Recenzja prof. M. Bretner

Warszawa, 12.12.2013
Dr hab. prof. PW Maria Bretner
Zakład Technologii i Biotechnologii Środków Leczniczych
Wydział Chemiczny Politechniki Warszawskiej
e-mail: [email protected]
Recenzja rozprawy doktorskiej
mgr Karoliny Długopolskiej-Gmitrzuk
pt „Synteza i badania borowych analogów zasad i nukleozydów pirymidynowych jako
inhibitorów syntazy tymidylanowej”
Ostatnie lata przynoszą wzrastające zainteresowanie związkami zawierającymi w
swojej strukturze bor. Znajdują one zastosowanie m.in. jako insektycydy, środki
bakteriobójcze, przeciwnowotworowe lub przeciwwirusowe. Analogi aminokwasów
modyfikowane borem wykazują właściwości przeciwzapalne, przeciwartretyczne i
przeciwbólowe. Syntetyzowano również analogi nukleozydów modyfikowanych borem w
różnych pozycjach ze względu na ich potencjalne zastosowanie w medycynie. Zatem
wszelkie badania rozwijające wiedzę na temat syntezy nowych związków modyfikowanych
borem w celu uzyskania produktów o określonej aktywności biologicznej są warte poparcia.
Praca doktorska mgr Karoliny Długopolskiej-Gmitrzuk wykonana w Pracowni Chemii
Bioorganicznej Wydziału Chemicznego Politechniki Rzeszowskiej pod kierunkiem dr hab.
inż. Tomasza Rumana profesora Politechniki Rzeszowskiej dotyczy tego właśnie typu
zagadnień.
Przedstawiona mi do oceny rozprawa doktorska liczy 111 stron, podzielona jest na 5
rozdziałów zatytułowanych kolejno: część literaturowa (rozdział 1), cel pracy (rozdział 2),
część eksperymentalna (rozdział 3), omówienie i dyskusja wyników badań (rozdział 4)
wnioski (rozdział 5) . Ostatni szósty rozdział zatytułowany literatura, powinien chyba raczej
być zatytułowany spis cytowanej literatury. Układ ten nieco różni się od najczęściej
stosowanego w rozprawach doktorskich układu, gdzie część eksperymentalna znajduje
się zwykle na końcu, ale nie jest to chyba regułą, jakkolwiek ułatwia czytanie pracy.
Dodatkowym utrudnieniem jest też umieszczanie schematów reakcji po opisie procedury w
części eksperymentalnej.
Poza tymi drobnymi mankamentami praca jest napisana dobrą polszczyzną, wyniki są
czytelnie zaprezentowane, a ilość tzw. literówek jest niewielka. Proporcje poszczególnych
rozdziałów są właściwe.
Doktorantka w części literaturowej liczącej 40 stron wprowadza czytelnika w
zagadnienia dotyczące opisanych w literaturze organicznych związków boru o potencjalnym
zastosowaniu medycznym. Przedstawiona została rola związków boru w eksperymentalnej
terapii wychwytu neutronów, oraz przykłady naturalnie występujących metabolitów bakterii o
aktywności przeciwbakteryjnej. Następnie omówione zostały przykłady syntetyzowanych
związków modyfikowanych borem
o aktywności przeciwnowotworowej np. hamujące aktywność proteasomu, lub wiążące się
do domeny aktywacyjnej białka p53, supresora nowotworzenia
o aktywności przeciwbakteryjnej i/lub przeciwgrzybiczej takich jak inhibitory β-laktamaz,
inhibitory reduktazy enoilowej, inhibitory syntetazy amino-acylo tRNA, czy o aktywności
przeciwwirusowej . Doktorantka w tej części rozprawy skupiła się na właściwościach
biologicznych i fizykochemicznych, natomiast prawie zupełnie pominęła metody syntezy
tych związków. Następny podrozdział liczący 12 stron poświęcony jest opisanym w licznych
publikacjach analogom zasad nukleinowych, nukleozydów i nukleotydów. Ta część
rozprawy zawiera więcej informacji na temat metod syntezy, lecz znacznie łatwiej byłoby
śledzić opisy syntez gdyby były one uzupełnione schematami reakcji.
