Alergia na insulinę — problem nadal aktualny

Radosław Gawlik
PRACA POGLĄDOWA
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Alergologii i Immunologii Klinicznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego
Alergia na insulinę — problem nadal aktualny
Allergy to insulin — still present adverse event
Dr hab. n. med. Radosław Gawlik
Ukończył studia w Śląskim Uniwersytecie Medycznym w 1982 roku, specjalista chorób wewnętrznych i alergologii.
Pracuje w Katedrze i Klinice Chorób Wewnętrznych, Alergologii, Immunologii Klinicznej ŚUM w Katowicach. Po ukończeniu studiów uzyskał 2-letnie stypendium naukowe w Klinice Alergologii i Immunologii Klinicznej Freie Universitet
w Berlinie. Kontynuując kształcenie, odbył liczne staże w krajowych i zagranicznych ośrodkach, m.in. w Ziegler Spital
w Bernie, Wisconsin University w Madison, Brompton Hospital w Londynie.
Główne zainteresowania naukowe to immunoterapia swoista, rola neuropeptydów w astmie i nieżytach nosa, alergia na
jad owadów błonkoskrzydłych. Jest autorem ponad 130 publikacji oraz 11 rozdziałów w podręcznikach medycznych.
Członek Rady Naukowej czasopism Acta Pneumologica et Allergologica, Alergologia Immunologia. Współorganizator
Kongresów Polskiego Towarzystwa Alergologicznego oraz sympozjów „Immunoterapia swoista”.
Członek: Polskiego Towarzystwa Alergologicznego (od 1999 r. Komisja Rewizyjna, od 2009 r. sekretarz Zarządu Głównego PTA), Deutsche Gesellschaft fur Allergologie und klinische Immunologie (DGAI), European Academy of Allergy and
Clin Immunology, American College Asthma, Allergy, Immunology, Czeskiego Towarzystwa Alergologów i Immunologów.
Abstract
Allergy to insulin is a rare complication in patients with diabetes mellitus. These adverse reactions have significantly decreased since introduction of insulin analogs and human insulin preparations. Insulin is a protein that can elicit allergic
Uczulenie na leki wzrasta wraz z ich stosowaniem.
Dane epidemiologiczne potwierdzają powyższe stwierdzenie. Szacuje się, że niepożądane działania leków
stanowią przyczynę około 5% przyjęć do szpitala i występują u 10–20% hospitalizowanych pacjentów [1].
Spośród wszystkich niepożądanych reakcji polekowych
podłoże immunologiczne ma 6–10% z nich. Opisano
kilka mechanizmów prowadzących do uczulenia na lek.
Tylko leki o dużej masie cząsteczkowej (powyżej 10 kD),
tak zwane pełne antygeny, takie jak surowice, szczepionki, leki hormonalne (insulina, ACTH) i enzymy, są
zdolne do samodzielnego wywołania efektywnej odpowiedzi immunologicznej.
Adres do korespondencji:
dr hab. n. med. Radosław Gawlik
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych,
Alergologii i Immunologii Klinicznej
Śląskiego Uniwersytetu Medycznego
ul. Ceglana 35, 40–952 Katowice
e-mail: [email protected]
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2010, 10, 2: 67–71
Copyright © 2010 Via Medica, ISSN 1643–3165
reaction. Symtoms range from local injection site reactions to
severe generalized anaphylactic reactions. We described
mechanisms of insulin allergy and cases of allergic reactions.
Diabet Dośw Klin 2010; 10, 2: 67–71
key words: diabetes, insulin, allergy
Czym jest alergia na lek? Alergia lub nadwrażliwość
alergiczna na lek jest to reakcja, w której efektem ekspozycji na lek jest produkcja swoistych przeciwciał i/lub
uczulonych limfocytów skierowanych przeciwko lekom
lub ich metabolitom. Podstawą reakcji alergicznej, w tym
także tej na lek, jest swoista odpowiedź immunologiczna. W przypadku alergii na lek obowiązuje ogólna zasada swoistości chemicznej, zgodnie z którą osoba uczulona reaguje przy ponownym kontakcie tylko na swoisty
alergen lub na związki o podobnej strukturze chemicznej. Dla sprowokowania reakcji alergicznej wystarcza
niewielka dawka alergenu. Często nie udaje się wychwycić w wywiadzie wcześniejszych, niezauważonych
kontaktów z alergenem. W takich sytuacjach można odnieść wrażenie, że już pierwsza ekspozycja na alergen
wyzwoliła reakcję chorobową.
