Streszczenie rozprawy lek. M. Wełnicki

ANALIZA PROFILU METABOLICZNEGO PACJENTÓW Z PRZEWLEKŁĄ
NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA I WSPÓŁISTNIEJĄCYM MIGOTANIEM
PRZEDSIONKÓW
Rozprawa doktorska
Autor: lek. Marcin Wełnicki
Promotor: prof. dr hab. n. med Artur Mamcarz
III Klinika Chorób Wewnętrznych I Kardiologii II WL WUM
STRESZCZENIE
WSTĘP
Niewydolność serca stanowi obecnie jedno z najpoważniejszych wyzwań dla kardiologii, jest
również poważnym problemem w kontekście zdrowia publicznego. Rozpowszechnienie
przewlekłej niewydolności serca w populacji ogólnej krajów rozwijających się szacuje się na
około 1–2%, w Polsce schorzenie to dotyczy obecnie około miliona pacjentów, na świecie –
ponad 23 milionów. Występowanie niewydolności serca wyraźnie wzrasta z wiekiem. Jest to
schorzenie obciążone wysoką śmiertelnością – szacuje się, że w ciągu roku umiera około 17%
pacjentów hospitalizowanych z powodu niewydolności serca, jednocześnie jednak w
przypadku najciężej chorych (NYHA IV) w ciągu roku umiera 50% pacjentów, podczas gdy
5-letnia śmiertelność jest bliska 100%. Poważnym problemem w przypadku pacjentów z
niewydolnością serca jest częsta konieczność rehospitalizacji, które nie tylko wiążą się z
wysokimi kosztami ponoszonymi przez systemy ochrony zdrowia, ale przede wszystkim
pogarszają rokowanie chorych. Aktualne wytyczne ESC dotyczące niewydolności serca
zalecają postrzeganie tej choroby w kontekście zespołu objawów klinicznych wynikających
ze strukturalnego i/lub czynnościowego uszkodzenia serca. Etiologia tego uszkodzenia, a co
za tym idzie – jej mechanizm patofizjologiczny, są najczęściej złożone. Klasycznie
niewydolność serca z upośledzoną frakcją wyrzutową była utożsamiana z konsekwencją
powikłań choroby niedokrwiennej serca, coraz więcej wagi przykłada się jednak obecnie do
współistnienia komponenty uszkodzenia metabolicznego kardiomiocytow (w przebiegu
cukrzycy) czy przeciążenia ciśnieniowego (w przebiegu nadciśnienia tętniczego). Wreszcie
pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca stanowią populację w sposób szczególny
narażoną na występowanie zaburzeń rytmu serca, w tym przede wszystkim – migotania
przedsionków. Arytmia ta może stanowić przyczynę dekompensacji stabilnego przebiegu
choroby, może także stanowić zaburzenie pierwotne i prowadzić do tachykardiomiopatii.
Kolejnym interesującym aspektem w przypadku niewydolności serca jest tzw. paradoks
otyłości. Otyłość stanowi czynnik ryzyka wystąpienia niewydolności serca, w przypadku
pacjentów z już rozpoznaną chorobą otyłość wydaje się jednak czynnikiem poprawiającym
rokowanie. Istnieje kilka hipotez tłumaczących paradoks otyłości u pacjentów z
niewydolnością serca, nie jest jednak jasne, czy w równym stopniu dotyczy on wszystkich
pacjentów z tym schorzeniem. Otyłość stanowi jednocześnie jeden z kluczowych elementów
zespołu metabolicznego. Zespół metaboliczny z kolei, definiowany jako koincydencja
zaburzeń węglowodanowych, lipidowych, nadciśnienia tętniczego oraz otyłości, zwiększa
m.in. ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca i choroby niedokrwiennej serca. Wpływ
współistnienia zespołu metabolicznego na rokowanie pacjentów z niewydolnością serca
pozostaje kwestią dyskusyjną, a wyniki badań nie są w tej materii spójne. Pojedyncze badania
dotyczące przebiegu niewydolności serca uwzględniają jednocześnie wpływ oraz interakcje
związane ze współwystępowaniem zespołu metabolicznego i migotania przedsionków,
dlatego zagadnienie to wymaga dalszych badań.
CELE
Celami pracy były:
• Ocena występowania poszczególnych składowych zespołu metabolicznego, czyli
nadciśnienia tętniczego, otyłości, cukrzycy oraz dyslipidemii, u pacjentów z przewlekłą
niewydolnością serca.
