ReVieW aRticles Wpływ związków biologicznie

Transkrypt

Wpływ związków biologicznie czynnych zawartych w roślinach leczniczych na receptory ośrodkowego układu nerwowego
113
Review articles
Wpływ związków biologicznie czynnych zawartych w roślinach leczniczych
na receptory ośrodkowego układu nerwowego – podłoże potencjalnych
mechanizmów interakcji z lekami syntetycznymi. Część I
Marcin Ożarowski1, 2, Przemysław łukasz Mikołajczak1, 3,
radosław Kujawski1, teresa Bobkiewicz-Kozłowska3,
Przemysław M. Mrozikiewicz1
Instytut Roślin i Przetworów Zielarskich
ul. Libelta 27
61-707 Poznań
1
Katedra i Zakład Botaniki Farmaceutycznej i Biotechnologii Roślin
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego
ul. Św. Marii Magdaleny 14
61-861 Poznań
2
Katedra i Zakład Farmakologii
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego
ul. Rokietnicka 5a
60-806 Poznań
3
*autor, do którego należy kierować korespondencję: e-mail: [email protected]
Streszczenie
Rozwój badań nad molekularnymi mechanizmami fitoterapii pozwala na coraz lepszą
identyfikację mechanizmów neurochemicznych prowadzących do występowania interakcji pomiędzy lekami roślinnymi a syntetycznymi na poziomie receptorów ośrodkowego
układu nerwowego (OUN). W naszej pracy podjęliśmy próbę podsumowania oraz krytycznej analizy doniesień o tego rodzaju interakcjach pomiędzy wybranymi roślinami leczniczymi: Ginkgo biloba (Ginkgo), Hypericum perforatum (St. John’s Worth) (część I cyklu
artykułów), Valeriana officinalis (Valerian) oraz Panax ginseng (Ginseng) (część II) a lekami
syntetycznymi (np. benzodiazepiny i barbiturany, opioidy) na poziomie receptorów OUN
(między innymi: receptorów GABA-ergicznych, glutaminianergicznych, dopaminergicznych, adenozynowych) zarówno wynikających z badań in vitro, jak i z in vivo. Analiza
danych bibliograficznych wykazała, że ginkgolidy oraz bilobalid wiążą się z receptoraVol. 54 No 3 2008
M. Ożarowski, PŁ. Mikołajczak, R. Kujawski, T. Bobkiewicz-Kozłowska, PM. Mrozikiewicz
114
mi GABA-ergicznymi (jako antagoniści niekompetycyjni), a także skracają czas snu indukowanego heksobarbitalem oraz uretanem. Inne badania pozwoliły na stwierdzenie, że
hiperforyna, hiperycyna oraz amentoflawon wpływają na aktywność różnych receptorów
ośrodkowego układu nerwowego (NMDA, DA, GABA, 5-HT). Kilka badań wykazało wiązanie
kwasu walerenowego do receptorów GABA, co potwierdziło, że ekstrakty Valeriane radix
mogą powodować interakcje z anestetykami, anksjolitykami oraz lekami uspokajającymi i
nasennymi oraz mogą nasilać sedatywny efekt działania tych leków. Ponadto stwierdzono,
że ginsenozydy mogą powodować interakcje z morfiną oraz apomorfiną na poziomie receptorów dopaminergicznych.
Wydaje się, że w celu wyjaśnienia dokładnej natury receptorowych mechanizmów interakcji pomiędzy lekami roślinnymi a syntetycznymi konieczne jest przeprowadzenie dalszych
badań neurochemicznych i farmakologicznych.
