Leki blokujące enzym konwertujący.indd

T E R A P I A
Prof. dr hab. n. med.
Bernard Panaszek
Kierownik Katedry i Kliniki
Chorób Wewnętrznych
i Alergologii AM
we Wrocławiu
Leki blokujące enzym
konwertujący angiotensynę
(inhibitory ACE) jako
przyczyna obrzęku
naczynioruchowego
Inhibitors of angiotensin converting enzyme (ACE), as a cause of angioedema
S U M M A R Y
Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors are widely used especially in therapy of hypertension and chronic
heart failure. Adverse effect of this therapy may be angioedema, with life threatening situations, as edema of larynx,
trachea and gut. Angioedema may arise during first week, but sometimes after a few months or even years from
introducing therapy. Main role in these reactions play bradykinin. Drugs blocking receptors for angiotensin II (AT1,
AT2) may be applied in alternative way in such cases. ACE - inhibitors should be not administered in patients with
anaphylaxis in the past and during specific immunotherapy.
...............................
Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) są powszechnie stosowane szczególnie
w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz niewydolności krążenia. Skutkiem ubocznym takiej terapii
może być obrzęk naczynioruchowy (naczyniowy), który sporadycznie powoduje bezpośrednie
zagrożenie życia, związane z obrzękiem krtani, tchawicy oraz jelit. Obrzęk naczynioruchowy
może pojawić się w pierwszym tygodniu leczenia, ale również po miesiącach, a czasami latach
stosowania inhibitora ACE. Główną rolę w tych reakcjach odgrywa bradykinina. Leki blokujące
receptor dla angiotensyny II (AT1, AT2) mogą być stosowane alternatywnie w takich przypadkach.
U pacjentów z reakcjami anafilaktycznymi w przeszłości inhibitory ACE nie powinny być podawane, podobnie jak u osób poddanych swoistej immunoterapii alergenowej.
I
Słowa kluczowe:
obrzęk naczynioruchowy,
bradykinina, inhibitory
ACE, antagoniści
receptora AT1 i AT2
Key words:
angioedema, bradykinin,
ACE-inhibitors,
angiotensin receptor AT1
and AT2 antagonists
6
ALERGIA 2/2006
nhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (chinapryl enalapryl, kaptopryl, peryndopryl, ramipryl,
trandolapryl) są powszechnie stosowane szczególnie
w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz niewydolności krążenia, gdzie należą do grupy leków najbardziej skutecznych
i stosunkowo bezpiecznych, obciążonych niewielką liczbą
działań ubocznych i niepożądanych. Istotnie, w olbrzymiej
liczbie 30-40 milionów ludzi na Świecie, przyjmujących inhibitory ACE, częstość występowania takiego objawu niepożądanego, jak obrzęk naczynioruchowy (naczyniowy) może
wydawać się niewielka, a nawet nieistotna [9]. W jednej z
retrospektywnych analiz wszystkich przypadków leczonych
w oddziale intensywnej terapii w ciągu 4 lat wykazano, że
inhibitory ACE były przyczyną zaledwie 0,14% hospitalizacji
[18]. Tym niemniej obrzęk naczynioruchowy, obserwowa-
ny jako powikłanie, towarzyszące terapii inhibitorami ACE
wymaga podkreślenia, ponieważ sporadycznie powoduje
bezpośrednie zagrożenie życia. Problem ten najlepiej oddają
obserwacje kliniczne prowadzone w ośrodkach zajmujących
się leczeniem tego typu powikłań i zagrożeń, a wiele takich
przypadków trafia do oddziałów reanimacyjnych. Z takiej
perspektywy zagadnienie wydaje się ważkie i godne uwagi
nie tylko ze względu na zagrożenie ostrą niewydolnością
oddechową spowodowaną obrzękiem błony śluzowej jamy
ustnej i górnych dróg oddechowych po podaniu perindoprilu
opisanym w piśmiennictwie [25]. Dużej ostrości nabiera również częstość pojawiania się obrzęku naczyniowego po inhibitorach ACE, czego potwierdzeniem jest praca Agostini
i wsp. [9], którzy w ciągu pięcioletniej obserwacji diagnozowali 231 przypadków obrzęku naczynioruchowego, wśród
T E R A P I A
których 39 (17%) spowodowanych było tą grupą leków.