• Porównanie częstości występowania zespołu metabolicznego u pacjentów z przewlekłą
niewydolnością serca i współistniejącym migotaniem przedsionków oraz przewlekłą
niewydolnością serca bez współistniejącego migotania przedsionków.
• Porównanie etiologii przewlekłej niewydolności serca u pacjentów z przewlekłą
niewydolnością serca i współistniejącym migotaniem przedsionków oraz przewlekłą
niewydolnością serca bez współistniejącego migotania przedsionków.
• Porównanie rozkładu poszczególnych przedziałów BMI u pacjentów z przewlekłą
niewydolnością serca i współistniejącym migotaniem przedsionków oraz przewlekłą
niewydolnością serca bez współistniejącego migotania przedsionków.
• Ocena wpływu występowania zespołu metabolicznego na nasilenie objawów klinicznych,
ocenianych na podstawie klasyfikacji NYHA, u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca
i współistniejącym migotaniem przedsionków oraz przewlekłą niewydolnością serca bez
współistniejącego migotania przedsionków.
• Ocena wpływu występowania zespołu metabolicznego na zmianę stanu klinicznego pacjenta
(pogorszenie lub poprawę oceniane według klasyfikacji NYHA) w rocznej obserwacji u
pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i współistniejącym migotaniem przedsionków
oraz przewlekłą niewydolnością serca bez współistniejącego migotania przedsionków.
• Ocena wpływu występowania zespołu metabolicznego na stosowanie podstawowych dla
farmakoterapii niewydolności serca leków – porównanie dawek stosowanych leków oraz ich
zmiany w rocznej obserwacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i
współistniejącym migotaniem przedsionków oraz przewlekłą niewydolnością serca bez
współistniejącego migotania przedsionków.
• Ocena wpływu występowania zespołu metabolicznego na częstość rehospitalizacji w obu
grupach w 12-miesięcznej obserwacji.
• Analiza wpływu występowania zespołu metabolicznego na czas przeżycia pacjentów z
przewlekłą niewydolnością serca i współistniejącym migotaniem przedsionków lub bez niego
w rocznej obserwacji.
MATERIAŁ I METODA
Przeanalizowano dane 893 pacjentów włączonych do Euro Heart – pilotaż niewydolności
serca w polskich ośrodkach. Po wykluczeniu chorych niespełniających kryteriów badania
pacjentów podzielono na dwie grupy w zależności od współistnienia migotania przedsionków
(grupa A, n = 250) lub braku migotania przedsionków (grupa B, n = 339). W obu grupach
oceniano występowanie zespołu metabolicznego, zdefiniowanego jako współistnienie
nadciśnienia tętniczego, cukrzycy i otyłości (BMI > 30 kg/m2). W obu grupach analizowano
wartości podstawowych parametrów biomedycznych (wiek, masa ciała, wartości ciśnienia
tętniczego, frakcja wyrzutowa lewej komory serca, BMI, częstość akcji serca), występowanie
schorzeń współistniejących, nasilenie objawów klinicznych (na podstawie klasyfikacji NYHA
ocenianej przy włączeniu do badania i po 12 miesiącach), stosowanie kluczowych dla
niewydolności serca leków (przy włączeniu do badania i po 12 miesiącach), konieczność
rehospitalizacji w ciągu 12-miesięcznej obserwacji oraz roczną śmiertelność badanych.
Uzyskane wyniki poddano analizie statystycznej przy użyciu programu Statistica 12 PL. Za
poziom istotności statystycznej przyjęto wartość p < 0,05.
WYNIKI
Grupa A i B były porównywalne pod względem płci (mężczyźni stanowili 65,2% i 68,7%
grup A i B, p = ns), średnich wartości BMI (28,8 ± 5,1 kg/m2 vs. 28,4 ± 5,3 kg/m2, p = ns),
średniej wartości frakcji wyrzutowej lewej komory serca (38,3 ± 14,3% vs. 40,2 ± 13,9%, p =
ns) oraz średnich wartości skurczowego ciśnienia tętniczego (129,3 ± 22,8 mmHg vs. 133,4 ±
28,9 mmHg, p = ns). Zespół metaboliczny w obu grupach występował z podobną częstością
(12,5% vs. 13,3%, p = ns). Pacjenci ze współistniejącym migotaniem przedsionków byli
jednak starsi (średnia wieku 69,0 lat ± 11,9 vs. 63,6 ± 13,5, p < 0,001) oraz cechowali się
wyższą średnią częstością serca (89,5 ± 25,31/min vs. 78,7 ± 17,4/min, p < 001).