Słowa kluczowe: receptor, ośrodkowy układ nerwowy, interakcja, lek roślinny, lek syntetyczny
Zastosowanie leku roślinnego w chorobach ośrodkowego układu nerwowego. Klasyfikacja roślin leczniczych o aktywności
zmieniającej czynność ośrodkowego układu nerwowego
Długa historia tradycyjnego stosowania surowców roślinnych pokazuje, że wiele roślin leczniczych wywiera wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i ma zastosowanie w licznych chorobach tego układu zarówno w medycynie tradycyjnej,
jak i współczesnej. Wraz z rozwojem nauk medycznych (psychiatria, neurologia,
geriatria) i lepszym poznawaniem biologicznego podłoża chorób OUN konieczna
staje się zmiana sposobu postrzegania możliwości terapeutycznych leków pochodzenia naturalnego w kontekście optymalizacji farmakoterapii, poszukiwań nowych strategii leczenia (prewencja pierwotna i wtórna) oraz wyjaśniania receptorowych mechanizmów interakcji leków roślinnych z lekami syntetycznymi. Coraz
częściej w rozlicznych badaniach rozwojowych roślinnych produktów leczniczych
zwraca się uwagę na biologiczną i farmakologiczną aktywność substancji roślinnych w modyfikowaniu procesów starzenia się OUN. Do współczesnych zadań
fitoterapii chorób ośrodkowego układu nerwowego należą nerwice oraz zaburzenia nastroju (depresje), zaburzenia snu oraz zaburzenia pamięci. Podłożem
tych stanów chorobowych są urazy psychiczne, lęki, frustracje i przede wszystkim
stres, szczególnie przewlekły [1].
Nowe badania dostarczają coraz więcej dowodów na aktywność receptorową
roślinnych związków biologicznie czynnych w OUN. Nie powinno więc dziwić, że
wielu autorów podejmuje próby klasyfikowania i nazywania całej grupy surowców
o takiej aktywności neuroaktywnymi lekami roślinnymi [2] lub psychoterapeutycznymi lekami roślinnymi [3]. Największą liczbę badań naukowych o charakterze
przedklinicznm i klinicznym wykonano na czterech roślinach lecznicze o działaniu
neuro- i psychoaktywnym: Ginkgo biloba, Hypericum perforatum, Valeriana officinalis
oraz Panax ginseng.
115
Na podstawie systematycznego przeglądu bibliograficznego można przyjąć, że
do grupy roślin stosowanych w nadpobudliwości, stanach niepokoju, lęku i trudności w zasypianiu należą kozłek lekarski (Valeriana officinalis L., surowiec: Valerianae radix), melisa lekarska (Melissa officinalis L., surowiec: Melissae folium), chmiel zwyczajny
(Humulus lupulus L., surowiec: Lupuli strobilus), męczennica cielista (Passiflora incarnata L., surowiec: Passiflorae herba) oraz lawenda wąskolistna (Lavandula angustifolia
Mill., surowiec: Lavandulae flos) [4]. Do grupy roślin leczniczych wykazujących działanie tonizujące zaliczane są żeń-szeń (Panax ginseng C. A. Mey., żeń-szeń właściwy,
surowiec: Ginseng radix), eleuterokok kolczysty, nazywany żeń-szeniem syberyjskim
(Eleutherococcus senticosus Maxim., surowiec: Eleutherococci radix), różeniec górski
(Rhodiola rosea L., surowiec: Rhodiolae radix), maca (Lepidium peruvianym Chacon syn.
Lepidium meyenii Walp., surowiec: radix) oraz śpioszyn lekarski (Withania somnifera L.,
surowiec: Withaniae radix). Grupę surowców roślinnych zawierających kofeinę stanowią: nasienie kakaowca (Cacao semen, Theobroma cacao L., kakaowiec właściwy),
nasienie kawy (Coffea arabica L., kawa arabska), nasienie guarany (Paulinia cupana
Kunth., cierniopląt guarana), nasienie kola (Colae semen; Cola sp.: C. nitida Schott et
Endlih., C. acuminata Pal de B., C. vera K. Schum.), liść herbaty (Theae folium, Camellia
sinensis syn. Thea sinensis L., herbata chińska), a także liść mate, nazywany również
herbatą paragwajską (Mate folium, Ilex paraquariensis St. Hil., ostrokrzew paragwajski).