Inne opracowania podają częstość występowania tego typu
przypadków na 38% wszystkich hospitalizowanych z powodu obrzęku naczynioruchowego pacjentów [18], przy czym
niezmiernie interesujące, z punktu widzenia klinicznego są
informacje o częstszym występowaniu obrzęku naczynioruchowego po inhibitorach ACE u rasy czarnej [29]
W ostatnim okresie do powszechnego zastosowania wchodzą leki blokujące receptory dla angiotensyny II,
obciążone mniejszą liczbą działań niepożądanych, niż inhibitory ACE. Jednak wprowadzenie do leczenia nadciśnienia
irbesartanu, losartanu, telmisartanu i walsartanu nie
wyeliminowało całkowicie działania ubocznego inhibitorów
ACE, a wśród nich obrzęku naczynioruchowego. Działający
na terenie Europy szwajcarski ośrodek monitorujący odnotował 4 zgłoszone przypadki obrzęku naczynioruchowego
po antagonistach receptora angiotensyny II, a w Świecie
takich przypadków zgłoszono 25 [28]
Miejsce układu kininotwórczego w mechanizmie
błędnego koła patogenezy obrzęku naczynioruchowego.
Obrzęk naczynioruchowy (naczyniowy) jest następstwem
zmian w mikrokrążeniu skóry, spowodowanych wieloma czynnikami naczynioaktywnymi, do których należy również bradykinina, powodująca rozszerzenie naczyń oraz wzrost ich przepuszczalności [11]. Źródłem wielu mediatorów działających
na postkapilarne żyły i włośniczki, oprócz komórek immunologicznie kompetentnych (histamina, leukotrieny, prostaglandyny, PAF) są układy: kininotwórczy, dopełniacza i fibrynolityczny, a kluczową rolę w ich pobudzeniu odgrywa czynnik
XII wewnątrznaczyniowego układu krzepnięcia [5]. Czynnik
XII w sposób klasyczny aktywuje układ dopełniacza w wyniku
czego pojawiają się anafilatoksyny (C3a, C5a) [12], następnie
– powoduje przejście prekalikreiny w kalikreinę, która z kolei
katalizuje proteolityczną konwersję HMW kininogenu w bradykininę [13]. Kalikreina jest również aktywna w proteolitycznej
konwersji plazminogenu w plazminę, która należy do polimerycznych struktur aktywujących składnik C1 komplementu,
a w konsekwencji całą jego kaskadę [14]. Ponadto kalikreina
aktywuje, na zasadzie pozytywnego sprzężenia zwrotnego,
czynnik Hagemana. Powstają zatem zależności i sprzężenia
zwrotne w tych kilku układach funkcjonujące na zasadzie błędnego koła (vicious circle) – mechanizmu samonapędzającego się (self perpetuation), który przedstawiono na rys. 1 [4].
Wśród około 20 aktywnych biologicznie fragmentów formujących się w następstwie kaskadowej aktywacji komplementu
szczególną rolę odgrywa składnik C3b. Wszechstronna rola
C3b wynika z jego udziału w aktywacji dopełniacza w sposób
klasyczny jak również alternatywny. Przypuszcza się, iż C3b
stanowi podjednostkę konwertazy składnika C3, od którego
zaczyna się alternatywna droga aktywacji dopełniacza. Rola
C3b w alternatywnej aktywacji komplementu wynika z jego
funkcji inicjującej, aktywującej i wzmacniającej proces pobudzenia na zasadzie pozytywnego sprzężenia zwrotnego [15].
Oddziaływanie inhibitorów ACE na układ kininotwórczy oraz ich znaczenie w pojawianiu się obrzęku naczynioruchowego i innych zmian skórnych.