Insulina jako związek endogenny jest dobrze tolerowana przez człowieka. Stosowanie insuliny egzogennej
— zwierzęcej lub molekularnie modyfikowanej na skutek różnic w budowie łańcucha polipeptydowego, zmiany konfiguracji przestrzennej cząsteczki może wywołać
reakcję obronna organizmu na „obce białko”. Biorąc
www.ddk.viamedica.pl
67
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2010, Vol. 10, No. 2
pod uwagę powszechność stosowania, uczulenie na
insulinę jest powikłaniem rzadkim. Obecnie liczba ta nie
przekracza 1–2%. Najnowsze dostępne dane na temat
częstości występowania reakcji alergicznych wywołanych podaniem insuliny ludzkiej wskazują na 2,5%
uczulonych wśród stosujących insulinę. Podejrzenie
alergii na insulinę pojawia się u 1 na około 42 leczonych
insuliną chorych [2].W przeszłości stosowanie insulin
zwierzęcych wywoływało wiele powikłań w postaci reakcji alergicznych, liczby te sięgały nawet do 50% chorych na cukrzycę leczonych insuliną [3].
Alergia na insulinę może być częściowo uwarunkowana genetycznie. Posiadanie określonych fenotypów
predysponuje do wystąpienia reakcji alergicznych na
leki, na przykład HLA-DR4 sprzyja występowaniu tocznia po hydralazynie, a HLA-B7, HLA-DR2, HLA-DR4 predysponuje do alergii na insulinę. Z kolei występowanie
allelu HLA-DR3 wiąże się z brakiem lub niską produkcją
przeciwciał antyinsulinowych [1, 4].
Insulina jest zwykle dobrze tolerowana, ale ponieważ
jest białkiem, jej podawanie w zastrzykach pozajelitowych może wywoływać odczyny alergiczne. Objawiają
się one najczęściej uporczywymi zmianami skórnymi,
występującymi krótko po podaniu w miejscu zastrzyku.
Większość występujących zmian skórnych ustępuje samoistnie po 1–2 godzinach. Trzeba jednak pamiętać, że
podawanie insuliny nadal wiąże się z ryzykiem wystąpienia groźnej dla życia uogólnionej reakcji alergicznej,
anafilaktycznej, która występuje krótko po podaniu zastrzyku i może się objawiać pokrzywką, obrzękiem naczynioruchowym, obniżeniem ciśnienia tętniczego, problemami z oddychaniem wywołanymi skurczem oskrzeli, zaburzeniami świadomości [5, 6]. Alergia na insulinę
przyjmuje zróżnicowane postacie — od reakcji miejscowej do reakcji anafilaktycznej.
Alergia może się rozwinąć krótko po wstrzyknięciu
jako reakcja natychmiastowa (do 1 godziny) lub późna,
po 12–48 godzinach, w postaci podskórnych, swędzących grudek o średnicy do 3 cm w miejscu wstrzyknięć.
Reakcja może być dwufazowa (wczesna i późna reakcja trwająca do 72 godzin) oraz opóźniona (typu Arthusa), początek 4–8 godzin, maksymalnie 12 godzin; miejscowo rozwija się stwardnienie oraz świąd [7]. Reakcje
takie występują najczęściej po około 2 tygodniach od
momentu rozpoczęcia podawania insuliny.
Mechanizm reakcji alergicznej
Rosalyn Yalow, laureatka nagrody Nobla w 1977
roku, twórca laboratoryjnej metody radioimmunologicznej, wykryła, że lecznicze stosowanie insuliny prowadzi
do wytworzenia przeciwciał przeciwko podawanej insulinie. Obecność skierowanych przeciwko ludzkiej insuli-
68
nie immunoglobulin klasy IgG obserwuje się nawet dzisiaj, kiedy stosuje się genetycznie modyfikowane preparaty ludzkiej insuliny. W kolejnych latach stopniowo
rozszerzała się wiedza na temat tego zjawiska.
