BISFOSFONIANY – NADZIEJA NA SKUTECZNE LECZENIE

PRACA POGL¥DOWA
2003, VOL 33, NO 4, 261-264
BISFOSFONIANY – NADZIEJA NA SKUTECZNE
LECZENIE OSTEOPOROZY W WIEKU
ROZWOJOWYM
BISPHOSPHONATES – FUTURE PROSPECTS FOR EFFECTIVE TREATMENT
OF OSTEOPOROSIS IN THE DEVELOPMENTAL AGE
El¿bieta Loba-Jakubowska
Klinika Propedeutyki Pediatrii Instytutu Pediatrii UM w £odzi
Streszczenie: Bisfosfoniany s¹ lekami powszechnie stosowanymi w leczeniu osteoporozy u doros³ych pacjentów. W ostatnich latach podjêto tak¿e próby zastosowania tych leków u dzieci we wrodzonej ³amliwoœci koœci, w ciê¿kich postaciach idiopatycznej osteoporozy m³odzieñczej oraz w osteoporozie posteroidowej. Bisfosfoniany hamuj¹ resorpcjê koœci i zwalniaj¹ tempo przemian metabolicznych w koœæcu tak¿e
w wieku rozwojowym. Leczenie analogami pirofosforanu korzystnie wp³ywa na wzrost gêstoœci mineralnej
koœci, zmniejszenie dolegliwoœci bólowych i ograniczenie liczby z³amañ, zwiêksza aktywnoœæ ruchow¹,
a poprzez to poprawia jakoœæ ¿ycia przewlekle chorych dzieci bez znacz¹cych objawów niepo¿¹danych.
S³owa kluczowe: bisfosfoniany, osteoporoza, dzieci
Abstract: Bisphosphonates (osteoclast inhibitors) are currently used for osteoporosis treatment in adult patients. In
recent years these drugs have been used to treat children with osteogenesis imperfecta, severe juvenile idiophatic
osteoporosis and secondary osteoporosis caused by long-term glucocorticoid treatment.
In this paper we report that bisphosphonates suppress bone resorption and reduce bone turnover in the developmental age also. Bisphosphonates treatment in children is an effective therapeutic modality to increase bone
density, decrease fracture rate and bone pain, increase mobility and quality of life without significant side effects.
Key words: bisphosphonates, osteoporosis, children
Bisfosfoniany s¹ analogami nieorganicznego pirofosforanu, w których wi¹zanie dwóch atomów fosforu poprzez atom
tlenu zosta³o zast¹pione atomem wêgla. Dziêki temu maj¹
one wysokie powinowactwo do kryszta³ów hydroksyapatytu, a charakter wi¹zania zapewnia im opornoœæ na degradacjê enzymatyczn¹. S¹ oporne na dzia³anie fosfataz obecnych
w ustroju i nie podlegaj¹ biodegradacji. Z podanego doustnie leku wch³ania siê od 1 do 10%, z tego oko³o 60% wbudowywane jest do minera³u koœci, pozosta³e zaœ 40% jest
wydalane przez nerki (1). Organizm szczególnie s³abo je
przyswaja w obecnoœci wapnia.
Pierwszym bisfosfonianem uzyskanym na drodze syntezy chemicznej by³ etidronian, co opisano ju¿ w 1897 roku
(2). Obecnie istnieje mo¿liwoœæ zsyntetyzowania wielu takich zwi¹zków poprzez przy³¹czenie do atomu wêgla ³añcucha bocznego zawieraj¹cego atom azotu (pamidronian,
alendronian, rezidronian), chloru (klodronian, tiludronian)
lub siarki (tiludronian), co zmienia ich w³aœciwoœci farmakologiczne decyduj¹ce o stopniu zahamowania zarówno tworzenia jak i resorpcji koœci (3). Struktura ³añcucha bocznego
jest równie¿ odpowiedzialna za objawy niepo¿¹dane przy
stosowaniu tych zwi¹zków.
