Hepcydyna w zespołach mielodysplastycznych

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostic
2010 • Volume 46 • Number 4 • 395-401
Praca poglądowa • Review Article
Hepcydyna w zespołach mielodysplastycznych
Hepcidin in myelodysplastic syndromes
Iwona Urbanowicz1, Jolanta Stacherzak-Pawlik2, Grzegorz Mazur3, Mieczysław Woźniak4
1
Zakład Hematologii Laboratoryjnej, 2Zakład Chemii Klinicznej, Katedra Analityki Medycznej, 3Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi
i Transplantacji Szpiku, 4Katedra Analityki Medycznej, AM we Wrocławiu
Streszczenie:
Hepcydyna jest peptydem odgrywającym kluczową rolę w regulacji homeostazy żelaza w ustroju. Do najważniejszych czynników wpływających na jej biosyntezę należy: stężenie żelaza, niedotlenienie, stany zapalne. U pacjentów z zespołem mielodysplastycznym (MDS) dochodzi do rozwoju niedokrwistości wraz z nadmiernym nagromadzeniem żelaza w organizmie.
Zespoły mielodysplastyczne stanowią heterogenną grupę chorób komórek macierzystych szpiku kostnego charakteryzującą
się niewydolnością szpiku pomimo jego wzmożonej proliferacji, wtórną cytopenią we krwi obwodowej oraz zwiększoną częstością transformacji w ostrą białaczkę szpikową. Wzrost tkankowego stężenia żelaza w MDS może być konsekwencją
zarówno nieefektywnej hematopoezy jak również licznych terapeutycznych transfuzji masy erytrocytarnej. W ostatnich badaniach wykazano, że to najprawdopodobniej obniżone stężenie hepcydyny odgrywa decydującą rolę w nagromadzeniu żelaza
i w rozwoju nieskutecznej erytropoezy u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym.
Abstract:
Hepcidin is small peptide with a central position in the regulation of iron recycling and balance. Iron levels, oxygen concentration and inflammation regulate its expression. Patients with meylodysplastic syndromes (MDS) develop anaemia and systemic iron overload. The myelodysplasitc syndromes are heterogeneous hematopoietic diseases associated with bone marrow
failure, peripheral cytopenias, and a tendency to progress to acute myeloid leukemia. In MDS patients, tissue iron excess will
be a combination of the iron-accumulating effects of ineffective erythropoiesis and red cell transfusions. Recently, low levels
of the iron-regulatory peptide hepcidin were found to contribute to body iron overload in MDS patients. The role of ineffective
erythropoiesis in the regulation of hepcidin is superior to role of chronic blood transfusion therapy.
Słowa kluczowe: hepcydyna, zespoły mielodysplastyczne, nadmiar żelaza
Key words: hepcidin, myelodysplastic syndromes, iron overload
Hepcydyna – aspekty ogólne
ekspresję genu HAMP (gen kodujący hepcydynę) w wątro-
Na przestrzeni ostatnich lat przeprowadzono wiele badań,
bach myszy będących na diecie bogatej w żelazo. Badacze
w których wykazano związek pomiędzy białkiem hepcydyną
ci zaproponowali nową nazwę dla opisywanego białka –
a metabolizmem żelaza w organizmie człowieka. Hepcydyna
hepcydyna (hep – hepatocyty, główne miejsce syntezy pep-
została wyizolowana przez dwie niezależne grupy badawcze
tydu, cidin – aktywność antybakteryjna) [26].
pod koniec lat dziewięćdziesiątych. Izolacji dokonano z ultrafiltratu krwi ludzkiej i moczu. Pierwotnie białko to nazwano
Gen i struktura hepcydyny
LEAP-1 (liver expressed antimicrobial peptide-1). Opisano je
U człowieka gen kodujący hepcydynę ma długość 2,5 tysią-
jako kationowy peptyd należący do rodziny defensyn, który
ca par zasad, zawiera 3 eksony i 2 introny. Został zlokalizo-
występując w stężeniach 10–30 μM wykazuje szerokie spek-
wany na chromosomie 19q13. Analiza sekwencji w regionie
trum aktywności przeciwbakteryjnej i przeciwgrzybiczej
5' pozwoliła na identyfikację sekwencji wiążących czynniki
[15, 25]. Związek hepcydyny z metabolizmem żelaza po raz
transkrypcyjne specyficzne dla wątroby, takie jak C/EBP
pierwszy odkrył Pigeon i wsp. Stwierdzili oni zwiększoną
(CCAAT/enhancer-binding protein) i HNF4 (hepatocyte
395
Hepcydyna w zespołach mielodysplastycznych
nuclear factor 4). W największym stopniu gen hepcydyny
W moczu hepcydyna występuje przede wszystkim w postaci
ulega ekspresji w wątrobie, natomiast w mniejszym stopniu
peptydu zbudowanego z 25 reszt aminokwasowych. Stwier-
również w sercu, mózgu i trzustce [25, 26].