Współistnienie migotania przedsionków wiązało się także z częstszym występowaniem udaru
mózgu lub TIA w wywiadach (15,2% vs. 7,7%, p = 0,004), częstszym występowaniem
przewlekłej choroby nerek (23,2% vs. 15,6%, p = 0,02), stanem po operacji związanej z wadą
zastawkową (14,4% i 7,37%, p < 0,05) oraz wywiadem wcześniejszych hospitalizacji
związanych z niewydolnością serca (63,6% vs. 53,7%, p = 0,02), podczas gdy w grupie bez
migotania przedsionków częściej stwierdzano w wywiadzie chorobę niedokrwienną serca lub
stan po zawale mięśnia sercowego (45,2% vs. 61,4%, p < 0,001). Rozkład poszczególnych
przedziałów BMI w obu grupach był podobny, a nadwagę lub otyłość pierwszego stopnia
stwierdzano u 65,6% i 63,4% pacjentów odpowiednio z grup A i B. Współistnienie migotania
przedsionków wiązało się z większym nasileniem objawów klinicznych niewydolności serca
ocenianych według klasyfikacji NYHA, zależności te pozostawały bez zmian po
uwzględnieniu w analizie tylko pacjentów ze współistniejącym zespołem metabolicznym. Nie
obserwowano różnic w ryzyku pogorszenia stanu klinicznego pacjentów w trakcie 12miesięcznej obserwacji, niezależnie od braku lub współistnienia zespołu metabolicznego,
jednocześnie jednak wśród pacjentów z grupy A wystąpił trend do częstszego występowania
poprawy stanu klinicznego (64,8% vs. 56,5%, p = 0,055). Analizowane grupy, również po
uwzględnieniu współistnienia lub braku zespołu metabolicznego, nie różniły się pod
względem konieczności rehospitalizacji – przynajmniej jednej rehospitalizacji w ciągu 12
miesięcy wymagało około 1/4 chorych. Spośród analizowanych grup leków w chwili
włączenia do badania pacjenci z migotaniem przedsionków rzadziej otrzymywali inhibitory
konwertazy angiotensyny (41,6% vs. 52,2%, p = 0,01), po 12 miesiącach różnica w częstości
stosowania tej grupy leków nie była już jednak istotna, zaobserwowano natomiast częstsze
stosowanie diuretyków pętlowych u pacjentów z grupy A (66,7% vs. 55,2%, p = 0,008).
Zarówno w grupie A, jak i B obserwowano istotny wzrost częstości stosowania wszystkich
analizowanych grup leków w trakcie obserwacji. Wyjściowe średnie dawki analizowanych
leków w obu grupach były niezależne od współistnienia lub braku zespołu metabolicznego,
po 12 miesiącach w grupie A współistnienie zespołu metabolicznego wiązało się jednak ze
stosowaniem wyższych dawek bisoprololu (7,2 mg vs. 5,4 mg, p = 0,03), a w grupie B –
wyższych dawek ramiprilu (8,7 mg vs. 6,4 mg, p = 0,02) oraz niższych walsartanu (70 mg vs.
130 mg, p = 0,04) i spironolaktonu (27,7 mg vs. 37,2 mg, p = 0,04). W trakcie 12-miesięcznej
obserwacji zmarło 34 (13%) pacjentów z grupy A oraz 31 (9%) z grupy B. Wyjściowa EF
oraz BMI wśród zmarłych z obu grup były porównywalne. Analiza przeżycia pacjentów bez
współistnienia zespołu metabolicznego w obu grupach wykazała, że współistnienie migotania
przedsionków wiązało się z wyższym o 41% względnym ryzykiem zgonu (śmiertelność
13,3% vs. 7,8% odpowiednio w grupach A i B bez zespołu metabolicznego, log-rank test p =
0,042, HR = 0,59), a w obu podgrupach wykazano trend do ochronnego wpływu otyłości na
przeżywalność oraz negatywnego wpływu współistnienia nadciśnienia tętniczego lub
cukrzycy. W przypadku pacjentów bez migotania przedsionków współistnienie zespołu
metabolicznego wiązało się jednak z gorszym rokowaniem – względne ryzyko zgonu było o
56% większe (śmiertelność 7,8% vs. 17,8% w grupie B odpowiednio bez współistniejącego
zespołu metabolicznego i z nim, log-rank test p = 0,03, HR = 0,44). Negatywny wpływ
zespołu metabolicznego na rokowanie w tej grupie wynikał ze współistnienia cukrzycy i
nadciśnienia tętniczego oraz pozostawał niezależny od braku otyłości lub jej współistnienia
oraz płci badanych.