Bisfosfoniany s¹ okreœlane jako leki antyresorpcyjne, poniewa¿ ³¹cz¹c siê trwale ze zmineralizowan¹ powierzchni¹
koœci silnie hamuj¹ aktywnoœæ osteoklastów (odpowiedzialnych za resorpcjê tkanki kostnej), skracaj¹ czas ich ¿ycia
oraz przyspieszaj¹ apoptozê tych komórek. Biochemiczny
mechanizm polega na hamowaniu prenylacji bia³ek i blokowaniu szlaku przemian mewalonianu w cholesterol w komórkach koœci (bisfosfoniany zwieraj¹ce azot). Zwi¹zki nie
zawieraj¹ce azotu s¹ natomiast metabolizowane do toksycznych analogów ATP (1). Obecnie uwa¿a siê, ¿e hamowanie
PRZEGL¥D PEDIATRYCZNY 2003, VOL 33, NO 4
261
Loba-Jakubowska E.
resorpcji tkanki kostnej odbywa siê nie tylko bezpoœrednio
poprzez oddzia³ywanie na komórki koœciogubne, ale te¿
poœrednio poprzez osteoblasty. Pod wp³ywem bisfosfonianów osteoblasty hamuj¹ syntezê niektórych cytokin, te zaœ
mog¹ byæ przyczyn¹ zahamowania rekrutacji prekursorów
osteoklastów i ich fuzji w dojrza³e wieloj¹drzaste komórki
koœciogubne (1). Poza tym uwalniany z komórek koœciotwórczych pod wp³ywem bisfosfonianów czynnik o niskim ciê¿arze molekularnym hamuje aktywnoœæ dojrza³ych osteoklastów i osteoklastogenezê. Leki te zwiêkszaj¹ tak¿e syntezê
bia³ek, kolagenu typu I oraz aktywnoœæ fosfatazy zasadowej
i iloœæ wytworzonej tkanki kostnej. Hamuj¹ tak¿e apoptozê
osteoblastów wywo³an¹ stosowaniem glikokortykosteroidów
(1). Ci sami autorzy pisz¹ te¿ o ich hamuj¹cym wp³ywie (in
vitro) na wzrost i rozpuszczanie kryszta³ów apatytu poprzez
zmniejszenie wytr¹cania fosforanów wapnia z roztworów,
blokowanie transformacji bezpostaciowych fosforanów wapnia do hydroksyapatytów oraz opóŸnianie agregacji kryszta³ów apatytowych do wiêkszych skupisk.
Wiek XX to coraz szersze zastosowanie tych leków w leczeniu schorzeñ kostnych, przede wszystkim osteoporozy
postmenopauzalnej i starczej (3, 4). Opisuje siê, szczególnie u kobiet, zmniejszenie iloœci z³amañ, poprawê jakoœci
¿ycia oraz wzrost gêstoœci mineralnej koœci. Natomiast u pacjentów ze zmianami nowotworowymi w uk³adzie kostnym
bisfosfoniany stosowane s¹ tak¿e w diagnostyce przerzutów
oraz w celu zmniejszenia przewlek³ych dolegliwoœci bólowych (1, 5).
Coraz czêœciej w ostatnich latach s¹ one stosowane te¿ u
dzieci w leczeniu ciê¿kich postaci osteoporozy wieku rozwojowego oraz wrodzonej ³amliwoœci koœci (6, 7). W ostatnim okresie podjêto równie¿ próby zastosowania bisfosfonianów u dzieci z osteoporoz¹ (OP) wtórn¹ spowodowan¹
d³ugotrwa³ym unieruchomieniem lub przewlek³¹ steroidoterapi¹ oraz nadmiernym uwapnieniem tkanek miêkkich.
Leczenie wrodzonej ³amliwoœci koœci jest szczególnie
trudne. Genetycznie uwarunkowany defekt w syntezie kolagenu, manifestuj¹cy siê klinicznie zwiêkszon¹ podatnoœci¹
na z³amania, wymaga przede wszystkim opieki ortopedycznej i rehabilitacyjnej (w póŸniejszym okresie). Zastosowanie
pamidronianu, a u nielicznych pacjentów tak¿e alendronianu i clodronianu doprowadzi³o do znacznego zmniejszenia
dolegliwoœci bólowych, poprawy jakoœci ¿ycia poprzez
zwiêkszenie aktywnoœci ruchowej, oraz zmniejszy³o znacznie czêstoœæ z³amañ koœci, leczonych dzieci (8, 9, 10). Obserwowano ponadto wzrost gêstoœci mineralnej oceniany
metod¹ DEXA oraz zahamowanie resorpcji koœci – zmniejszenie wydalania wapnia i hydroksyproliny z moczem. Preparaty pamidronianu by³y stosowane tak¿e u bardzo ma³ych
dzieci – poni¿ej 3 roku ¿ycia i uzyskano podobne korzystne
efekty kliniczne (11). Wszyscy cytowani autorzy podkreœlaj¹, ¿e terapia ta nie spowodowa³a u dzieci objawów niepo¿¹danych. W piœmiennictwie mo¿na spotkaæ pojedyncze
doniesienia o stosowaniu bisfosfonianów u dzieci w Polsce
– przede wszystkim z wrodzon¹ ³amliwoœci¹ koœci, ale tak¿e z osteoporoz¹ wtórn¹ spowodowan¹ d³ugotrwa³¹ kortykosteroidoterapi¹ oraz z idiopatyczn¹ osteoporoz¹ m³odzieñcz¹ (12, 13). Dziêki zastosowaniu leków antyresorpcyjnych uzyskano nie tylko poprawê kliniczn¹, ale tak¿e
znaczne zmniejszenie resorpcji koœci ocenione na podstawie wydalania z moczem wapnia, pirydynoliny i dezoksypirydynolony oraz C- koñcowego telopeptydu prokolagenu
typu I (CrossLapsów).