dzono również obecność w moczu krótszych form peptydu
W organizmie ludzkim hepcydyna powstaje z prepropeptydu
składających się z 20 i 22 reszt aminokwasowych. Cząstecz-
– prohepcydyny zbudowanego z 84 reszt aminokwasowych.
ki hepcydyny różniące się ilością aminokwasów różnią się
Prepropeptyd ten posiada sekwencję sygnałową zlokalizo-
także aktywnością przeciwbakteryjną i przeciwgrzybiczą.
waną na N-końcu, zbudowaną z 24 reszt aminokwasowych,
Różnice te wynikać mogą z faktu, że hepcydyna zbudowana
proregion z 35 reszt aminokwasowych i znajdujący się na
z 20 i 22 reszt aminokwasowych występuje w roztworze
C-końcu peptyd właściwy, zbudowany z 25 aminokwasów.
w postaci monomeru, podczas gdy peptyd zawierający 25
W wyniku obróbki posttranslacyjnej powstaje hepcydyna
aminokwasów tworzy agregaty [4].
posiadająca 25 reszt aminokwasowych. Jej masa cząsteczkowa wynosi 2789 Da [25, 13]. Dojrzały peptyd zawiera 8
Biosynteza hepcydyny
reszt cysteinowych, połączonych 4 mostkami disiarczkowy-
Biosynteza hepcydyny jest regulowana przez trzy główne
mi stabilizującymi peptyd. Wiązania disiarczkowe pomiędzy
czynniki: stężenie żelaza, niedotlenienie, stany zapalne [22]
cysteinami oraz wiązania wodorowe łączące przeciwrówno-
Najważniejszym z nich jest stężenie żelaza w ustroju. Ilość
ległe nici peptydu sprawiają, że hepcydyna wykazuje struk-
tego pierwiastka wpływa zasadniczo na ekspresję genu
turę amfipatyczną, która jest charakterystyczna dla wielu
hepcydyny HAMP w komórkach wątroby, które są głównym
peptydów o właściwościach przeciwbakteryjnych i przeciw-
miejscem syntezy tego hormonu. Innym genem, obok genu
grzybiczych. Aktywność antybakteryjna i przeciwgrzybicza
hepcydyny, wykazującym wysoki poziom ekspresji w wątro-
hepcydyny skierowana jest m.in. przeciwko Escherichia coli,
bie, jest gen HFE kodujący białko HFE- hefastynę. Zaburze-
Candida albicans, Aspergillus fumigatus oraz Aspergillus
nia ekspresji obu tych genów prowadzą do nadmiernego
Niger [15]. Obecność reszt cysteinowych oraz mostków
gromadzenia żelaza w organizmie. Przyczyniło się to do
disiarczkowych w sekwencji hepcydyny sugeruje, że może
wysunięcia hipotezy, że zarówno hepcydyna jak i hefastyna
być ona peptydem grupującym żelazo. Liczne reszty katio-
(HFE) współuczestniczą w regulacji metabolizmu żelaza.
nowe obecne w strukturze hepcydyny mają zdolność wiąza-
Faktycznie potwierdzono, że deficyt białka HFE, spowodo-
nia ujemnie naładowanych fosfolipidów błon komórkowych
wany mutacją jego genu jest związany ze zmniejszoną pro-
drobnoustrojów. Na aktywność omawianego peptydu mają
dukcją hepcydyny, a niedobór hepcydyny powoduje zwięk-
również wpływ wiązania disiarczkowe występujące pomię-
szoną absorpcję żelaza, co prowadzi do ogólnoustrojowego
dzy dwoma sąsiadującymi cysteinami, które znajdują się
przeciążenia tym pierwiastkiem. Stan taki występuje u pa-
w pobliżu zagięcia peptydu (ryc.1) [ 15, 20, 30].
cjentów z hemochromatozą [5, 1].
Ryc. 1. A – gen hepcydyny; B – prekursor hepcydyny – prohepcydyna (84 reszty aminokwasowe); C – struktura aktywnej biologicznie hepcydyny złożonej z 25
reszt aminokwasowych [30] (Sokołowska E i wsp., 2007).
396
I. Urbanowicz i inni
Ryc. 2. Mechanizmy indukcji biosyntezy hepcydyny i jej działanie na komórki docelowe: enterocyty, makrofagi i hepatocyty [30] (Sokołowska E i wsp., 2007).