W zaburzeniach krążenia mózgowego i upośledzonej koncentracji oraz obniżonej
wydolności umysłowej, wyczerpaniu i przemęczeniu stosowany jest liść miłorzębu
dwuklapowego (Ginkgo biloba L.), który również wspomaga działanie terapeutyczne w
początkowych stadiach choroby Alzheimera [5-7]. W stanach lękowych i napięcia psychicznego oraz bezsenności na podłożu przewlekłego stresu do niedawna stosowany
był pieprz metystynowy (Piper methysticum Forster, surowiec Methystyci rhizoma) znany
pod nazwą kava-kava [8, 9]. Do tej grupy zaliczana jest także Passiflora incarnata L. [10,
11, 12], Magnolia spp. (głównie honokiol, magnolol) [13-16], a także Scutellaria baicalensis Georgi (głównie wogonina) [17-20]. Na szczególną uwagę farmakognostów i fitoterapeutów zasługuje dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum L., surowiec: Hyperici
herba), który jest rośliną leczniczą o potwierdzonej skuteczności w terapii zaburzeń
psychowegetatywnych, lęków, niepokojów nerwowych oraz łagodnej i umiarkowanej
depresji [21, 22]. Profil skuteczności i bezpieczeństwa tego surowca roślinnego został potwierdzony wieloma badaniami klinicznymi przeprowadzonymi w większości
w Niemczech (metaanaliza 31 badań klinicznych zawarta jest w monografii European
Scientific Cooperative on Phytotherapy [23]).
Zgodnie z indeksem terapeutycznym zawartym w amerykańskiej monografii „PDR
for Herbal Medicines” [24] do kategorii surowców o działaniu przeciwlękowym włączono 49, o działaniu uspokajającym i nasennym – 37, przeciwmigrenowym – 20,
stymulującym ośrodkowy układ nerwowy – 13 oraz o działaniu przeciwdepresyjnym
– 10 roślin leczniczych pochodzących z różnych regionów świata. Obecnie podejmuje
się również próby dalszych klasyfikacji surowców roślinnych ze względu na uchwytne
i potwierdzone farmakologiczne działania kierunkowe nowo poznanych roślin, które
mogą mieć znaczenie w terapii chorób ośrodkowego układu nerwowego [25].
Vol. 54 No 3 2008
116
Działanie roślinnych związków biologicznie czynnych na receptory OUN
Coraz więcej wiadomo na temat oddziaływania związków biologicznie czynnych
pochodzenia roślinnego na receptory OUN. Nowe odkrycia pozwalają na podjęcie
prób wyjaśniania mechanizmów odpowiedzialnych za aktywność farmakologiczną i
skuteczność terapeutyczną preparatów ziołowych stosowanych w różnych schorzeniach OUN. Odkrycia te pozwalają również wyjaśniać lub przewidywać potencjalne
interakcje pomiędzy lekiem roślinnym a lekiem syntetycznym w fazie farmakodynamicznej. Do tej pory jednak nie opublikowano prac, które by jasno wyjaśniały tego
rodzaju interakcje nie tylko w warunkach in vitro, ale także w klinice.
W tabeli 1 zaprezentowano wyniki badań in vitro potencjalnych oddziaływań
związków biologicznie czynnych zawartych w roślinach leczniczych (Ginkgo biloba, Hypericum perforatum, Valeriana officinalis, Panax ginseng) na receptory OUN dające pogląd na możliwość zachodzenia interakcji na poziomie receptora z lekami
syntetycznymi o takim samym lub podobnym farmakologicznym punkcie uchwytu
działania w ośrodkowym układzie nerwowym.
Ta b e l a 1 .