Reakcja alergiczna na preparaty insuliny rozwija się,
opierając się na podziale według Gella i Coombsa,
w mechanizmie typu I, III i IV. Najczęściej obserwowany typ I reakcji alergicznej oparty jest na produkcji przeciwciał klasy IgE, skierowanych przeciwko insulinie
i związkom zawartym w preparatach insuliny. Przeciwciała w przypadku insuliny są skierowane przeciwko
każdemu białku, które organizm rozpoznaje jako obce.
Immunogenność, czyli zdolność wzbudzania takiej reakcji, jest w przypadku insulin zwierzęcych większa
z powodu różnic w budowie pierwszorzędowej w stosunku do insuliny ludzkiej. Insulina wieprzowa oraz
wołowa różnią się od ludzkiej odpowiednio jednym lub
trzema aminokwasami. Produkcję IgE mogą także wywołać podstawniki aminokwasowe stosowane w analogach insulin ludzkich, zmiana konformacji przestrzennej insuliny oraz niebiałkowe dodatki, na przykład
kwas mirystynowy (detemir). Stosowany w preparatach
jako dodatek cynk może zmieniać immunogenność insuliny poprzez zmianę struktury łańcucha B [8, 9]. Inne
dodatki stosowane w preparatach insuliny jako środki
stabilizujące i aseptyczne mogą również odpowiadać
za obserwowane reakcje alergiczne.
Struktura przestrzenna cząstki insuliny ma wpływ na
jej immunogenność, a insuliny o budowie monomerycznej są słabszymi alergenami. Immunoglobuliny IgE
opłaszczają powierzchnię komórek tucznych, łącząc się
z właściwym alergenem przy jego ponownym podaniu.
Połączenie to powoduje uwolnienie z mastocytów mediatorów reakcji alergicznej odpowiedzialnych za obserwowane, a wymienione wyżej objawy. Po kilku godzinach może wystąpić późna faza reakcji przypominająca wczesne objawy, z towarzyszącym obrzękiem
i stwardnieniem w miejscu podania. W powstaniu powyższych zmian biorą udział eozynofile oraz leukotrieny. Droga podania leku może wpływać na rozwój reakcji alergicznej, tkanka podskórna jest bogata w komórki
tuczne [1]. Uogólniona pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, reakcja anafilaktyczna należą do poważnych powikłań insulinoterapii, rozwijających się na
podstawie powyższego mechanizmu.
Wstrząs anafilaktyczny może się rozwinąć po kilku
pierwszych zastrzykach insuliny, jak również może wystąpić po kilku miesiącach stosowania leku [10]. Anafilaksja rozwija się częściej u osób, które już wcześniej
zgłaszały występowanie alergicznych objawów niepożądanych, najczęściej zmian skórnych po wstrzyknięciach insuliny. Alergia na insulinę w rzadkich przypadkach, wywołując wstrząs anafilaktyczny, może się kończyć zgonem. Taki przypadek opisano u 46-letniej cho-
www.ddk.viamedica.pl
Radosław Gawlik, Alergia na insulinę — problem nadal aktualny
rej na cukrzycę typu 2, której z powodu hiperglikemii
oraz następowej kwasicy po raz pierwszy w życiu podano insulinę. Po drugiej iniekcji ludzkiej insuliny rozwinął
się wstrząs anafilaktyczny, który mimo interwencji medycznej zakończył się zgonem chorej [11].
Od momentu wprowadzenia do leczenia wysoko
oczyszczonych insulin przypadki zagrażających
życiu nietolerancji spotyka się zdecydowanie rzadziej. Niemniej jednak nadal obserwuje się objawy
niepożądane towarzyszące stosowaniu preparatów
insuliny u chorych na cukrzycę. W najnowszym piśmiennictwie można znaleźć przypadki opisujące występowanie uczulenia na insulinę ludzką oraz szybko- i długodziałające analogi insuliny. Opisano objawy niepożądane związane z zastosowaniem wszystkich aktualnie podawanych preparatów insulin.