Potwierdzenie wpływu stężenia żelaza w organizmie na
hepcydyny znajduje się pod podwójną kontrolą HFE/TfR1
indukcję biosyntezy hepcydyny wymagało wielu badań.
i TfR2 [8, 34]. Istotną rolę w indukcji biosyntezy hepcydyny
Początkowo uważano, że komórki Kupffera i komórki sinuso-
odgrywa również gen HFE2, produkujacy białko hemojuve-
idalne wątroby, które są dominującym miejscem ekspresji
linę (HJV). Mutacja tego genu u myszy powoduje nie tylko
HFE w tym narządzie, w wyniku ekspozycji na wysokie stę-
nadmierną akumulację żelaza w organizmie, ale również jest
żenie wysyconej żelazem transferyny, uwalniają IL-6 stymu-
przyczyną znacznego spadku ekspresji hepcydyny. Hemoju-
lującą hepatocyty do syntezy i wydzielania hepcydyny [20,1].
velina wpływa na ekspresję hepcydyny jako koreceptor
Inny mechanizm zaproponowali Frazer i wsp. sugerując, iż
białek morfogenetycznych kości (BMP), które są ligandami
hepatocyty, wykazujące również ekspresję HFE, pełnią
wiążącymi się z dwoma różnymi receptorami o aktywności
istotną rolę w utrzymaniu homeostazy żelaza poprzez regu-
kinaz serynowo-treoninowych BMPR-I, BMPR-II [3]. Rolę
lację ekspresji hepcydyny w odpowiedzi na zmiany stosunku
wtórnych przekaźników sygnału pełnią białka Smad. Smad
kompleksu transferyna-żelazo (Tf-Fe2) do receptora transfe-
1/5/8 ufosforylowane przez receptory typu I wiążą się ze
ryny TfR1 [9]. Białko HFE współzawodniczy z transferyną
Smad 4, a następnie ulegają translokacji do jądra hepato-
w wiązaniu do TfR1, jednakże nie wiąże się z receptorem
cyta, gdzie biorą udział w regulacji transkrypcji genów, w tym
TfR2. Równocześnie między receptorami TfR1 i TfR2 ist-
także genu dla hepcydyny (ryc. 2) [29, 33, 36].
nieje współzawodnictwo o przyłączenie kompleksu transfe-
Dane literaturowe zawierają kontrowersyjne opinie dotyczą-
ryna-żelazo (Tf-Fe2). W stanie fizjologicznym, sygnałem do
ce udziału makrofagów i hepatocytów w indukcji biosyntezy
produkcji hepcydyny jest obecność wolnego HFE i komple-
hepcydyny przez żelazo. Makui i wsp. uważają, że obecne
ksu TfR2 – Tf-Fe2 na powierzchni hepatocytów. W warun-
w makrofagach białko HFE jest niezbędne w regulacji eks-
kach niedoboru żelaza, gdy poziom Tf-Fe2 jest niski, docho-
presji hepcydyny [18]. Badania Lou i wsp. potwierdzają jednak
dzi do zwiększonej ekspresji receptora TfR1. Następuje
mechanizm opisany przez Frazera i wsp., w którym kluczową
wiązanie HFE do TfR1. Jednocześnie kompleks transferyna-
rolę w indukcji biosyntezy hepcydyny przez żelazo odgrywają
żelazo w mniejszym stopniu wiąże się z TfR2, co powoduje
raczej hepatocyty, nie zaś komórki Kupffera [16, 19].
zaburzenie sygnału do produkcji hepcydyny. W przypadku
nadmiaru żelaza dochodzi do nasilonej produkcji hepcydyny,
Mechanizm działania hepcydyny
spowodowanej wysokim poziomem Tf-Fe2 oraz zmniej-
Hepcydyna pełni funkcję głównego regulatora absorpcji
szoną ekspresją TfR1, a więc wzrostem ilości wolnego HFE
i magazynowania żelaza w organizmie. Molekularny mecha-
i kompleksu TfR2–Tf-Fe2. W mechanizmie tym ekspresja
nizm działania hepcydyny związany jest z innym białkiem
397
Hepcydyna w zespołach mielodysplastycznych
metabolizmu żelaza – ferroportyną/IREG1. Jest to przez-
wczesna śmierć komórek jest jedną z przyczyn nieefektyw-
błonowy transporter jonów żelaza pełniący jednocześnie
nej hemopoezy. Charakterystyczne dla MDS są: wzmożona
funkcję receptora hepcydyny. Umożliwia ona eksport żelaza
proliferacja szpiku kostnego, zahamowanie dojrzewania,
do krwi z hepatocytów, makrofagów i enterocytów [2]. Mecha-
wtórna cytopenia we krwi obwodowej oraz zwiększona częs-
nizm działania hepcydyny polega na wiązaniu z ferroportyną
tość transformacji w ostrą białaczkę szpikową. Komórki są
obecną na powierzchni makrofagów, hepatocytów, enterocy-
zdolne do różnicowania się, lecz zarówno proces różnicowa-
tów i komórek syncytiotrofoblastu łożyska. Powstały w ten
nia, jak i ich funkcje są zaburzone. W początkowym stadium
sposób kompleks hepcydyna – ferroportyna ulega internali-
choroby obecne są aktywne klony komórek prawidłowych
zacji i degradacji, co prowadzi do zmniejszenia uwalniania
i nieprawidłowych, zaś w późniejszym okresie dominuje
żelaza z komórek do krwi. Nadmierna ekspresja hepcydyny
jedynie klon komórek nieprawidłowych [12].
