ModyFikacja dostępności Farmaceutycznej piroksykamu z tabletek z

ModyFikacja dostępności Farmaceutycznej piroksykamu z tabletek z

&ARM0RZEGL.AUK†
-ODYFIKACJADOSTÃPNOuCIFARMACEUTYCZNEJPIROKSYKAMU
ZTABLETEKZUDZIAŒEMWYBRANYCHSOLUBILIZATORÌW
-ODIFICATIONOFTHEPHARMACEUTICALAVAILABILITYOFPIROXICAM
FROMTABLETSWITHTHEUSEOFSELECTEDSOLUBILIZATORS
"EATA3ZULC†-USIOŒ,UCYNA"UŒAu
gL’SKI5NIWERSYTET-EDYCZNYW+ATOWICACH
+ATEDRAI:AKŒAD&ARMACJI3TOSOWANEJ7YDZIAŒU&ARMACEUTYCZNEGO
Z/DDZIAŒEM-EDYCYNY,ABORATORYJNEJW3OSNOWCU
+IEROWNIK+ATEDRYDRHABNFARM!NDRZEJ*ANKOWSKI
Streszczenie:
Piroksykam to niesteroidowy lek przeciwzapalny
z grupy oksykamy. Według klasyfikacji BCS należy do
II klasy, charakteryzującej się małą rozpuszczalnością
i dobrym wchłanianiem. Celem pracy było zbadanie
wpływu wybranych surfaktantów na uwalnianie piroksykamu z tabletek. Tabletki sporządzono metodą granulacji na mokro. W sporządzonych granulatach zawierających tenzydy, zbadano parametry granulometryczne
takie jak Indeks Carra i Współczynnik Hausnera. Parametry fizyczne tabletek oceniono zgodnie z FPVI. Rezultaty badań pozwoliły wykazać użyteczność badanych
surfaktantów w poprawie dostępności farmaceutycznej
piroksykamu z tabletek.
Słowa kluczowe: piroksykam, surfaktanty, Tween 80,
Laurylosiarczan sodu, Brij58, tabletki, dostępność farmaceutyczna
‡Ÿ'˜ ւ
Piroksykam to przedstawiciel niesteroidowych leków przeciwzapalnych z grupy oksykamy. Wykazuje działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe, przeciwgorączkowe. Jest stosowany w
leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, osteoartrozie [1].
Współczesna technologia stałych doustnych postaci leku
farmaceutycznych wymaga, aby substancja lecznicza po
rozpadzie leku znajdowała się w stanie rozproszenia molekularnego. Piroksykam należy do II klasy BCS [2]. Praktycznie nie rozpuszcza się w wodzie, za to dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Mała rozpuszczalność
w płynach ustrojowych skutkuje drażniącym działaniem na
śluzówkę żołądka oraz jelit [3]. Dlatego prowadzone są badania zmierzające do zwiększenia jego rozpuszczalności, bowiem biodostępność leku w fazie ciekłej jest większa a działanie szybsze [4-8].
Uzyskanie leku w stanie rozproszenia molekularnego można uzyskać różnymi metodami [9]. Jedną z metod
zmierzającą do poprawy szybkości rozpuszczania substancji
Abstract:
Piroxicam is a non-steroidal anti-inflammatory drug
from oxicams group. It is classified in the Biopharmaceutic Drug Classification (BCS) system as
a Class II drug with low solubility and high permeability. The aim of this study was to evaluate the effect of selected surfactants on the release
of piroxicam from tablets. Tablets were made by wet
granulation technique. In manufactured granulates containing tenzides, granulometric parametes such as Carr
Index and Hausner Factor were investigated. Physical
parameters of tablets were graded according to FPVI.
Results of the study allowed determining the usefulness
of investigated surfactants in the improvement of the
pharmaceutical availability of piroxicam from tablets.
Keywords: piroxicam, surfactants, Tween 80, sodium
lauryl sulphate, Brij58, tablets, pharmaceutical availability
leczniczych trudno rozpuszczalnych lub praktycznie nierozpuszczalnych w wodzie jest wykorzystanie solubilizacji
micelarnej [10-12]
Celem pracy było otrzymanie stałej doustnej postaci
leku - tabletek z piroksykamem z formulacyjnym udziałem
solubilizotora micelarnego. W pracy oceniono wpływ wybranych solubilizatorów na właściwości fizykochemiczne
oraz szybkość uwalniania substancji biologicznie czynnej
z wytworzonych tabletek. Z grupy niejonowych związków
powierzchniowo czynnych zastosowano: Tween 80(T80)
i Brij58 a z anionowo czynnych -laurylosiarczan sodu (LSS).