Próba usystematyzowania dostępnych informacji pochodzących z badań in vitro i in vivo
dotyczących oddziaływania wybranych roślin leczniczych (związków czynnych lub ekstraktów
surowców otrzymanych z roślin leczniczych Ginkgo biloba, Hypericum perforatum, Valeriana officinalis,
Panax ginseng) na receptory ośrodkowego układu nerwowego
rodzaj receptora
rośliny lecznicze wchodzące w skład leków roślinnych
działanie antagonistyczne:
Panax ginseng (frakcja saponin -ginsenozydy Rb1, Rc, Rg1, Rg3)
receptory glutaminianergiczne
[26-29]
(typu NMDA)
Hypericum perforatum (ekstrakt LI160S, amentoflawon) [30, 31]
Ginkgo biloba (bilobalid, kempferol, kwas kynureninowy, 6-hydroksykynureninowy) [32-35]
działanie agonistyczne:
Valeriana officinalis (kwas walerenowy) [36]
receptory GABA-ergiczne
receptory glicynowe
Receptory BDZ,
benzodiazepinowe
receptory dopaminergiczne
receptory adenozynowe (A1)
receptory serotoninowe
Ginkgo biloba [37-40]
Hypericum perforatum (amentoflawon) [42]
Ginkgo biloba [35, 47-50]
Valeriana officinalis (seskwiterpeny, monoterpeny) [36]
Hypericum perforatum [41]
działanie modulujące:
Panax ginseng (ekstrakt G115, PHL-00701) [52, 53]
Valeriana officinalis (lignany, ekstrakty) (receptor A1 – częściowy agonizm) [54]
działanie agonistyczne i modulujące:
(5-HT2)
Hypericum perforatum (up-regulacja) [55, 56]
Ginkgo biloba (frakcja flawonoidowa) (up-regulacja) [57]
Valeriana officinalis (ekstrakt metanolowy, kwas walerenowy) (5-HT2B, 5-HT5A, częściowy agonizm) [58]
117
Mechanizmy receptorowe leżące u podłoża interakcji związków biologicznie czynnych liści Ginkgo biloba z lekami syntetycznymi
Spośród kilkudziesięciu dostępnych badań opublikowanych w latach 1982–2008
dotyczących interakcji związków czynnych lub/i ekstraktów roślinnych z receptorami
komórkowymi wyselekcjonowano do analizy wyniki badań, które dotyczyły ośrodkowego układu nerwowego i receptorów: GABA-ergicznych, glutaminianergicznych,
glicynowych, dopaminergicznych, cholinergicznych oraz serotoninowych, których
funkcje oraz struktura zostały w znacznej mierze poznane. Zaburzenia w funkcjonowaniu tych receptorów (i odpowiednio neuronów) między innymi zaangażowane
są w powstawanie zaburzeń funkcji poznawczych oraz depresji, której główny patomechanizm polega na osłabieniu neurotransmisji serotoninowej i/lub noradrenergicznej oraz procesów aktywacji w obszarach korowo-limbicznych z uwzględnieniem wpływu na kaskadę glikokortykoidową [59-63]. Dysfunkcje receptorowe biorą
również udział w rozwoju otępienia, definiowanego według Światowej Organizacji
Zdrowia (ICD-10) jako zespół objawów wywołany chorobą mózgu, zwykle przewlekłą
lub o postępującym przebiegu, charakteryzujący się klinicznie licznymi zaburzeniami wyższych funkcji korowych, takich jak pamięć, myślenie, orientacja, rozumienie,
liczenie, zdolność do uczenia się i posługiwania się językiem, którego podłożem jest
głównie deficyt przekaźnictwa cholinergicznego z charakterystyczną sekwencją zdarzeń [64, 65]. Z kolei w rozwoju choroby Parkinsona dochodzi do uszkodzenia neuronów dopaminergicznych szlaku czarno-prążkowiowego, co prowadzi wtórnie do
pobudzenia układu glutaminianergicznego oraz cholinergicznego [66, 67]. Wyżej wymienione układy neuroprzekaźnikowe i odpowiadające im receptory oraz adenozyna
są zaangażowane również w przebieg faz snu i czuwania [68], a ich dysfunkcje mogą
prowadzić do zaburzeń rytmów biologicznych.