prowadzi do nagłej internalizacji i degradacji ferroportyny, co
Wyróżnić można: zespół mielodysplastyczny pierwotny –
skutkuje zatrzymaniem żelaza w makrofagach i obniżonym
występuje bez uchwytnej przyczyny i wtórny – występuje
poziomem żelaza w osoczu [21] Taki stan obserwuje się
najczęściej na skutek długotrwałej chemioterapii, radiotera-
u pacjentów, u których występuje niedokrwistość chorób
pii lub pod wpływem czynnika infekcyjnego.
przewlekłych. Niedobór hepcydyny prowadzi natomiast do
Zdecydowana większość chorych to osoby po 50 roku życia.
zwiększonej aktywności ferroportyny, czego objawem jest
Średnia wieku pacjentów w chwili rozpoznania wynosi ok.
podwyższony poziom żelaza we krwi, wysoki stopień nasyce-
69 lat, zaś średni okres przeżycia chorych to 2–3 lata.
nia transferyny oraz nadmierne odkładanie żelaza w wątrobie
Wtórny zespół mielodysplastyczny występuje również u ludzi
i innych tkankach, obserwowane u pacjentów z dziedziczną
młodych i dzieci. Dane epidemiologiczne wskazują, że śred-
hemochromatozą [10, 11]. Nadmierne gromadzenie żelaza
nia częstość zachorowań dla całej populacji wynosi 4 – 13
stwierdza się również w zespołach mielodysplastcznych co
przypadków/100tys./rok i wzrasta z wiekiem [12].
skierowało uwagę badaczy na „zachowanie się” hepcydyny
W związku ze złożonością zespołu mielodysplastycznego
w tych schorzeniach.
konieczne było uporządkowanie występujących klinicznie
postaci tej jednostki chorobowej. Obecnie stosowane są
Zespoły mielodysplastyczne
dwie klasyfikacje MDS: wg FAB – Francusko-Amerykańsko-
(MDS – ang. myelodysplastic syndromes)
Brytyjskiej grupy badawczej z 1976 r. (Tabl. I) oraz wg WHO
Zespoły mielodysplastyczne stanowią heterogenną grupę
– Światowej Organizacji Zdrowia z 1999 r. (Tabl. II) [14].
chorób komórek macierzystych szpiku kostnego charaktery-
Klasyfikacja FAB wprowadziła pewną unifikację MDS i zys-
zującą się nieefektywną hematopoezą. Powstają one
kała dzięki temu szeroką aprobatę Zaczęła jednak po pew-
w wyniku mutacji i klonalnego rozrostu komórki macierzystej
nym czasie wzbudzać dyskusje i zastrzeżenia, co w osta-
szpiku. W zespołach mielodysplastycznych dochodzi do
teczności doprowadziło do stworzenia nowej klasyfikacji
opóźnionego dojrzewania i zwiększonej apoptozy komórek
zespołów mielodysplastycznych wg WHO. Klasyfikacja ta
prekursorowych. Nasilenie apoptozy jest prawdopodobnie
obejmuje grupę chorób należących do dawnego MDS (wg
wynikiem zwiększonego wytwarzania proapoptotycznych
FAB) uwzględniając w szerszym zakresie cytopenie oporne
cytokin, takich jak: TNF, IL-1, IFN-γ czy TGF-β. Przed-
na leczenie i obecność pierścieniowych sideroblastów.
Tabela I. Klasyfikacja zespołów mielodysplastycznych (MDS) wg FAB.
Typ
398
Odsetek mieloblastów
Uwagi
Krew obwodowa
Szpik kostny
I. RA
niedokrwistość oporna na leczenie
< 1%
< 5%
anemia, retikulocytopenia
lub pancytopenia
II. RARS
niedokrwistość oporna na leczenie
z obecnością sideroblastów pierścieniowatych
< 1%
< 5%
sideroblasty pierścieniowate
> 15% erytroblastów
III. RAEB
niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem
komórek blastycznych
< 5%
5 -20%
IV. RAEB-t
niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem
komórek blastycznych w okresie transformacji
> 5%
20 -30%
Mieloblasty
z pałeczkami Auera
V. CMML
przewlekła białaczka mielomonocytowa
monocyty >1000/μl
promonocyty
Obraz krwi i szpiku
jak w typach I -IV
I. Urbanowicz i inni
Tabela II. Klasyfikacja zespołów mielodysplastycznych (MDS) wg WHO.