Najczęstszymi objawami uczulenia na preparaty insuliny są zmiany skórne występujące w miejscu wkłucia. Podanie preparatów insuliny może wywoływać
zmiany nadwrażliwości typu III. Reakcja rozwija się
w miejscu zastrzyku i utrzymuje się 12–48 godzin.
Tworzą się drobne podskórne, bolesne grudki, brak rumienia [12, 13]. Wartym zaznaczenia jest fakt występowania rumienia lub obrzęku w miejscach, w których poprzednio podawano insulinę [14].
Reakcja nadwrażliwości opóźniona typu komórkowego rozwija się w ciągu 8–12 godzin po iniekcji, maksymalnie po 24 godzinach i utrzymuje się kilka dni. Reakcja komórkowa typu opóźnionego jest wywołana przez
uczulone limfocyty pomocnicze Th4 po ich kontakcie ze
specyficznym antygenem. W tym typie reakcji nie biorą
udziału krążące przeciwciała. Tworzy się miejscowy,
dobrze ograniczony, bolesny i swędzący naciek z komórek jednojądrzastych, głównie monocytów.
Pierwsza ludzka rekombinowana insulina została dopuszczona do obrotu w 1982 roku (Humulin, insulin
rDNA/Lilly). Zastosowanie rekombinowanych (rDNA) insulin ludzkich oraz analogów, mimo że spowodowało
zdecydowany spadek liczby powikłań insulinoterapii
w postaci reakcji alergicznych, nie doprowadziło do ich
całkowitego ustąpienia. Dowodzi tego kilkadziesiąt opisywanych przypadków klinicznych, a także na możliwość takiego powikłania zwracają uwagę informacje naukowe agencji medycznych (EMEA, European Medicines Agency) [15–19].
Pierwsze przypadki alergicznych zmian skórnych po
stosowaniu rekombinowanej insuliny ludzkiej opisano
wkrótce po jej wprowadzeniu do leczenia w latach 80.
XX wieku [20]. Przypadek uogólnionej reakcji alergicznej opisał w 1986 roku Silverstone [21]. Nawet w ostatnich latach, przy dostępności dobrze oczyszczonych
preparatów insulin rekombinowanych, dochodzi do rozwoju groźnych reakcji alergicznych łącznie z reakcją
anafilaktyczną [11].
Opisane fakty zwróciły uwagę na obecność substancji
występujących w preparatach insuliny, które mogą wywoływać alergiczne objawy niepożądane. Dokładna diagnostyka alergii na insulinę pozwala obarczyć substancje dodatkowe odpowiedzialnością za około 50% przypadków
nadwrażliwości na insulinę [22]. Do substancji tych należy
zaliczyć protaminę [23–25], parabeny, fenol, chlorek cynku [9], krezole [26], izofan, lateks, mannitol.
Najczęściej spośród składników preparatów insuliny
uczula protamina, która spowalnia początek działania
insuliny i wydłuża okres jej działania. Protamina to
zasadowe białko o niskiej masie cząsteczkowej, otrzymywane z nasienia łososia lub innych ryb łososiowatych. Pierwszym badaniem analizującym dokładnie opisany problem było badanie Lee i wsp., którzy wśród
11 uczulonych na insulinę u 5 osób wykazali nadwrażliwość na siarczan protaminy, a u 4 — na insulinę.
U 1 spośród 3 osób, u których wystąpiła reakcja anafilaktyczna, autorzy wykazali wybitną nadwrażliwość na
siarczan protaminy [27]. W pracy duńskich autorów,
analizujących przez 5 lat przypadki alergii na insulinę,
u 13% chorych rozpoznano uczulenie na protaminę [22].