Interakcje bilobalidu
Badania przeprowadzone przez Kleina i wsp. [34] nad aktywnością trilaktonu
seskwiterpenowego bilobalidu in vitro z zastosowaniem mikroskopii fluorescencyjnej
wykazały, że związek ten miał aktywność hamującą w stosunku do receptora N-metylo-D-asparaginowego (NMDA) poprzez oddziaływanie na miejsce glicynowe niezależne od strychniny. Ma to szczególne znaczenie w procesie powstawania niedotlenienia, które powoduje uszkodzenia fosfolipidów na drodze złożonych reakcji patologicznych (masywne uwalnianie glutaminianu, aktywacja receptora NMDA, napływ
wapnia do komórki, ekscytotoksyczność). Inni badacze również wykazali aktywność
bilobalidu w tym zakresie (zahamowanie aktywności receptora NMDA) [35].
Dalsze badania przeprowadzone przez Huang i wsp. [38] w modelu z ludzkim
rekombinowanym receptorem α1β2γ2L GABA A wykazały, że bilobalid wywierał aktywność jak niekompetycyjny antagonista receptora GABA A. Badanie wykazało, że
aktywność bilobalidu była zależna od jego stężenia i zaobserwowano, że wraz
ze wzrostem stężenia bilobalidu (3 µM, 10 µM, 30 µM) maksymalna odpowiedź
Vol. 54 No 3 2008
118
GABA wobec receptora GABA A wyniosła odpowiednio 83,3%, 66,6% oraz 62,4%.
Ponadto bilobalid w badanych stężeniach 3 µM, 10 µM i 30 µM zwiększył wartość
EC50 dla GABA o odpowiednio 1,5 raza, 1,8 raza i 2,7 raza. Stwierdzono również,
że bilobalid (IC50 = 4,6±0,5 µM) był prawie tak samo aktywny jak bikukulina (antagonista kompetycyjny) oraz pikrotoksyna (antagonista niekompetycyjny).
Późniejsze badania [39] potwierdziły, że bilobalid wchodzi w interakcje z receptorem GABA A i że ma aktywność właściwą dla antagonistów tego receptora.
Efekt ten wykazano po podaniu do kultury błon komórkowych neuronów korowych szczura bilobalidu (w stężeniach mikromolarnych) łącznie z [35S] TBPS (t-butylobicyklofosforotionat), związkiem o wysokim powinowactwie do kompleksu
receptora GABA A – kanał chlorkowy (antagonista niekompetycyjny). Stwierdzono,
że wraz ze zwiększaniem stężenia bilobalidu zmniejszało się wiązanie TBPS do
receptora GABA A (IC50=3,7 µM). Zdolność bilobalidu do hamowania wiązania tego
związku do receptora może wynikać ze strukturalnego podobieństwa bilobalidu
do pikrotoksyny. Udowodniono, że podawanie bilobalidu w wysokich dawkach,
w przeciwieństwie do pikrotoksyny (niekompetycyjny antagonista) oraz bikukuliny (kompetycyjny antagonista receptora GABA A), nie powoduje drgawek. Według
Jonesa [40] brak prodrgawkowego działania bilobalidu może wynikać z hamowania uwalniania glutaminianu. Kolejny eksperyment tych samych autorów [39]
dotyczacy wpływu bilobalidu na przepływ [36Cl] w synaptoneurosomach (preparat
fragmentów dendrytów z kolcami dendrytycznymi) pozwolił na stwierdzenie, że
podawanie bilobalidu hamuje funkcje receptora GABA A w 10-krotnie wyższych
stężeniach (IC50>39 µM) w porównaniu ze stężeniem powodującym wiązanie bilobalidu do receptora GABA A. Oznacza to, że niskie stężenie bilobalidu potrzebne
do związania tego związku z receptorem nie powoduje hamowania prądu Cl-.