Rodzaj MDS
Krew obwodowa
Szpik kostny
RA
niedokrwistość oporna na leczenie
anemia, blasty < 1%,
monocyty < 1 G/l
blasty < 5%,
sideroblasty pierścieniowe < 15%
RARS
niedokrwistość oporna na leczenie
z obecnością sideroblastów pierścieniowatych
anemia, blasty < 1%,
monocyty < 1 G/l
blasty < 5%
sideroblasty pierścieniowe ≥ 15%
RCMD
cytopenia oporna na leczenie
z wieloliniową dysplazją
cytopenia (bi-, pancytopenia),
blasty < 1% monocyty < 1 G/l
dysplazja ≥ 10% komórek, blasty < 5%,
sideroblasty pierścieniowe < 15%
RCMD-RS
cytopenia oporna na leczenie z wieloliniową
dysplazją i pierścieniowymi sideroblastami
cytopenia (bi-, pancytopenia),
blasty < 1%, monocyty < 1 G/l
dysplazja ≥ 10% komórek, blasty < 5%,
sideroblasty pierścieniowe ≥ 15%
RAEB-1
niedokrwistość oporna na leczenie
z nadmiarem komórek blastycznych
cytopenia (bi-, pancytopenia),
blasty < 5%, monocyty < 1 G/l
wieloliniowa dysplazja, blasty < 5 -9%
RAEB-2
niedokrwistość oporna na leczenie
z nadmiarem komórek blastycznych
cytopenia (bi-, pancytopenia),
blasty 5 -19%, monocyty < 1 G/l,
pałeczki Auera ±
wieloliniowa dysplazja, blasty ≤ 10 -19%,
pałeczki Auera ±
MDS-U
niesklasyfikowany zespół mielodysplastyczny
cytopenia, blasty < 1%
dysplazja jednej linii, blasty < 5%
MDS
izol. del(5q) zespół 5q -
anemia, blasty < 5%,
liczba płytek krwi prawidłowa
lub podwyższona
blasty < 5%, izolowana del (5q),
liczba megakariocytów prawidłowa
lub podwyższona
Ponadto wyodrębniono, należący według klasyfikacji FAB do
miernego gromadzenia żelaza w organizmie przez chorych
RA, zespół 5q-. Klasyfikacja WHO podzieliła również grupę
z zespołem mielodysplastycznym są przewlekłe terapeutycz-
RAEB na RAEB-1 i RAEB-2 ze względu na to, że grupa
ne transfuzje masy erytrocytarnej, jako jedna z form leczenia
z odsetkiem mieloblastów w szpiku > 10% cechuje się krót-
przewlekłej opornej niedokrwistości. U chorych otrzymują-
szym czasem przeżycia i większym prawdopodobieństwem
cych bardzo wiele transfuzji, przeciążenie żelazem pojawić
transformacji w ostrą białaczkę w porównaniu z grupą cho-
się może bardzo szybko, ponieważ z każdą, jednostką masy
rych o niższym odsetku blastów w szpiku. Dodatkowo, klasy-
erytrocytarnej pacjent otrzymuje ok. 200-250 mg żelaza, pod-
fikacja WHO wyłączyła przewlekłą białaczkę mielomonocy-
czas gdy naturalnie traci około 1–2 mg dziennie. Niestety
tową (CMML) spośród MDS, gdyż schorzenie to wykazuje
organizm ludzki nie posiada mechanizmu regulującego
cechy z pogranicza zespołów mielodysplastycznych i mie-
wydalanie nadmiaru żelaza. Podkreślić należy, iż prze-
loproliferacyjnych (MPD). Wyodrębniono zatem nową grupę
ciążenie żelazem występujące u pacjentów z zespołami mie-
chorób MDS/MPD i zaliczono do niej również ostre białaczki
lodysplastycznymi, oprócz nieefektywnej erytropoezy powo-
szpikowe związane z MDS [23].
duje toksyczne uszkodzenie narządów przyczyniając się do
U pacjentów z zespołem mielodysplastycznym stwierdza się
zwiększonej śmiertelności i skrócenia czasu przeżycia tych
dwa główne mechanizmy powstawania niedokrwistości: nie-
chorych [27].