W rzadko opisywanej idiopatycznej osteoporozie m³odzieñczej, szczególnie postaci o ciê¿kim przebiegu ze z³amaniami krêgów, inni autorzy tak¿e stosowali bisfosfoniany
uzyskuj¹c dobre efekty terapeutyczne (14). Obserwowano
zmniejszenie liczby z³amañ, wzrost gêstoœci mineralnej koœci oraz zahamowanie procesów koœciogubienia. Ocena sku-
262
PRZEGL¥D PEDIATRYCZNY 2003, VOL 33, NO 4
tecznoœci terapii w opisanych przypadkach nie jest jednoznaczna, poniewa¿ dotyczy pacjentów w, lub przed okresem pokwitania, kiedy to ma miejsce naturalny wzrost gêstoœci koœæca i samoistna poprawa kliniczna. Stosowanie bisfosfonianów u tych chorych po okresie pokwitania da³o tylko nieznaczn¹ poprawê BMD (14).
U dzieci analogi pirofosforanu bywaj¹ tak¿e stosowane
w osteoporozie wtórnej towarzysz¹cej zaburzeniom endokrynologicznym, chorobom tkanki ³¹cznej czy wynikaj¹cej
z unieruchomienia lub przewlek³ej kortykosteroidoterapii (5,
15). Nieliczne prace dotycz¹ pacjentów z rzadkimi chorobami uwarunkowanymi genetycznie oraz dzieci z przerzutami nowotworowymi do koœci (6, 16-19). Bisfosfoniany
u tych pacjentów zmniejszaj¹ przede wszystkim dolegliwoœci bólowe, zwiêkszaj¹ masê kostn¹ i zmniejszaj¹ nerkowe
wydalanie wapnia.
Leczenie zaburzeñ mineralizacji koœæca jest zawsze terapi¹ skojarzon¹ – oprócz leków antyresorpcyjnych dzieciom
podaje siê preparaty wapnia i witaminy D, stosuje dietê bogatowapniow¹ oraz rehabilitacjê ruchow¹.
Wskazaniem do ich stosowania s¹ te¿ choroby przebiegaj¹ce z nadmiernym uwapnieniem tkanek miêkkich bez zaburzeñ
metabolizmu kostnego (myositis ossificans). W tych przypadkach wykorzystuje siê przeciwny (do g³ównego dzia³ania) efekt
hamowania wytr¹cania siê fosforanów wapnia w tkankach.
W cytowanych pracach szczególn¹ uwagê poœwiêcono
efektom klinicznym wynikaj¹cym z zastosowania bisfosfonianów. Podkreœla siê przede wszystkim ust¹pienie dolegliwoœci bólowych u dzieci, zarówno z OP pierwotn¹, jak i
wtórn¹, co wp³ywa na poprawê jakoœci ¿ycia i zwiêkszenie
aktywnoœci ruchowej chorych dzieci (8, 9, 12, 13). Dla czêœci z nich jest to mo¿liwoœæ poruszania siê choæby na wózku
inwalidzkim, dla innych samodzielne siadanie i chodzenie
(8, 11, 12). Obserwowane jest ponadto zwiêkszenie si³y miêœniowej oraz zmniejszenie liczby z³amañ (10, 14). Uzyskana
poprawa stanu klinicznego dzieci przyczynia siê do zmniejszenia czêstoœci hospitalizacji i koniecznoœci objawowego
leczenia ortopedycznego. U przewlekle chorych dzieci, nierzadko ze znacznymi deformacjami kostno-stawowymi i zahamowaniem wzrostu, zastosowanie bisfosfonianów, szczególnie przed okresem pokwitania, mo¿e prowadziæ do zjawiska doganiania wzrastania; zmniejsza nieprawid³owoœci
postawy cia³a oraz dalsze zniekszta³cenia w obrêbie narz¹dów ruchu (14).