Badanie przeprowadzone przez Kondratską i wsp. [45] na modelu rekombinowanego receptora glicynowego (GlyRs), którego ekpresję wywołano w oocytach gatunku Xenopus, wykazało, że podanie bilobalidu blokowało podjednostkę β receptora,
czego konsewencją było niekompetycyjne hamowanie napięcia indukowanego glicyną. Inne badanie, przeprowadzone przez Ivic i wsp. [46] dotyczące aktywności
bilobalidu (BB, 10 µM) wyizolowanego z ekstraktu z liści Ginkgo biloba w stosunku
do receptorów Gly oraz GABAA, wykazało, że związek ten antagonizował aktywację
receptora GABAA, a także obniżał zwiększone stężenie wapnia wewnątrzkomórkowego indukowane glicyną, lecz w wyższym stężeniu niż ginkgolid B.
Interakcje ginkgolidów A, B, C, M, J
Chatterjee i wsp. [35] wykazali, że ginkgolidy A, B, C i J występujące w ekstrakcie EGb 761 (24% glikozydów flawonowych, 6% laktonów terpenowych, w tym 2,9%
bilobalidu, 3,1% ginkgolidów A, B, C; DER 50:1; 60% acetonu; producent: Dr Willmar
Schwabe Pharmaceuticals) mają aktywność selektywnych antagonistów receptora
glicynowego (GlyR). Badania nad mechanizmem działania ginkgolidu B pozwoliły
autorom na stwierdzenie, że związek ten można zaklasyfikować do grupy blokerów
119
otwartego kanału receptora glicynowego (ang. GlyR-open-channel blocker, GlyROB).
Wykazano również, że efekt działania ginkgolidów jest zależny od napięcia i stężenia (stężenia tych związków rzędu µM oraz nM blokują otwarty kanał chlorkowy
receptora glicynowego) oraz różni się od specyficznego działania strychniny.
kolejne badanie przeprowadzone przez Heads i wsp. [47] miały na celu wykazanie aktywności ginkgolidów w zależności od ich struktury w stosunku do
rekombinowanego receptora glicynowego (GlyR) zbudowanego z pięciu podjednostek α1–α4, β (różne izoformy). W eksperymencie uwzględniono również
badanie wpływu konserwatywnej i niekonserwatywnej mutacji receptora Gly na
jego wrażliwość po podaniu ginkgolidów a, B, c i j i na mechanizm wiązania
tych związków do kanału receptora Gly (izoforma α1 GlyR). W pracy stwierdzono,
że ginkgolidy wykazują podobieństwo strukturalne do siebie z uwzględnieniem
obecności lub braku dwóch podstawników tlenowych w pozycji R1 i R2 (ryc. 1).
Podczas badania elektrofizjologicznego stwierdzono, że ginkgolid j (Gj) hamował
aktywność izoformy α1 receprora Gly (średnia wartość ic50 = 5,3 ± 1,3 µM), a także izoformy α1β receptora Gly (średnia wartość ic50 = 1,6 ± 0,5 µM, p<0,05).
Wcześniejsze badania elektrofizjologiczne wykazały wartości ic50 Gj na poziomie
mikromolarnym w stosunku do receptora Gly [48, 35].