dostateczna erytropoeza spowodowana hypoproliferacją
Obserwowane nieskuteczne krwiotworzenie u pacjentów
układu erytroblastycznego w szpiku kostnym (np. u chorych
nie leczonych transfuzjami, u których ocena zaburzeń gos-
z podtypem RAEB- niedokrwistość oporna na leczenie z nad-
podarki żelazowej wskazywała na spichrzanie żelaza (m.in.
miarem komórek blastycznych) lub nadmierna aktywność
wysokie stężenie ferrytyny przy wykluczeniu stanu zapal-
erytropoetyczna szpiku lecz „nieefektywna” (u pacjentów
nego) zwróciła uwagę badaczy ma poszukiwanie innego
z RARS – niedokrwistość oporna na leczenie z obecnością
czynnika odpowiedzialnego za ten stan rzeczy. Już wcześ-
sideroblastów pierścieniowatych). Nieefektywna erytropoeza
niej u pacjentów z beta-talasemią, (niedokrwistość hemoli-
może spowodować nadmierne wchłanianie żelaza i jego
tyczna wrodzona), zaobserwowano, że pobudzenie układu
kumulację w organiźmie, co potwierdza m. in. podwyższone
erytroblastycznego w szpiku i nieefektywne krwiotworzenie
stężenie ferrytyny występujące u pacjentów z RARS, u któ-
jest powiązane z podwyższonym stężeniem żelaza [24].
rych nie wykonywano jeszcze transfuzji masy erytrocytarnej
Uwagę skierowano na ocenę stężenia hepcydyny, która
[6]. Do niedawna sądzono, że najważniejszą przyczyną nad-
odpowiada za prawidłowe i dostateczne zasoby żelaza
399
Hepcydyna w zespołach mielodysplastycznych
magazynowanego w organizmie. Okazało się, że stężenie
nezie wielu schorzeń. Zespoły mielodysplastyczne (MDS) to
hepcydyny jest obniżone w beta-talasemii, a jest to spowo-
grupa chorób o charakterze klonalnym, w których rozwoju
dowane prawdopodobnie wzrostem wydzielania czynnika
i przebiegu obserwuje się znaczne nagromadzenie żelaza
wzrostu różnicowania – GDF15 (growth differentiation
spowodowane prawdopodobnie nieefektywną erytropoezą,
factor 15) jak również poprzez czynnik – TWSG1 (twisted
która stymuluje zwiększoną absorpcję żelaza z jelita cien-
gastrulation1), oba produkowane przez nadmiernie prolife-
kiego. Dokładny mechanizm tego zjawiska nie został jesz-
rujący kompartment erytroblastyczny w szpiku kostnym.
cze poznany, jednak dotychczasowy poziom wiedzy na
Zarówno GDF 15 oraz TWSG1 hamują syntezę hepcydyny
temat ekspresji hepcydyny oraz jej funkcji pozwala przy-
w hepatocytach ludzkich, najprawdopodobniej poprzez
puszczać, że to właśnie niedostateczna synteza tego pepty-
mechanizm związany białkami morfogenicznymi kości, sta-
dowego hormonu skutkuje zwiększonym wchłanianiem
nowiąc w ten sposób humoralne „połączenie” pomiędzy
żelaza oraz jego nadmiernym nagromadzeniem w komór-
szpikiem kostnym a wątrobą [31, 32]. Podobny mechanizm
kach i tkankach pacjentów z zespołem mielodysplastycz-
prowadzący do nadmiernej kumulacji żelaza sugeruje się
nym. Udział hepcydyny w mechanizmie ogólnoustrojowego
u pacjentów z MDS. Podwyższone stężenie GDF15 zaob-
przeładowania żelazem u chorych na MDS mógłby zostać
serwowano u pacjentów z RARS, u których stwierdzono
jednoznacznie potwierdzony po przeprowadzeniu badań na
obniżone stężenie hepcydyny, jednak stężenie TWSG1 nie
odpowiednio dużej grupie pacjentów. Z pewnością w przy-
wykazywało związku z jej stężeniem [28]. Stwierdzono rów-
szłości peptyd ten mógłby służyć jako ważny parametr
nież, że stężenie hepcydyny w surowicy w mniejszym stop-
oceny narażenia pacjentów na nadmierne gromadzenie
niu niż stężenie w moczu koreluje z kliniczną diagnozą
żelaza. Można przypuszczać, że podawanie hepcydyny lub
anemii. Wynika to z faktu, że hepcydyna jest dość małym
jej analogów mogłoby być pomocne w leczeniu pacjentów
peptydem, który prawdopodobnie ulega całkowitej filtracji
ze schorzeniami, w których występuje obniżone jej stężenie,
w kłębuszkach nerkowych. Z tego powodu próbki moczu są
w tym chorych na zespoły mielodysplastyczne.