Objawy alergiczne wywołane podawaniem insuliny
mogą być spowodowane innymi czynnikami, na przykład
alergią na środki dezynfekujące skórę, lateks obecny
w zatyczkach fiolek oraz w tłokach strzykawek. Przypadek
miejscowej pokrzywki wywołanej alergią typu I na lateks
po podaniu Humuliny I oraz S opisali autorzy angielscy
u 35-letniej kobiety [28]. Stwierdzono wystąpienie zmian
skórnych wywołanych uczuleniem na metylakryl, zawarty
w plastikowych cewnikach pompy infuzyjnej [29].
Nietolerancja może być wywołana związkami zawartymi w preparatach insuliny, które służą jako konserwanty i antyseptyki, na przykład glicerol, fenol, parabeny, difosforan sodowy. Opisano reakcje spowodowane
uczuleniem na o-krezol oraz m-krezol [26]. Metakrezol
zawarty jest w różnych stężeniach w preparatach analogów insulin. Insuliny lispro i glulisine zawierają metakrezol w stężeniu 3,15 mg/ml, glarginę w stężeniu 2,7 mg/
/ml, aspart w stężeniu 1,72 mg/ml [29].
Niezmiernie ważne jest, aby być świadomym i pamiętać, że metakrezol jest potencjalnym alergenem obecnym w większości dostępnych na rynku insulin. Jako
pierwsi uczulenie na metakrezol obecny w preparacie
insuliny dokładnie opisali Kim i wsp. w 2007 roku [30].
Zastosowanie insuliny w leczeniu cukrzycy wiąże się
z produkcją przeciwciał skierowanych przeciwko insulinie.
Częściej do takiej reakcji dochodzi u chorych na cukrzycę typu 1. Podanie insuliny w grupie chorych dzieci wiąże się ze wzrostem miana przeciwciał skierowanych przeciwko zastosowanej insulinie, które to stężenie z czasem
ulega obniżeniu, dochodzi natomiast do znacznego
i trwałego zwiększenia stężenia przeciwciał reagujących
krzyżowo z innymi rodzajami insulin (HI-cross-Ab). Stę-
www.ddk.viamedica.pl
69
Diabetologia Doświadczalna i Kliniczna 2010, Vol. 10, No. 2
żenie tych przeciwciał jest proporcjonalne do dawki podanej insuliny i czasu jej stosowania [31].
W piśmiennictwie można znaleźć informację o wystąpieniu uczulenia na endogenną insulinę podczas terapii
insuliną rekombinowaną, gdzie u chorej wystąpiły zarówno zmiany ogólne, jak i miejscowe skórne [32].
Uczulenie na insulinę występuje obecnie rzadko. Autorzy francuscy opublikowali w 2007 roku w czasopiśmie
Lancet opis 6 przypadków osób uczulonych na długodziałający analog insuliny detemir [33]. Detemir różni się
od endogennej insuliny brakiem aminokwasu w pozycji
B30 oraz dołączeniem kwasu mirystynowego do zakończenia N glicyny w pozycji B29. U 4 chorych wystąpiła
późna reakcja alergiczna w postaci podskórnych, nieswędzących guzków o średnicy około 3 cm w miejscu iniekcji.
Guzki tworzyły się 2-12 godzin, utrzymując się przez 48–
–72 godzin. Ci sami autorzy wzmiankują, że obserwowali
w ostatnich 10 latach jedynie 15 przypadków alergii na
ludzką insulinę. Kolejnych 8 przypadków uczulenia na detemir zgłoszono w tym czasie odpowiednim francuskim
organom regulacyjnym. Autorzy sugerują, że zastosowany kwas mirystynowy może predysponować do reakcji
alergicznej, modyfikując interakcję między białkami oraz
zwiększając transport błonowy [33]. Podobnie niedawno
przeprowadzone badanie porównawcze dwóch dostępnych aktualnie długodziałających analogów insuliny glarginy i detemiru wykazało częstsze występowanie alergicznych objawów niepożądanych po przyjęciu detemiru
— 4,5% v. 1,4% [34]. Zastosowanie obu insulin przyniosło
podobną poprawę kliniczną w stosunku do kontroli glikemii oraz ryzyka incydentów niedocukrzenia.