¤‡Ÿ- R–l-tŸlŸuR |J¬
2.1Substancje
Piroksykam (Jelfa S.A.), Tween80, Brij58, laurylosiarczan sodu, Avicel PH-101 i skrobia ziemniaczana (SigmaAldrich, Germany): stearynian magnezu (Merck, Germany),
laktoza (Galfarm, Poland), kwas solny (POCH, Poland).
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
2.2 Sporządzanie tabletek z piroksykamem
Opracowano siedem wariantów tabletek zawierających
10mg piroksykamu. Tabletki sporządzono metodą granulacji na mokro. Zawartość procentowa substancji leczniczej
i pomocniczych w przeliczeniu na tabletkę:
piroksykam
skrobia ziemniaczana
laktoza
Avicel PH-101
stearynian magnezu
5%
45%
30%
19%
1%
Ryc. 1. Wartość Indeksu Carra dla badanych granulatów
Składniki masy tabletkowej zarabiano w moździerzu
wodnym roztworem zawierającym odpowiedni solubilizator
i żelatynę (1% w/v). Wilgotną masę przecierano przez sito
0.8 mm. Granulaty suszono w suszarce w temp. 300C przez
12 godz. Wysuszone granulaty ujednolicano stosując sito
o wielkości oczek 0.8 mm. Substancję poślizgową (stearynian magnezu) dodawano bezpośrednio przed tabletkowaniem. Tabletki o masie ok. 200 mg tłoczono przy użyciu
stempli o średnicy Ø=9mm na tabletkarce Erweka AR400.
Solubilizatory zastosowano w ilości 0.4% (wariant I: F-T80-I; F-Brij58-I; F-LSS-I) i 4% (wariant II:
F-T80-II; F-Brij58-II; F-LSS-II) całkowitej masy granulatu.
Dodatkowo jako odnośnik sporządzono granulat bez dodatku surfaktantu (F-0).
W otrzymanych granulatach oznaczono gęstość nasypową i gęstość po ubiciu (wolumetr typu Polfa W2). Dla
każdej serii granulatu pomiary wykonano trzykrotnie. Uzyskane rezultaty pozwoliły obliczyć indeks Carra wg wzoru:
IC=(TD-BD)*100/TD, gdzie: TD - gęstość po ubiciu (g/cm3),
BD – gęstość nasypowa (g/cm3).
Wartości gęstości nasypowej i gęstości po ubiciu posłużyły także do obliczenia współczynnika Hausnera. Wykonane
tabletki przebadano zgodnie z FPVI [13], określając jednolitość masy pojedynczych tabletek, ścieralność i czas rozpadu.
2.3 Oznaczenie dostępności farmaceutycznej
Badanie dostępności farmaceutycznej przeprowadzono
zgodnie z FPVI metodą łopatkową do 0.1 mol kwasu solnego przy prędkości obrotów 60obr/min. Ilość uwolnionej
substancji leczniczej oznaczono spektrofotometrycznie,
mierząc absorbancję przy 353nm. Stężenie piroksykamu
obliczono z równania opisującego krzywą kalibracji. Wyniki pomiarów stężenia piroksykamu przedstawiono jako
procent uwolnionej dawki (Q). Uzyskane wyniki poddano
analizie statystycznej. Za poziom istotności przyjęto p<0.05.
Do oceny średnich zastosowano test Dunneta.
¡‡Ÿ'¬ylplŸlŸlAiŸ|u}ªlRylR
Obliczone wartości indeksu Carra i współczynnika Hausnera w badanych granulatach przedstawiono na rycinie 1
i 2. Porównując dane na ryc. 1 można stwierdzić, że obecność surfaktanta w masie formulacyjnej istotnie wpływa na
wartość indeksu Carra. Najniższe wartości tego parametru
wykazywały formulacje z 4% dodatkiem surfaktanta. Wła-
Ryc. 2. Wartość Współczynnika Hausnera
dla badanych granulatów
Ryc. 3. Profil uwalniania piroksykamu z badanych tabletek
do 0.1 mol kwasu solnego
ściwości nasypowe granulatów są korzystne gdy współczynnik
Hausnera przyjmuje wartości bliskie jedności. W badanych układach mieszczą się one w przedziałach od 1.25 do 1.29 (0.4% zawartość surfaktanta) oraz 1.21-1.23 (4% zawartość surfaktanta)
i są niższe niż w granulacie bez obecności surfaktanta, dla którego współczynnik Hausnera wynosił 1.38 (ryc.2)
Właściwości fizykochemiczne tabletek zestawiono w tabeli 1. Z zestawienia wynika, że sporządzone tabletki wykazują prawidłowe parametry, zgodnie z wymaganiami FPVI.