Enzym konwertujący przejście angiotensyny I w angiotensynę II (ACE) komplementarnie pełni również rolę kininazy II, która inaktywuje bradykininę na drodze proteolitycznej
do nieczynnego kompleksu peptydowego [17]. ACE neutralizuje ponadto szereg neurokinin m. in. substancję P oraz
neurokininę A, które mają istotne znaczenie w patogenezie
obrzęku naczyniowego i pokrzywki [8, 11]. Tło genetyczne
w patomechanizmie zmian skórnych, w tym obrzęku naczynioruchowego wydaje się potwierdzać polimorfizm genu dla
enzymu konwertującego angiotensynę I [10]. Leki hamujące enzym konwertujący (ACE) zapobiegają proteolitycznej
konwersji angiotensyny I do II, skurczowi naczyń i stymulacji
wydzielania aldosteronu, ponadto wstrzymują inaktywację
bradykininy w osoczu i tkankach przez co obniżają ciśnienie
krwi i zmniejszają opór obwodowy, który odgrywa negatywną rolę w patogenezie niewydolności serca [1,9]. Uzyskany
w ten sposób wzrost stężenia bradykininy działa korzystnie
i przywraca równowagę w układzie krążenia. Z drugiej jednak strony bradykinina działa pokrzywkogennie i obrzękowo
nie tyko poprzez rozszerzenie i zwiększenie przepuszczalności naczyń, ale także jako aktywator fosfolipazy A2 – enzymu
niezbędnego do odszczepienia fosfolipidów z błony komórkowej i zapoczątkowującego syntezę leukotrienów [11, 4].
Należy ona również do podstawowych mediatorów wrodzonego i nabytego obrzęku naczynioruchowego, związanego
z niedoborem inhibitora C-1, dlatego leki blokujące enzym
konwertujący (ACE) mogą ujawnić klinicznie tę odmianę
obrzęku [6,7].
1
RYSUNEK
Miejsce układu kininotwórczego w mechanizmie błędnego koła patogenezy obrzęku
naczynioruchowego i wpływ inhibitorów ACE na wzmocnienie tego mechanizmu.
Wiele badań eksperymentalnych wskazuje na zjawisko
uwrażliwienia skóry na działanie licznych środków stymulujących po podaniu leków z grupy inhibitorów ACE. Wśród
tych doświadczeń, można wymienić pracę Lindgrena [27],
który wykazał nasilenie reakcji bąblowo-rumieniowej w miejscu zadziałania alergenu, bradykininy oraz kapsaicyny
w skórze uczulonych świnek morskich, którym podawano
enalapryl. Interesujące są również inne obserwacje wykazujące w testowanych miejscach w skórze napływ komórek
2/2006 ALERGIA
7
T E R A P I A
zapalnych takich jak eozynofile oraz neutrofile. Z pewnością
nasilenie skórnych reakcji zapalnych, inhibitory ACE, oprócz
pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego promują reakcje
alergiczne i anafilaktoidalne, stanowiące podstawę patomechanizmu wielu chorób skóry, a mianowicie wykwitów
grudkowo-plamkowych, toksycznych rumieni, złuszczającego zapalenia skóry, zmian podobnych do łupieżu różowego
Gilberta, reakcji fotoalergicznych oraz zmian pęcherzowych
[2]
Leki hamujące enzym konwertujący (inhibitory ACE) stosowane obecnie w terapii nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca można podzielić na preparaty o powolnym
uwalnianiu substancji czynnej takie jak peryndopryl, ramipryl, trandolapryl, które podaje się zwykle raz na dobę oraz
enalapryl, chinapryl . Kaptopryl należy do inhibitorów ACE
krótko działających, podaje się go 2-3 razy w ciągu doby,
albo interwencyjnie w razie wzrostu ciśnienia krwi [1].
Przebieg kliniczny obrzęku naczynioruchowego jest zróżnicowany i zależy, w pewnym stopniu, od leku hamującego
enzym konwertujący na co wskazują dane z piśmiennictwa.
Wynika z nich mianowicie, że łagodniejszy przebieg obrzęku
obserwuje się po leku krótkodziałajacym takim jak kaptopryl,
natomiast długo działające preparaty tj. enalapryl i lizynopryl mogą wywołać obrzęk zagrażający życiu, wymagający
zabiegu intubacji lub tracheostomii [19]. Istotne z klinicznego
punktu widzenia wydają się informacje, że nie stwierdzono
również nietolerancji krzyżowych między badanymi lekami,
ani predyspozycji jakiegoś leku z tej grupy do wywoływania
reakcji pokrzywkowo-obrzękowych [20].
Na podkreślenie zasługuje również fakt, iż czas wystąpienia objawów ubocznych po podaniu inhibitora ACE
prognozuje ciężkość przebiegu klinicznego i zagrożenie
życia. Wystąpienie obrzęku w ciągu 24 godzin po zaaplikowaniu leku wiąże się zwykle z bardziej gwałtownym
i groźnym przebiegiem kliniczny tego powikłania [18].