WNIOSKI
Na podstawie uzyskanych wyników sformułowano następujące wnioski:
• Spośród schorzeń stanowiących elementy zespołu metabolicznego cukrzyca oraz otyłość
oceniane osobno dotyczyły ponad 30% pacjentów z niewydolnością serca, podczas gdy
nadciśnienie tętnicze stwierdzano u ponad 60% pacjentów, niezależnie od braku lub
współistnienia migotania przedsionków. W przypadku pacjentów bez tej arytmii częściej, u
blisko 75%, stwierdzano natomiast dyslipidemię.
• Występowanie zespołu metabolicznego w populacji pacjentów z przewlekłą niewydolnością
serca stwierdzano z podobną częstością, niezależnie od współistnienia migotania
przedsionków lub jego braku. Zespół metaboliczny dotyczył około 13% badanej populacji.
• Niedokrwienna etiologia niewydolności serca dominowała w przypadku pacjentów bez
migotania przedsionków, podczas gdy tachyarytmiczne tło niewydolności serca stwierdzano
tylko w przypadku pacjentów z migotaniem przedsionków.
• Niezależnie od współistnienia migotania przedsionków lub jego braku 60% pacjentów z
niewydolnością serca miało nadwagę lub otyłość pierwszego stopnia, a u co trzeciego
badanego wartość BMI przekraczała 30 kg/m2.
• Współistnienie migotania przedsionków wiązało się z gorszym stanem klinicznym
pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, zależność ta pozostawała niezmieniona po
uwzględnieniu współistnienia zespołu metabolicznego. W przypadku pacjentów bez
migotania przedsionków współistnienie zespołu metabolicznego wiązało się z utratą istotności
statystycznej różnicy w przynależności do klas I i II NYHA na początku badania, nie
zmieniało jednak trendu na niekorzyść współistnienia migotania przedsionków.
• Współistnienie zespołu metabolicznego nie miało wpływu na ryzyko pogorszenia ani
poprawy stanu klinicznego niezależnie od współistnienia lub braku migotania przedsionków
u pacjentów z niewydolnością serca.
• Spośród kluczowych dla farmakoterapii przewlekłej niewydolności serca grup leków u
pacjentów bez migotania przedsionków wyjściowo istotnie częściej stosowano inhibitory
konwertazy angiotensyny, po 12 miesiącach obserwacji ACEI były jednak stosowane z
porównywalną częstością w obu grupach. Po 12 miesiącach obserwacji w przypadku
pacjentów z migotaniem przedsionków istotnie częściej stosowano natomiast diuretyki
pętlowe. Udział w badaniu wiązał się z istotnym zwiększeniem częstości stosowania
wszystkich analizowanych grup leków. Współistnienie zespołu metabolicznego pozytywnie,
choć słabo, korelowało z koniecznością stosowania diuretyków pętlowych w przypadku
pacjentów z niewydolnością serca i migotaniem przedsionków, w tej grupie po 12 miesiącach
obserwacji współistnienie zespołu metabolicznego wiązało się również ze stosowaniem
większej dawki bisoprololu. W przypadku pacjentów bez migotania przedsionków
współistnienie zespołu metabolicznego wyjściowo nie miało wpływu na dawki stosowanych
leków, po 12 miesiącach wiązało się jednak z koniecznością stosowania większych dawek
ramiprilu oraz mniejszych spironolaktonu.
• Współistnienie zespołu metabolicznego nie wpływało istotnie na ryzyko rehospitalizacji w
żadnej z analizowanych grup.
• Wśród pacjentów bez migotania przedsionków współistnienie zespołu metabolicznego
wiązało się z istotnym statystycznie, 56-procentowym wzrostem ryzyka względnego zgonu.
Efekt ten wynikał głownie ze współwystępowania cukrzycy i nadciśnienia tętniczego oraz
pozostawał niezależny zarówno od braku lub współistnienia otyłości, jak i płci badanych. W
grupie ze współistniejącym migotaniem przedsionków zespół metaboliczny nie miał istotnego
wpływu na ryzyko zgonu. Wśród pacjentów bez zespołu metabolicznego współistnienie
migotania przedsionków wiązało się z kolei z istotnym statystycznie, 41-procentowym
wzrostem ryzyka zgonu.
Słowa kluczowe: niewydolność serca, migotanie przedsionków, zespół metaboliczny