Dla wszystkich preparatów bisfosfonianów przyjmowanych doustnie s¹ okreœlone warunki bezpiecznego i pozbawionego dzia³añ niepo¿¹danych - ich stosowania. Nale¿y
zawsze podawaæ je minimum 1 godz. przed posi³kiem (najlepiej na czczo) ze szklank¹ czystej (nie mineralnej) wody
do popicia. Wymagany jest ponadto 2-godzinny odstêp miêdzy za¿ytym lekiem a preparatami zawieraj¹cymi jony metali dwuwartoœciowych takich jak: wapñ, ¿elazo, magnez.
Ze wzglêdu na mo¿liwoœæ refluksu ¿o³¹dkowo-prze³ykowego pacjent przez 30 min. od przyjêcia leku powinien byæ
w pozycji pionowej, najlepiej „w ruchu”.
Bisfosfoniany w leczeniu u dzieci wydaj¹ siê byæ bezpieczne nawet po d³ugim okresie stosowania. Nie s¹ jednak
znane efekty odleg³e, jako ¿e w pediatrii, leki te podawane
s¹ dopiero od niedawna i u niewielu pacjentów. Niepokój
budzi przede wszystkim wp³yw leków na wzrastaj¹cy koœciec (60% wch³oniêtego preparatu jest deponowane w koœciach), cytowane prace wskazuj¹ na normalny wzrost pacjentów w czasie leczenia bisfosfonianami, a nawet doganianie wzrostu u pacjentów otrzymuj¹cych leki antyresorpcyjne przed okresem pokwitania (14).
Do najczêstszych objawów niepo¿¹danych spotykanych
przy stosowaniu doustnym nale¿¹ bóle brzucha, nudnoœci,
nie¿yt b³ony œluzowej ¿o³¹dka i prze³yku (3). W przypadku
ich poda¿y do¿ylnej obserwuje siê przejœciowy wzrost tem-
Loba-Jakubowska E.
peratury cia³a (o wiêcej ni¿ 1oC), podwy¿szenie leukocytozy
i objawy grypopodobne (9, 14). Sporadycznie opisywana
jest hipokalcemia (12).
W koœciach natomiast mo¿na zaobserwowaæ poszerzenie p³ytki wzrostowej i zwê¿enie strefy przynasadowej oraz
rozrzedzenie struktury kostnej do osteomalacji w³¹cznie,
szczególnie w przypadku bisfosfonianów o s³abym dzia³aniu antyresorpcyjnym (etidronian).
W wiêkszoœci cytowanych prac bisfosfoniany stosowano
jako leki „ostatniego rzutu” u dzieci z bardzo powa¿nymi
zaburzeniami ze strony uk³adu kostnego. Dlatego te¿ nale¿y
pamiêtaæ o koniecznoœci starannego monitorowania zastosowanego leczenia, które obejmuje zarówno pomiary antropometryczne masy i wysokoœci cia³a (co 6 miesiêcy), badania densytometryczne (co 6-12 miesiêcy), jak i ocenê go-
spodarki wapniowo-fosforanowej i wskaŸników obrotu kostnego. W czasie podawania do¿ylnego - mierzenie temperatury cia³a, ocena kalcemii, kalciurii i leukocytozy (9, 14).
Badanie radiologiczne jest zwykle wykonywane 1 raz w roku
u czêœci dzieci wykonuje siê biopsjê koœci (14, 18).
Aby ograniczyæ mo¿liwoœæ wyst¹pienia objawów niepo¿¹danych ze strony przewodu pokarmowego wprowadzono u doros³ych pacjentów podawanie bisfosfonianów jeden
raz w tygodniu (70 mg, zamiast 7 x 10 mg), co nie zmniejszy³o korzystnego wp³ywu tych leków na stan kliniczny i gêstoœæ mineraln¹ koœci badanych osób (3).
Wydaje siê, ¿e bisfosfoniany bêd¹ wkrótce coraz szerzej
wprowadzane do leczenia osteoporozy u dzieci; stanowi¹
nadziejê na skuteczne leczenie tej choroby i zapobieganie
powik³aniom.
PIŒMIENNICTWO:
1. Dziedzic-Goc³awska A, Kamiñski A. Mechanizmy dzia³ania bisfosfonianów na komórki tkanki kostnej. Terapia 2001, 11 (113) 23-27.
2. Fleisch H. Bisphosphonates in bone disease. From the laboratory to the patient. New York, The Parthenon Publishing Group. 1997, 12-15.