Bezpieczeństwo blokerów receptorów angiotensyny II
Interesujące badania porównawcze nad bezpieczeństwem stosowania blokerów receptorów angiotensyny II
w przypadkach nietolerancji inhibitorów ACE, wykazały,
że leki blokujące receptory AT1 oraz AT2 dla angiotensyny
powodują mniej ubocznych reakcji skórnych niż preparaty
hamujące enzym konwertujący (ACE) [9, 22, 23, 24]. Tym
niemniej, obecność takich zdarzeń niepożądanych stwierdzono zarówno w badaniach eksperymentalnych jak i obserwacjach klinicznych. Między innymi Raghavendra i Kaklurni
[24]. wykazali eksperymentalnie, że antagonista AT1 - losartan wywołuje obrzęk w modelu zapalnym w sposób zależny
od dawki i wyjaśniali ten fenomen zaburzeniem równowagi
miedzy AT1 i AT2. Mianowicie, uwolniona w procesie zapalnym angiotensyna II miałaby wywoływać obrzęk przez niezablokowany receptor AT2 w przypadkach, w których stężenie
losartanu było niskie.
Istotne znaczenie kliniczne mają obserwacje wykazujące, że antagoniści receptorów angiotensyny częściej wywołują obrzęk u pacjentów u których obserwowano takie powikłanie po inhibitorach ACE, dlatego
8
ALERGIA 2/2006
należy zachować szczególną ostrożność przy zastępowaniu inhibitorów ACE przez blokery receptora angionesynowego [23].
Ostrożne postępowanie w takich przypadkach wynika
również z pojedynczych doniesień o wystąpieniu obrzęku
naczynioruchowego po antagonistach receptorów angiotensynowych [21, 28].
Rozpoznanie
O rozpoznaniu decyduje właściwie zebrany wywiad,
w czasie którego można wykazać związek miedzy zmianami
skórnymi, a stosowaniem przez pacjenta leków z tej grupy.
Związek czasowy pomiędzy przyjęciem leku, a pojawieniem się objawów charakteryzuje się dużym zróżnicowaniem, ponieważ zmiany obrzękowe mogą wystąpić po kilku
dniach, tygodniach, a nawet miesiącach lub latach systematycznego przyjmowania inhibitora ACE [2, 26]. Schuster
i wsp. [28] w swoich badaniach wykazali wystąpienie obrzęku naczynioruchowego w pierwszym tygodniu terapii u 35%,
w pierwszym roku u 64% pacjentów, a w jednym przypadku
zmiany pojawiły się po 8 latach stosowania inhibitorów ACE.
Ustąpienie obrzęku po odstawieniu inhibitora konwertazy ma
również decydującą wartość diagnostyczną. Można wykonać próbę prowokacyjną doustną z lekiem, która jednak
obciążona jest dużym ryzykiem, ponieważ zmiany obrzękowe utrzymują się długo i słabo reagują na leczenie środkami
przeciwhistaminowymi oraz kortykosteroidami.
W niektórych przypadkach użyteczne mogą być płatkowe testy skórne, które mogą sugerować alergiczne tło zmian
obrzękowych. Jak wynika z opublikowanego badania nad
wywoływaniem dodatnich alergicznych reakcji kontaktowych
z kaptoprylem, enalaprylem oraz lizynoprylem, uzyskano
dodatni wynik testu z kaptoprylem, sugerujący alergiczne
podłoże nietolerancji tego leku [2].
Kaptopryl, jako jedyny przedstawiciel inhibitorów
ACE posiada grupę sulfhydrylową, dlatego ma zdolność
do wywoływania wielu reakcji immunologicznych i alergicznych.
Opisano również przypadek pacjenta, u którego stwierdzono dodatni test płatkowy z kaptoprylem, który powodował zmianami skórne po podaniu doustnym [20]. Z kolei
ujemne testy płatkowe z enalaprylem, ramiprylem i lizynoprylem korespondowały z brakiem objawów ubocznych
po ich zażyciu. Mimo tego, ujemny test płatkowy nie daje
ostatecznej informacji o tolerancji inhibitora ACE i nie zwalnia
od doustnej próby prowokacyjnej.
Leczenie i zapobieganie
W praktyce klinicznej najczęściej uzyskuje się remisję
obrzęku naczynioruchowego przez odstawienie leku [29].