Wygląd tabletek wszystkich otrzymanych serii nie budził zastrzeżeń. Wytworzone tabletki charakteryzowały
się gładką powierzchnią i jednakowym kształtem. Średnia masa przebadanych tabletek wynosiła około 0.2g
i masa żadnej tabletki nie przekracza granicy dopuszczalnego odchylenia. W badaniach ścieralności stwierdzono,
że tabletki wszystkich serii odpowiadają wymaganiom
(w żadnym przypadku ubytek masy nie przekraczał 1%).
Zastosowanie surfaktantów w masie tabletkowej wpłynęło
&ARM0RZEGL.AUK
Formulacje
F-0
F-T80-I
F-Brij58-I
F-LSS-I
F-T80-II
F-Brij58-II
F-LSS-II
Odchylenie od
średniej masy
tabletki (%)
2.93
2.56
2.21
2.72
2.19
2.14
2.51
Ścieralność
(%)
Czas rozpadu
(min)
0.71 ± 0.03
0.78 ± 0.02
0.59 ± 0.02
0.91 ± 0.01
0.61 ± 0.01
0.52 ± 0.02
0.52 ± 0.03
3.20 ± 0.15
3.01 ± 0.11
2.45 ± 0.13
2.52 ± 0.10
2.26 ± 0.09
2.23 ± 0.15
2.17 ± 0.15
Tabela 1. Właściwości fizykochemiczne tabletek
Formulacje →
Czas [min]↓
Q5
Q10
Q15
Q20
Q25
Q30
Q45
K (min-1)*10-2
F-0
F-T80-I
44.73 ± 5.20
57.38 ± 3.11
62.50 ± 2.05
66.27 ± 1.90
72.84 ± 2.29
76.54 ± 1.41
78.68 ± 0.99
3.09 ± 0.30
49.30 ± 3.15
61.87 ± 4.87
67.85 ± 2.56
72.80 ± 3.68
77.87 ± 4.64
81.35 ± 3.49
83.79 ± 4.25
1.37 ± 0.12 a
Formulacje →
Czas [min]↓
Q5
Q10
Q15
Q20
Q25
Q30
Q45
K (min-1)*10-2
F-T80-II
'yl|˜pl
1. Obecność surfaktanta w masie formulacyjnej powo-
duje zmniejszenie wartość indeksu Carra, co sugeruje poprawę sypkości granulatów.
2. Zastosowanie surfaktantów w masie tabletkowej
wpłynęło na skrócenie czasu rozpadu otrzymanych
tabletek. Najkrótszy czas rozpadu wykazywały tabletki serii F-LSS-II zawierające w swoim składzie
laurylosiarczan sodu w ilości 4%.
3. Wyniki badań szybkości uwalniania piroksykamu z tabletek wykazywały
zasadność wprowadzenia surfakF-Brij58-I
F-LSS-I
tanta do receptury tabletek. Doda55.32 ± 4.97 c
50.17 ± 3.31 a
tek substancji solubilizujących do
63.63 ± 5.66 a
68.22 ± 4.73 c
masy tabletkowej istotnie wpływa
74.91 ± 4.92 c
78.12 ± 3.60 c
na szybkość i ilość uwolnionej
79.99 ± 4.88 c
82.35 ± 4.30 c
substancji leczniczej. Współczync
c
84.39 ± 5.30
84.58 ± 4.68
nik Q uzyskał najwyższe wartości
b
c
85.17 ± 4.49
89.64 ± 3.54
dla tabletek zawierających jako
b
c
88.57 ± 3.75
93.72 ± 4.44
a
a
solubilizator laurylosiarczan sodu
1.45 ± 0.27
1.57 ± 0.19
i Brij 58 w ilości 4%.
F-Brij58-II
c
59.85 ± 4.37
66.64 ± 3.20 b
75.46 ± 2.68 b
79.98 ± 2.65 a
84.34 ± 3.46 a
86.69 ± 3.95 a
89.45 ± 3.36 a
1.86 ± 0.21 a
F-LSS-II
c
69.78 ± 2.57
75.34 ± 3.35 c
82.56 ± 3.35 c
85.86 ± 3.81 c
87.27 ± 4.07 c
89.07 ± 3.76 c
92.12 ± 3.81 c
2.07 ± 0.37 a
70.11 ± 5.12 c
78.81 ± 5.12 c
84.34 ± 3.55 c
86.89 ± 2.79 c
89.87 ± 2.91 c
92.57 ± 4.11 c
94.55 ± 2.73 c
2.18 ± 0.49 a
statystycznie istotnie w porównaniu do tabletek bez solubilizatora: a p≤0.05; b p≤0.01; c p≤0.001
Tabela 2. Wartości współczynnika Q (%)
na skrócenie czasu rozpadu otrzymanych tabletek. Najkrótszy czas rozpadu wykazywały tabletki serii F-LSSII zawierające w swoim składzie laurylosiarczan sodu
w ilości 4%.