3. Olszyñski W. P. Bifosfoniany – obecny stan wiedzy o ich efekcie klinicznym. Terapia 2001, 11 (113) 9-12.
4. Devogelaer J. P. Treatment of bone disease with bisphosphonates, excluding osteoporosis. Curr. Opin. Rheumatol. 2000, 12 (4), 331-335.
5. Glover D., Lipton A., Miller A. A., Browning S., Fram R. J., George S., Zelenakas K., Macerata R. S., Seaman J. J. Intravenous pamidronate
disodium treatment of bone metastates in patients with breast cancer. A dose-seeking study. Cancer 1994, 74 (11), 2949-2955.
6. Kauffman R. P., Overton T. H., Shiflett M., Jennings J. C. Osteoporosis in children and adolescent girls: case raport of idiopathic juvenile
osteoporosis and review of the literature. Obstet. Ginecol. Surv. 2001, 56 (8), 492-504.
7. Zacharin M., Bateman J. Pamidronate treatment of osteogenesis imperfecta – lack of correlation between clinical severity, age at onset of
treatment, predicted collagen mutation and treatment response. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2002, 15 (2), 163-174.
8. Astrom E., Soderhall S. Beneficial effect of bisphosphonate during five years of treatment of severe osteogenesis imperfecta. Acta Paediatr.
1998, 87, 64-68.
9. Bembi B., Parma A., Bottega M., Ceschel S. Zanatta M. Martini C., Ciana G. Intravenous pamidronate treatment in osteogenesis imperfecta.
J. Pediatr. 1997, 131 (4), 622-625.
10. Landsmeer–Beker E. A., Massa G. G., Maaswinkel-Mooy P. D., van de Kamp J. J. P., Papapoulos S. E. Treatment of ostegenesis imperfecta
with bisphophonate olpadrone (dimethylaminohydroxypropylidene bisphosphonate). Eur. J. Pediatr. 1997, 156, 792-794.
11. Plotkin H., Rauch F., Bishop N. J., Montpetit K., Ruck-Gibis J., Travers R., Glorieux F. Pamidronate treatment of severe osteogenesis
imperfecta in children under 3 years of age. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 85 (5), 1846-1850.
12. Jelonek E., Olszaniecka M., Marowska J., Kobyliñska M., Lebiedowski M., Lorenc R. S. Wstêpna ocena zastosowania pamidronianu u
dzieci ze skrajnymi deformacjami kostnymi w przebiegu wrodzonej ³amliwoœci koœci. Nowa Klin. 2000, 7 (7), 737-740.
13. Chlebna-Sokó³ D., Loba-Jakubowska E., Rusiñska A., B³aszczyk A. Diagnostyka i leczenie osteoporozy i osteopenii w wieku rozwojowym.
Monografia. £ódŸ, Wyd. Ankal, 2002, 75-89.
14. Brumsen C., Neveen A., Hamdy T., Papapoulos S. E. Long–term effects of bisphosphonates on the growing skeleton. Medicine 1997, 76,
266-283.
15. Bianchi M. L., Cimaz R., Bardare M., Zulian F., Lepore L., Boncompagni A., Galbiati E., Corona F., Luisetto G., Giuntini D., Picco P., Brandi
M. L., Falcini F. Efficacy and safety of alendronate for treatment of osteoporosis in diffuse connective tissue diseases in children: a prospective multicenter study. Arthitis Rheum. 2000, 43 (9), 1960-1966.
16. Zacharin M., Cundy T. Osteoporosis pseudoglioma syndrome: treatment of spinal osteoporosis with intravenous bisphosphonates. J. Pediatr. 2000, 137 (3), 410-415.
17. Schmid I., Stachel D., Schon C., Bauer M., Haas R. J. Pamidronate and calcitonin as therapy of acute cancer-related hypercalcemia in
children. Klin. Pediatr. 2001, 213 (1), 30-34.
18. Zacharin M., O’Sullivan M. Intravenous pamidronate treatment of polyostotic fibrous dysplasia associated with the McCune Albright
syndrome. J. Pediatr. 2000, 9, 403-409.
19. Samuel R., Katz K., Papapoulos S. E., Yosipovitch Z., Zaizov R., Liberman U. A. Aminohydroksypropylidene bisphosphonate (APD)
treatment improves the clinical skeletal manifestations of Gaucher’s disease. Pediatrics 1994, 94 (3), 385-389.
Adres do korespondencji:
Dr. n. med. El¿bieta Loba-Jakubowska
Klinika Propedeutyki Pediatrii UM
ul. Sporna 36/50
91-738 £ódŸ
tel./fax (42) 656 78 00
264
PRZEGL¥D PEDIATRYCZNY 2003, VOL 33, NO 4