Znany jest z piśmiennictwa przypadek izolowanej reakcji systemowej, przebiegającej z pokrzywką i dusznością na podany detemir, przy dobrej tolerancji innych
insulin (lispro, aspart, glarginy, NPH) [35]. Autorzy francuscy opisali przypadek poliwalentnego uczulenia na
wszystkie dostępne na rynku francuskim insuliny łącznie
z szybko- i długodziałającymi analogami insuliny [36].
Do powikłań insulinoterapii wywołanych zaburzeniami immunologicznymi należy także lipoatrofia skóry. Lipoatrofia zlokalizowana w miejscu iniekcji insuliny może
być rezultatem alergicznego procesu zapalnego [37].
Mechanizm tego zjawiska nie jest dobrze poznany. Podkreśla się rolę miejscowej reakcji immunologicznej mającej związek z nadprodukcją cytokin [38]. Autorzy obserwowali u 7-letniego chłopca głęboką lipoatrofię wraz
z objawami alergii na insulinę w ciągu kilku miesięcy od
rozpoznania cukrzycy typu 1.
Wśród rzadkich przypadków towarzyszących alergii
na insulinę można wymienić zmiany zapalne naczyń
o typie vasculitis. Opisano przypadek 7-letniej dziewczynki, którą z powodu reakcji anafilaktycznej na podaną
rekombinowaną insulinę ludzką poddano odczulaniu.
Po 6 miesiącach w miejscu wstrzyknięć insuliny pojawi-
70
ły się utrzymujące się około 5 dni stwardnienie i rumień,
którym towarzyszyły bóle głowy i brzucha. W badaniu
histopatologicznym zmiany rozpoznano vasculitis, a zastosowanie doustnie glikokortykosteroidu pozwoliło na
całkowite ustąpienie objawów [39].
O możliwości wystąpienia uczulenia na insulinę należy
również pamiętać u chorych dotychczas bardzo dobrze
tolerujących terapię, którzy byli leczeni z powodu innych
schorzeń. Opisano wstrząs anafilaktyczny, który wystąpił
u chorego stosującego insulinę bez komplikacji od 17 lat.
Reakcja rozwinęła się w 3 miesiące po zastosowaniu protaminy w leczeniu krwawienia z tętnicy biodrowej [40].
Zastosowane leczenie protaminą spowodowało wystąpienie między innymi uogólnionej pokrzywki po podaniu ludzkiej rekombinowanej insuliny oraz insuliny lispro.
Czynniki wpływające na rozwój
alergii na insulinę
Poza wymienionymi przyczynami na występowanie
uczulenia na insulinę mają wpływ określone, sprzyjające warunki. Przerwy w podawaniu insuliny sprzyjają wystąpieniu uczulenia, a przerywane podawanie insuliny
wzmaga jej immunogenność.
Chorzy na cukrzycę typu 1 szybciej i częściej wytwarzają przeciwciała antyinsulinowe. Ważna rolę wydaje
się pełnić droga podania insuliny. Dożylne podanie insuliny uważa się za mniej immunogenne niż podskórne
zastrzyki. Należy także pamiętać, że technika wstrzyknięcia leku odgrywa rolę w wywołaniu objawów alergicznych — zbyt płytkie podanie zastrzyku insuliny
może być przyczyną wywołania powikłań skórnych.
Analizując przypadki alergii na insulinę, należy zdecydowanie zaznaczyć, że u wielu chorych (ok. 50%)
objawy nie były wywołane insuliną, lecz związkami zawartymi w preparatach insuliny: konserwantami, środkami bakteriobójczymi, lateksem. Dlatego autor niniejszej pracy uważa, że obecnie, w dobie stosowania ludzkich oraz bardzo zbliżonych budową do ludzkich insulin, określenie uczulenia na insulinę powinno się zastąpić terminem uczulenia na preparaty insuliny.
Streszczenie
Chorzy na cukrzycę są narażeni na rozwój jej powikłań,
jak również na dolegliwości związane ze stosowaniem
insuliny. Uczulenie na insulinę jest, na szczęście, w ostatnich latach rzadkim powikłaniem. Preparaty insuliny ludzkiej są dobrze tolerowane przez chorych, ale jako białko
mogą wywołać odczyn alergiczny. Spektrum działań
niepożądanych obejmuje objawy skórne po reakcję anafilaktyczną. W niniejszej pracy opisano przypadki oraz
mechanizm uczulenia na insulinę.