Rezultaty badań dostępności farmaceutycznej (współczynnik Q) piroksykamu w modelowym płynie zbiorczym
(0.1 mol kwas solny) z badanych formulacji przedstawiono
w tabeli 2. Stanowiły one podstawę do prześledzenia zależności Q w funkcji czasu (t, min): Q=f (t, min), przedstawionego na rycinie 3. Najniższą dostępnością farmaceutyczną
(ok. 80% po 45 minutach uwalniania) charakteryzowały się
tabletki serii F0 (bez dodatku tenzydu) i serii F-T80-I zawierającej jako niejonowy surfaktant Tween80 w ilości 0.4%.
Za wyjątkiem serii F-T80-I, we wszystkich pozostałych
seriach tabletek ilość uwolnionego środka leczniczego
w badanych punktach pomiarowych była istotnie wyższa
dla tabletek zawierających w swoim składzie solubilizator micelarny w porównaniu do tabletek bez ich udziału
(seria F-0). Najlepsze wyniki uzyskano dla tabletek zawierających jako solubilizator laurylosiarczan sodu i Brij 58
w ilości 4% (po 15 minutach uwolniło się ponad 80% substancji).
Piśmiennictwo:
1. Zielska-Olczak M, Olczak S. Izoenzymy cyklooksygenazy i inhibitory cyklooksygenazy-2. Farm Pol 2000;
18: 869-874.
2. Nachajski M, Zgoda M M. Zastosowanie solubilizacji
hydrotropowej i micelarnej w celu poprawy dostępności
farmaceutycznej NLPZ- środków leczniczych z II klasy
BCS. Farm Pol 2008; 64: 231-237.
3. Gomułka S. Bezpieczniejsze niesteroidowe leki przeciwzapalne-niespełnione oczekiwania (na razie?). Terapia i
Leki 2002; 5: 5-10.
4. Jug M i wsp.: Hydroxypropyl methylcellulose microspheres with piroxicam and piroxicam-hydroxypropylbeta-cyclodextrin inclusion complex. Pharmazie 2004;
59: 686-691.
5. Ingkatawornwong S i wsp.: Studies on aging piroxicampolyvinylpyrrolidone solid dispersions. Pharmazie 2001;
56: 227-230.
6. Albertini B i wsp.: Evaluation of beta-lactose, PVP K12
and PVP K90 as excipients to prepare piroxicam granules using two wet granulation techniques. Eur J Pharm
Biopharm 2003; 56: 479-487.
COPYRIGHT‚'RUPADR!2+WIECIÊSKIEGO)33.†
7. Verma M M i wsp.: Dissolution, bioavailability and ulcerogenic studies on piroxicam-nicotinamide solid dispersion formulations. Boll Chim Farm 2003; 142: 119-124.
8. Van Hees T i wsp.: Determination of the free/included
piroxicam ratio in cyclodextrin complexes: comparison between UV spectrophotometry and differential
scanning calorimetry.; Eur J Pharm Sci 2002; 15(4):
347-53.
9. Nachajski M, Zgoda M M. Zastosowanie solubilizacji
hydrotropowej i micelarnej w celu poprawy dostępności
farmaceutycznej NLPZ- środków leczniczych z II klasy
BCS. Farmacja Polska 2008, 64 (5), 231-237.
10. Jankowski A, Gadomska-Nowak M. Wpływ metody
sporządzania oraz dodatku substancji pomocniczych na
dostępność farmaceutyczną piroksykamu z czopków.
Farm Pol 2004; 20: 970-975.
11. Zgoda M M. Solubilizacja hydrotropowa i micelarna
trudno rozpuszczalnych w wodzie środków leczniczych.
Farm Pol 2007; 4(53): 135-143.
12. Szulc-Musioł B, Jankowski A. Influence of surfactants of
Rofam type on properties of piroxicam tablets. Acta Pol
Pharm Drug Research (w druku).
13. Farmakopea Polska VI. Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne. Warszawa 2002.
Adres do korespondencji:
Beata Szulc-Musioł
Śląski Uniwersytet Medyczny
Katedra i Zakład Farmacji Stosowanej
ul. Kasztanowa 3
41-200 Sosnowiec
Tel. 032 291-84-23
e-mail: [email protected]