Rozdział drugi zatytułowany cel pracy zawarty jest na 1 stronie. Cele pracy to
najogólniej synteza nowych analogów uracylu i nukleozydów modyfikowanych borem oraz
określenie ich właściwości fizykochemicznych. A gdzie tytułowa syntaza tymidylanowa?
Gdzie nawiązanie do oddziaływań z tym ważnym w chemioterapii nowotworów enzymem,
brak też jakiejkolwiek wzmianki o ST w części literaturowej. Być może należało zmienić
tytuł rozprawy doktorskiej.
Rozdział 3 rozprawy to licząca 22 strony część eksperymentalna. We wstępie
zamieszczono wykaz technik pomiarowych oraz aparatury stosowanej do charakteryzacji
otrzymanych związków. Do badania otrzymanych związków doktorantka stosowała m. in.
spektroskopię protonowego rezonansu magnetycznego , szkoda że nie podała objaśnienia
skrótów używanych do określenia sygnałów rezonansowych w widmie NMR, o ile s
zapewne znaczy singlet to jednak skrót br wymaga wyjaśnienia.
Doktorantka opisała przeprowadzone reakcje, podała dane analityczne, widma masowe,
analizy elementarne, widma 1H NMR, 13C NMR oraz 11B NMR. Procedury syntetyczne są
spójne i opisane klarownie. Badacz „biegły w sztuce” jest w stanie je odtworzyć. Doktorantka
otrzymała serię pochodnych 4-hydroksy-5,6-dihydroborauracylu i 4-hydoksy-5,6dihydoboratyminy, borowe pochodne stawudyny, tymidyny, urydyny, 5-fluorourydyny oraz
pierwszy borowy analog uracylu.
Ważnym i ciekawym fragmentem przedstawianej pracy jest rozdział czwarty liczący
25 stron. Zawiera on opis przeprowadzonych „badań literaturowych” dotyczących metod
syntezy związków będących tematem pracy doktorskiej, jak również szczegółowy opis badań
laboratoryjnych prowadzących do opracowania metod syntezy. Pozwala to na lepszą ocenę
ilości pracy włożonej w syntezę nowych pochodnych modyfikowanych borem. Bardzo cenne
są dane dotyczące analizy widm NMR, aromatyczności i geometrii zsyntetyzowanych
pochodnych. Rozprawa mgr Karoliny Długopolskiej-Gmitrzuk zawiera bogaty, solidny i
wartościowy materiał doświadczalny. Doktorantka wykazała się ponadto znajomością metod i
technik preparatywnych, metod identyfikacji związków organicznych oraz interpretacji widm
1H NMR, 13C NMR oraz 11B NMR. Chcę szczególnie podkreślić bardzo dojrzałą
interpretację uzyskanych wyników. Po uwzględnieniu takich elementów, jak aspekt
poznawczy i aplikacyjny pracy, uważam, że stanowi ona istotny wkład do wiedzy na temat
analogów uracylu i nukleozydów modyfikowanych borem.
Część bibliograficzna pracy zawiera 108 odnośników na ogół dobrze dobranych i
właściwie przytoczonych.
Dorobek publikacyjny autorki stanowi dziesięć publikacji o wysokim łącznym
współczynniku IF ok 11.
Moje dyskusyjne uwagi, a także niedostatki redakcyjnej strony rozprawy nie mają
wpływu na moją pozytywną ocenę całości dokonań autorki rozprawy doktorskiej.
W konkluzji niniejszej recenzji, stwierdzam, że przedstawiona do oceny praca
doktorska spełnia całkowicie wymogi stawiane pracom doktorskim i dlatego wnoszę do
Rady Wydziału Chemicznego Politechniki Rzeszowskiej o dopuszczenie Pani mgr
Karoliny Długopolskiej-Gmitrzuk do dalszych etapów przewodu doktorskiego.