucosa in patients with asthma. Clin Exp Allergy 2001; 31: 722-730. 40. Orshida BE, Li X, Thien F, Wilson JW, Walters EH. Vascularity in asthmatic airways: relation to inhaled steroid dose. Thorax 1999; 54: 289-295. 41. Espinoza K, Bosse Y, Stankova J, Rola-Pleszczynski M. CysLT1 receptor upregulation by TGF-â and IL-13 is associated with bronchial smooth muscle cell proliferation in responce to LTD4. J Allrgy Clin Immunol 2003; 111: 1032-40. 42. Nomura A, Kodama T, Moroshima Y, Ishii Y, Sakamota T, Kimura T, Sekizawa K. Cysteinyl leukotrienes and collagen type I synthesis in asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 114,1: 197199. 43. Jeffery PK. The roles of leukotrienes and the effects of leukotriene receptor antagonists in the inflammatory responce and remodelling of allergic asthma. Clinical and Experimental Allergy Rev 2001; 1: 148-153. 44. Henderson W, Tang L, Chu S i wsp. A role for cysteinyl leukotienes in airway remodeling in a mouse asthma model. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 108-116. 45. Wang C, Du T, Xu L. Role of leukotriene D4 in allergen-induced increases in airway smooth muscle in the rat. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 413-417.