bardziej użyteczne do oceny stężenia tego peptydu w organiźmie niż próbki surowicy [35]. Winder i wsp. wykazali nieadekwatnie niskie stężenie hepcydyny w moczu u chorych
z różnymi podtypami MDS (podobnie jak w hemochromatozie wrodzonej) w odniesieniu do wysokiego stężenia ferrytyny w surowicy krwi. Wyższe stężenie hepcydyny w moczu
było obserwowane u pacjentów z MDS otrzymujących
liczne transfuzje masy erytrocytarnej [35]. Badanie ekspresji
mRNA HAMP u zaledwie dwóch pacjentów z RARS, którzy
nie byli leczeni transfuzjami wykazało obniżenie ekspresji
genu kodującego hepcydynę w porównaniu z grupą kontrolną pomimo obecności wykładników laboratoryjnych przeciążenia żelazem (saturacja transferryny – 88% dla obu
pacjentów, stężenie ferrytyny kolejno 1699 μg/l i 974 µg/l)
sugerując w ten sposób podobny mechanizm regulacji gospodarki żelazowej w RARS jak i w beta-talasemii [17].
W ostatnich doniesieniach ocenie poddano stężenie prohepcydyny u pacjentów z różnymi podtypami MDS. Jej stężenie w surowicy krwi było generalnie obniżone we wszystkich badanych grupach chorych w porównaniu ze zdrową
populacją. Podobne wyniki, a mianowicie obniżone stężenie
prohepcydyny obserwowano u pacjentów z hemochromatozą wrodzoną jak i również u chorych na reumatoidalne
zapalenie stawów [7]. Na podkreślenie zasługuje fakt, że
w grupie chorych z MDS (typ RA), u których nie obserwowano przeciążenia żelazem, stężenie hepcydyny było również obniżone [17]. Ta rozbieżność wyników wymusza przeprowadzenie dalszych badań na licznej grupie chorych,
z uwzględnieniem poszczególnych podtypów MDS.
Podsumowanie
Hepcydyna odgrywa ważną rolę w metabolizmie żelaza.
Zmiany jej stężenia mogą mieć istotne znaczenie w patoge400
Piśmiennictwo:
1. Ahmad KA, Ahmann JR, Migas MC i wsp. Decreased liver hepcidin expression in the Hfe knockout mouse. Blood Cells Mol
Dis 2002; 29: 361-366.
2. Andrews NC. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin
line. J Clin Invest 2004; 113: 1251-1253.
3. Babitt JL, Huang FW, Wrighting DM i wsp. Bone morphogenetic
protein signaling by hemojuvelin regulates hepcidin expression.
Nat Genet 2006; 38: 531-9.
4. Bansal SS, Halket JM, Bomford A, Simpson RJ i wsp. Quantitation of hepcidin in human urine by liquid chromatography-mass
spectrometry. Anal Biochem 2009; 384: 245-253.
5. Bridle KR, Frazer DM, Wilkins SJ i wsp. Disrupted hepcidin upregulation in HFE-associated hemochromatosis and the liver as
a regulator of body iron homeostasis. Lancet 2003; 361: 669-73.
6. Cuijpers ML, Raymakers RA, Mackenzie MA i wsp. Recent
advances in the understanding of iron overload in sideroblastic
myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 2010; 149: 322-33.
7. El Husseiny NM, Matter MM, Sabry RM i wsp. Serum prohepcidin level in myelodysplasia. Scand J Clin Lab Invest 2010; 70:
343-6.
8. Feder JN, Penny DM, Irrinki A i wsp. The hemochromatosis
gene product complexes with the transferrin receptor and
lowers its affinity for ligand binding. Proc Natl Acad Sci USA
1998; 95: 1472-7.
9. Frazer DM, Wilkins SJ, Millard KN i wsp. Increased hepcidin
expression and hypoferraemia associated with an acute phase
response are not affected by inactivation of HFE. Br J Haematol
2004; 126: 434-436.
10. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and
mediator of anemia of inflammation. Blood 2003; 102: 783-788.
11. Ge XH, Wang Q, Qian ZM i wsp. The iron regulatory hormone
hepcidin reduces ferroportin 1 content and iron release in H9C2
cardiomyocytes. J Nutr Biochem 2009; 20: 860-5.
12. Homenda W, Pejska M, Kochanowska-Demczyna A. Zespoły
mielodysplastyczne – patogeneza i leczenie. Wiad Lek 2005;
58: 204-207.
13. Kemna E, Tjalsma H, Laarakkers C i wsp. Novel urine hepcidin
assay by mass spectrometry. Blood 2005; 106: 3268-70.