Przypadki tej odmiany schorzenia słabo reagują
na leki przeciwhistaminowe, ponieważ głównym mediatorem reakcji obrzękowej jest bradykinina, [4].
Działanie przeciwobrzękowe wykazują kortykosteroidy
poprzez skurcz naczyń i zmniejszenie ich przepuszczalności, ponadto charakteryzują się one największą aktywnością
T E R A P I A
przeciweozynofilową, a bradykinina intensywnie pobudza
krwinki kwasochłonne poprzez eotaksynę uwalnianą z fibroblastów [30].
W przypadkach wywołanych reakcją alergiczną
na kaptopryl obserwuje się dobrą odpowiedź po antyhistaminikach podanych łącznie z kortykosteroidami [2].
W stanach zagrażających życiu, w obrzęku krtani, tchawicy lub jelit, skuteczne może być podanie świeżo mrożonego osocza [16]. Świeżo mrożone osocze wraz z ateuowanymi androgenami (danazol, stanazol, oksymetolon) i lekami
antyfibrynolitycznymi ( EACA) należy podać w razie podejrzenia, że inhibitory ACE ujawniły wrodzony lub nabyty obrzęk
naczynioruchowy z niedoboru inhibitora C-1 [4, 6, 7].
W obrzęku górnych dróg oddechowych, połączonych z ostrą niewydolnością oddechową może okazać się
konieczna intubacja, tracheostomia oraz wentylacja mechaniczna za pomocą respiratora [18].
Profilaktyka polega na zaniechaniu podawania leków
hamujących aktywność enzymu konwertującego u osób
z chorobami alergicznymi, u których w wywiadzie występowały gwałtowne reakcje w postaci wstrząsu anafilaktycznego, obrzęku krtani albo stanu astmatycznego.
W takiej sytuacji należy zastosować raczej blokery
receptora angiotensyny II, które można również wprowadzić
do terapii, z zachowaniem wszystkich środków ostrożności
zamiast inhibitorów ACE, jeżeli po tych ostatnich pojawił się
obrzęk naczyniowy.
Z wymienionych powyżej powodów (obciążenie anafilaksją) nie należy stosować immunoterapii swoistej u chorych na łagodną postać
alergii np. pyłkowicę, którzy muszą przyjmować
inhibitory ACE [4].
1
TABELA
Leki hamujące enzym konwertujący
przejście angiotensyny I w angiotensynę II
(inhibitory ACE) i blokujące receptory
dla angiotensyny II (AT1, AT2)
Inhibitory
ACE
Osoczowe
• enalapryl
• kaptopryl
Blokery
AT1 i AT2
• irbesartan
• losartan
• telmisartan
Tkankowe
• chinapryl
• cilazapril
• peryndopryl
• ramipryl
• trandolapryl
• walsartan
Piśmiennictwo
1. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego „Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym”. Nadciśnienie tętnicze 2000, 4, B1. 2. Gaig P,
Miguel-Moncin MMS, Bartra J, Bonet A, Garcia-Ortega P. Usefulnees of patch tests for diagnosing selective allergy to captopril. J Investig Allergol Clin Immunol.
2001; 11: 204-206. 3. Steckelings UM., Artuc M, Wollschlager T, Wiehstutz S, Henz BM. Angiotensin-converting enzyme inhibitors as inducers of adverse cuteneous reactions. Acta Derm Venereol. 2001; 81: 321-325. 4. Panaszek B. Pokrzywka i obrzęk naczyniowy. [w:] Choroby Alergiczne i Astma (red.) J. Małolepszy,
Volumed, Wrocław, 1996: 729-776. 5. Kaplan A P, Joseph K, Shibayama Y, Reddigari S, Ghebrehiwet B. Activation of the plasma kinin forming cascade along
cell surfaces. Int Arch Allergy Immunol. 2001; 124: 339-342. 6. Kleiner GJ, Giclas P, Stadtmauer G, Cunningham-Rundles C. Unmasking of acquired autoimmune C1-inhibitor deficiency by an angiotensin-converting enzyme inhibitor. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001; 86: 461-464. 7. Berkun Y, Shalit M. Hereditary
angioedema first apparent in the ninth decade during treatment with ACE inhibitors. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001; 87: 138-139. 8. Scholzen T, Armstrong
CE, Bunnett NW, Luger TA, Olerud JE, Ansel JC. Neuropeptides in the skin: interactions between the neuroendocrine and the skin immune systems. Exp
Dermatol. 1998; 7: 81-96. 9. Agostini A, Cicardi M, Cugno M, Zingale LC, Gioffre D, Nussberger J. Angioedema due to angiotensin-converting enzyme inhibitors.