Diabet. Dośw. Klin. 2010; 10, 2: 67–71
słowa kluczowe: cukrzyca, insulina, alergia
www.ddk.viamedica.pl
Radosław Gawlik, Alergia na insulinę — problem nadal aktualny
Piśmiennictwo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
Schernthaner G. Immunogenicity and allergenic potential of
animal and human insulins. Diabetes Care 1993; 16: 55–65.
Richardson T., Kerr D. Skin-related complications of insulin
therapy: epidemiology and emerging management strategies. Am. J. Clin. Dermatol. 2003; 4: 661–667.
Grammer L. Insulin allergy. Clin. Rev. Allergy 1986; 4: 189–200.
Messaad D., Outtas O., Demoly P. Hypersensitivity to insulin. Presse Med. 2004; 33: 631–638.
Barranco R., Herrero T., Tornero P. i wsp. Systemic allergic
reaction by a human insulin analog. Allergy 2003; 56: 536–537.
Lee A.Y., Chey W.Y., Choi J., Jeon J.S. Insulin-induced drug
eruptions and reliability of skin tests. Acta Derm. Venereol.
2002; 82: 114–117.
deShazo R.D., Boehm T.M., Kumar D., Galloway J.A., Dvorak
H.F. Dermal hypersensitivity reactions to insulin: correlations
of three patterns to their histopathology. J. Allergy. Clin. Immunol 1982; 69: 229–237.
Yip C.M., Brader M.L., DeFelippis M.R., Ward M.D. Atomic
force microscopy of crystalline insulins: the influence of sequence variation on crystallization and interfacial structure.
Biophys. J. 1998; 74: 2199–2209.
Feinglos M.N., Jegasothy B.V. „Insulin” allergy due to zinc.
Lancet 1979; 1: 122–124.
Fernadez L., Duque S., Montalban C., Bertolone B. Allergy
to human insulin. Allergy 2003; 58: 1317.
Kaya A., Gungor K., Karakose S. Severe anaphylactic reaction to human insulin in a diabetic patient. J. Diabetes Complications 2007; 21: 124–127.
Silva M.E., Mendes M.J., Ursich M.J. i wsp. Human insulin
allergy-immediate and late type III reactions in a long-standing IDDM patient. Diabetes Res. Clin. Pract. 1997; 36: 67–70.
Darmon P., Castera V., Koeppel M.C., Petitjean C., Dutour A.
Type III allergy to insulin detemir. Diabetes Care 2005; 28:
2980.
Wessbecher R., Kiehn M., Stoffel E., Moll I. Management of
insulin allergy. Allergy 2001; 56: 919–920.
JiXiong X., Jianying L., Yulan C., Huixian C. The human insulin analog aspart can induce insulin allergy. Diabetes Care
2004; 27: 2084–2085.
Dejgaard A., Larsen J., Pedersen C.R. Type I and type IV
allergy to insulin detemir. Lancet 2007; 369: 1926–1927.
Barranco R,. Herrero T., Tornero P., Barrio M., Frutos C.,
Rodriguez A. Systemic allergic reaction by a human insulin
analog. Allergy 2003; 58: 536–537.
Gonzalo M.A., de Argila D., Revenga F., Garcia J.M., Diaz J.,
Morales F. Cutaneous allergy to human (recombinant DNA)
insulin. Allergy 1998; 53: 106–107.
Levemir. Informacja o produkcie. Aneks 1. Charakterystyka
produktu leczniczego. EMEA: EMEA/H/C/528 — Europejskie
Publiczne Sprawozdanie Oceniające (EPAR). Czerwiec 2008.
Gossain V.V., Rovner D.R., Mohan K. Systemic allergy to
human (recombinant DNA) insulin. Ann. Allergy 1985; 55:
116–118.
Silverstone P. Generalised allergic reaction to human insulin. Br. Med. J. 1986; 292: 933–934.