I. Urbanowicz i inni
14. Kotlarek-Haus S, Haus O. Zespoły mielodysplastyczne – od klasyfikacji FAB do klasyfikacji WHO. Pol Arch Med Wew 2005;
114: 1128-1137
15. Krause A, Neitz S, Magert HJ i wsp. LEAP-1 a novel highly
disulfide-bonded peptide, exhibits antimicrobial activity. FEBS
Lett 2000; 480: 147-50.
16. Lou DQ, Nicolas G, Lesbordes JC i wsp. Functional differences
between hepcidin-1 and -2 in transgenic mice. Blood 2003; 103:
2816-2821.
17. Mariani R, Pelucchi S, Pozzi M i wsp. Reduced expression of
hepcidin in patients with myelodysplastic syndrome and myelofibrosis: the causes might be more heterogeneous than in thalassaemia. Br J Haematol. 2008; 143: 746-7.
18. Mauki H, Soares RJ, Jiang W i wsp. Contribution of Hfe expression in macrophages to the regulation of hepatic hepcidin levels
and iron loading. Blood 2005; 106: 2189-2195.
19. Motley ST, Morrow BJ, Liu X. i wsp. Simultaneous analysis of
host and pathogen interactions during an in vivo infection reveals
local induction of host acute phase response proteins, a novel
bacterial stress response, and evidence of a host-imposed metal
ion limited environment. Cell Microbiol 2004; 6: 849-865.
20. Nemeth E, Valore EV, Territo M i wsp. Hepcidin, a putative
mediator of anemia of inflammation, is a type II acute-phase
protein. Blood 2003;101: 2461-3.
21. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J i wsp. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 2004; 306: 2090-2093.
22. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L i wsp. The gene encoding the
iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia and inflammation. J Clin Invest 2002; 110: 1037-44.
23. Noslinger T, Reisner R, Koller E i wsp. Myelodysplastic syndromes, from French-American-British to Word Health Organization: comparison of classification on 431 unselected patients
from a single institution. Blood 2001; 98: 2935-2941.
24. Origa R, Galanello R, Ganz T i wsp. Liver iron concentrations
and urinary hepcidin in beta-thalassemia. Haematologica 2007;
92: 583-588.
25. Park CH, Valore AJ, Waring AJ i wsp. Hepcidin, aurinary antimicrobial peptide synthesized in the liver. J Biol Chem 2001;
276: 7806-10.
26. Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, Leroyer P i wsp. A new mouse
liver- specific gene, enconding a protein homologous to human
antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron
overload. J Biol Chem 2001; 276: 7811-19.
27. Porter J.B. Practical management of iron overload. Br J Haematol 2001; 115: 239-252.
28. Ramirez JM, Schaad O, Durual S i wsp. Growth differentiation
factor 15 production is necessary for normal erythroid differentiation and is increased in refractory anaemia with ring-sideroblasts. Br J Haematol 2009; 144: 251–262.
29. Samad TA, Rebbapragada A, Bell E i wsp. DRAGON, a bone
morphogenetic protein co-receptor. J Biol Chem 2005; 280:
122-9.
30. Sokołowska E, Klimek J. Hepcydyna – hormon uczestniczący
w regulacji metabolizmu żelaza w organizmie. Post Biol Kom
2007; 34: 15-30.
31. Tanno T, Bhanu NV, Oneal PA i wsp. High levels of GDF15 in
thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein
hepcidin. Nat Medic 2007; 13: 1096-1101.
32. Tanno T, Porayette P, Sripichai O i wsp. Identification of TWSG1
as a second novel erythroid regulator of hepcidin expression in
murine and human cells. Blood 2009; 114: 181-186.
33. Wang RH, Li C, Xu X i wsp. A role of SMAD4 in iron metabolism
through the positive regulation of hepcidin expression. Cell
Metab 2005; 2: 1-11.
34. West AP, Giannetti AM, Herr AB i wsp. Mutational analysis of
the transferrin receptor reveals overlapping HFE and transferrin
binding sites. J Mol Biol 2001; 313: 385-7.
35. Winder A, Lefkowitz R, Ghoti H i wsp. Urinary hepcidin excretion in patients with myelodysplastic syndrome and myelofibrosis. Br J Haematol 2008; 142: 669-71.
36. Zhao GQ. Consequences of knocking out BMP signaling in the
mouse. Genesis 2003; 35: 43-56.
Adres do korespondencji:
Katedra Analityki Medycznej, Zakład Hematologii Laboratoryjnej
Akademia Medyczna we Wrocławiu
ul. Pasteura 2, 50-367 Wrocław
e-mail: [email protected]
(Praca wpłynęła do Redakcji: 2011-01-12)
(Praca przekazana do opublikowania: 2011-02-10)
401