Immunopharmacology. 1999; 44, 21-25. 10. Holla L, Vasku A, Znoijl V, Siskova L, Vacha J. Association of 3 gene polymorphisms with atopic diseases. J Allergy
Clin Immunol. 1999; 103: 702-708. 11. Emanueli C, Grady EF, Madeddu P, i wsp. Acute ACE inhibition causes plasma extravasation in mice that is mediated
by bradykinin and substance P. Hypertension. 1998; 31: 1299-1304. 12. Hugli TE, Müller-Eberhard HJ. Anaphylatoxins: C3a, C5a. Adv Immunol. 1978; 26:1-6.
13. Mori K, Nagasawa S. Studies on human high molecular weight (HMW) kininogen II. Structural change of HMW kininogen by the action of human plasma
kallikrein. J Biochem. 1980; 89: 1465-1469. 14. Ratnoff OD, Naff GB. The conversion of C1s to C’1s by plasmin and trypsin. J Exp Med. 1967; 125: 337-341.
15. Pangburn MK, Müller-Eberhard HJ. Relation of the putative thioester bond in C3 to activation of the alternative pathway and the binding of C3b to biological
fragments of complement. J Exp Med. 1980; 152: 1102-1105. 16. Karim MY, Masood A. Fresh-frozen plasma as a treatment for life-threatening ACE-inhibitor
angioedema. J Allergy Clin Immunol. 2002; 109: 370-371. 17. Adam A, Cugno M, Molinaro G, Perez M, Lepage Y, Agostini A. Aminopeptidase P in individuals
with a history of angio-oedema on ACE inhibitors. Lancet 2002; 359: 2088-2089. 18. Agah R, Bandi V, Guntupalli KK. Angioedema: the role of ACE inhibitors
and factors associated with poor clinical outcome. Intensive Care Med. 1997; 23: 793-796. 19. Bielory L, Lee S, Holland CL, Jaker M. Long-acting ACE inhibitor
induced angioedema. Allergy Proc. 1992; 13: 85-87. 20. Martinez JC, Fuentes M J, Vega JM, Fernandez A. Dermatitis to captopril. Allergol Immunopathol (Madr).
2001; 29: 279-280. 21. Rivera JO. Losartan induced angioedema. Ann Pharmacother. 1999; 33: 933-935. 22. Warner KK, Visconti JE, Tschampel MM. Angiotensi
II receptor blockers in patients with ACE inhibitor-induced angioedema. Ann Pahrmacother. 2000; 34: 526-528. 23. Howes LG, Tran D. Can angiotensin receptor
antagonists be used safely in patients with previous ACE inhibitor induced – angioedema. Drug Saf. 2002; 25: 73-76. 24. Raghavendra V, Kulkarni SK. AT1
receptor antagonism enhances angiotensin-II-facilitated carrageenan-induced paw edema. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2000; 22: 633-636. 25. Lapostolle
F, Borron SW, Bekka R, Baud FJ. Lingual anioedema after perindopril use. Am J Cardiol. 1998; 15: 523. 26. Guo X, Dick L. Late onset angiotensin-converting
enzyme induced angioedema: case report and review of literature. J Okla State Med Assoc. 1999; 92: 71-73. 27. Lindgren BR. New aspects on inflammatory
reactions and cough following inhibition of angiotensin converting enzyme. Acta Physiol Scand - Suppl. 1988; 573: 1-60. 28. Schuster C, Reinhart WH, Hartman
K, Kuhn M. Angioedema induced by ACE inhibitors and angiotensin II-receptor antagonists: analysis of 98 cases. Schweiz Med -Wochenschr. 1999; 129: 362-369. 29. Gibbs CR, Lip GY. Beevers DG. Angioedema due to ACE-inhibitors: increased risk in patients of African origin. Br J Clin Pharmacol. 1999; 48: 861-865.
30. Sato E, Nelson DK, Koyama S, Hoyt JC, Robbins RA. Bradykinin stimulates eotaxin production by a human lung fibroblast cell line. J Allergy Clin Immonol.
2000; 106, 117-123.
2/2006 ALERGIA
9