Bodtger U., Wittrup M. A rational clinical approach to suspected insulin allergy: status after five years and 22 cases.
Diabet. Med. 2005; 22: 102–106.
Dykewicz M.S., Kim H.W., Orfan N., Yoo T.J., Lieberman P.
Immunologic analysis of anaphylaxis to protamine compo-
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
nent in neutral protamine Hagedorn human insulin. J. Allergy Clin. Immun. 1994; 93: 117–125.
Panczel P., Hosszufalusi N., Horvath M.M., Horvath A. Advantage of insulin lispro in suspected insulin allergy. Allergy
2000; 55: 409–410.
Bollinger M.A., Hamilton R.G., Wood R.A. Protamine allergy
as a complication of insulin hypersensitivity: a case report.
J. Allergy Clin. Immunol. 1999; 104: 462–465.
Rajpar S.F., Foulds I.S., Abdullah A., Maheshwari M. Severe
adverse cutaneous reaction to insulin due to cresol sensitivity. Contact Dermatitis 2006; 55: 119–120.
Lee A.Y., Chey W.Y., Choi J., Jeon J.S. Insulin-induced drug
eruptions and reliability of skin tests. Acta Derm. Venereol.
2002; 82: 114–117.
Roest M.A.B., Shaw S., Orton D.I. Insulin-injection-site reactions associated with type I latex allergy. N. Engl. J. Med.
2003; 348: 265–266.
Saccabusi S., Boatto G., Asproni B., Pau A. Sensitization to
methyl methacrylate in the plastic catheter of an insulin pump
infusion set. Contact Dermatitis 2001; 45: 47–48.
Kim D. i wsp. Delayed-type hypersensivity reaction to metacresol component of insulin. Ann. Allergy Asthma Immunol.
2007; 99: 194–195.
Holmberg H., Mersebach H., Kanc K., Ludvigsson J. Insulin
Aspart Study Group on Immunogenicity. Antibody response
to insulin in children and adolescents with newly diagnosed
type 1 diabetes. Diabet. Med. 2008; 25: 792–797.
Alvarez-Thull L., Rosenwasser L.J., Brodie T.D. Systemic allergy to endogenous insulin during therapy with recombinant DNA (rDNA) insulin. Ann. Allergy Asthma Immunol. 1996;
76: 253–256.
Sola-Gazagnes A., Pecquet C., Bemba J.M. i wsp. Type I
and type IV allergy onhe insulin analoque detemir. Lancet
2007; 369: 637–638.
Rosenstock J., Davies M., Home P.D., Larsen J., Koenen C.,
Schernthaner G. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulinnaive people with type 2 diabetes. Diabetologia 2008; 51:
408–416.
Perez E., Gonzales R., Martinez J., Iglesias J., Matheu V.
Detemir induced anaphylaxis. Ann. Allergy, Asthma, Immunol. 2009; 102: 174–175.
Castéra V. i wsp. Systemic allergy to human insulin and its
rapid and long acting analogs: successful treatment by continuous subcutaneous insulin lispro infusion. Diabetes Metab.
2005; 31: 391–400.
Richardson T., Kerr D. Skin-related complications of insulin
therapy: epidemiology and emerging management strategies. Am. J. Clin. Dermatol. 2003; 4: 661–667.
Beltrand J., Guilmin-Crepon S., Castanet M., Peuchmaur M.,
Czernichow P. Insulin allergy and extensive lipoatrophy in
child with type 1 diabetes. Horm. Res. 2006; 65: 253–260.
Hatzis D.C., Larmou C., Ioannou I., Anagnostou-Keramida A.,
Bartsocas C. Human insulin allergy of immediate type and
insulin-induced vasculitis in a patient with diabetes mellitus
type 1: 1055. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119 (supl.):
S270.
Wang C., Ding Z.Y., Shu S.Q., Liu Y., Chen Y.C. i wsp. Severe insulin allergy after percutaneous transluminal coronary
angioplasty. Clin Ther. 2009; 31: 569–574.
www.ddk.viamedica.pl
71