a)
ginkgolid a
ginkgolid B
ginkgolid c
ginkgolid j
b)
R1
H
OH
OH
H
R2
H
H
OH
OH
bilobalid
Rycina 1. struktura chemiczna ginkgolidów a (Ga), B (GB), c (Gc), j (Gj) z uwzględnieniem
obecności lub braku podstawnika w pozycji R1 i R2 oraz struktura bilobalidu (BB)
Vol. 54 No 3 2008
120
Kolejny eksperyment wykazał, że GJ może zostać związany do kanału receptora Gly tylko wówczas, gdy receptor zwiazany jest z glicyną. Wykazano
również, że mutacje w regionie 2’-6’ domeny M2 receptora glicynowego [69,
70], a szczególnie mutacja w pozycji 6’ - T6’A (alanina), T6’V (walina), zupełnie
eliminowały zdolność wszystkich ginkgolidów do blokowania kanału receptora
(zmiana struktury kanału). Natomiast mutacja w pozycji T6’S (seryna) oraz T6’G
(glicyna) receptora Gly w sposób statystycznie istotny hamowała tę aktywność
ginkgolidów. Stwierdzono, że w zależności od stężenia GJ odgrywa rolę klasycznego niekompetytywnego antagonisty receptora Gly [47], podobnie jak GA, GB
oraz GC [49, 50], natomiast dzięki mutacjom receptora w pozycji T6’ odkryto
miejsce i mechanizm wiązania ginkgolidów do kanału receptora Gly. Ponadto
stwierdzono, że w wiązaniu do pozycji T6’ biorą udział którakolwiek lub wszystkie 4 grupy hydroksylowe ginkgolidów (dwie niezmienne i dwie zmienne w pozycjach R1 i R2), a eliminacja hydrofobowego odcinka na receptorze prowadzi
do redukcji aktywności wszystkich ginkgolidów. Ze względu na silne podobieństwo w położeniu grup funkcyjnych ginkglidu B (GB) i pikrotoksyny (PTX) [46]
mechanizm wiązania tych związków do receptora Gly może być podobny: grupa
hydroksylowa przy podstawniku R1 ginkgolidu B może ulec wiązaniu z resztą
6’ natomiast grupa hydroksylowa przy podstawniku R2 z resztą 2’ na receptorze [71]. Krystalograficzna analiza struktury ginkgolidów wykazała u wszystkich
obecność w budowie sześciu pierścieni, natomiast GA różnił się od pozostałych
związków brakiem dwóch grup hydroksylowych. Wykazano przy tym , że GA
może ulegać wiązaniu w różnych położeniach do otwartego lub zamkniętego
receptora Gly [47].
Inne badanie, przeprowadzone przez Ivic i wsp. [46], dotyczące aktywności
związków czynnych wyizolowanych z ekstraktu liści Ginkgo biloba: GA, GB, GC
oraz GJ i bilobalidu (BB) w stosunku do receptorów Gly oraz GABA A, wykazały,
że podawanie glicyny (200 µM) powodowało zwiększenie stężenia wewnątrzkomórkowych jonów wapnia, które zostało zredukowane po podaniu GB (10 µM).
Odpowiedź na podanie glicyny była zmniejszana do 67, 48 oraz 30% w miarę
zwiększania liczby powtórzeń podawania glicyny łącznie z GB. Wykazano, że
GC oraz GM po potrójnym podaniu (10 µM) również zmniejszały działanie glicyny do 30–40% (w porównaniu z kontrolą), podczas gdy GA oraz GJ wykazały
słabsze działanie w tym zakresie (70–80% w porównaniu z kontrolą). Kolejne
doświadczenie przeprowadzone przez tych samych autorów na wyizolowanej
tkance nerwowej mózgu szczura wykazało, że podawanie GB (50 µM) lub BB
(50 µM) łącznie z GABA (30 µM) powodowało zredukowanie odpowiedzi po
podaniu GABA odpowiednio do 63 oraz 47% (IC50=73 µM dla GB, IC50=46 µM
dla BB). Otrzymane wyniki potwierdziły, że GB wykazuje aktywność właściwą
dla selektywnego niekompetytywnego antagonisty receptora Gly, przy czym GB,
GC oraz GM mają większy potencjał w tym zakresie niż GA i GJ. Wynika z tego,
że za większą aktywność GB, GC i GM może odpowiadać grupa hydroksylowa w
pozycji R1 [46].
121
Inne badania, przeprowadzone przez Shyam Chatterjee i wsp. [35], również
wykazały, że ginkgolidy (ginkgolidy A, B, C, J) są efektywnymi blokerami kanałów
chlorkowych aktywowanych glicyną w neuronach hipokampu szczura. Wykazano,
że wszystkie badane związki miały aktywność blokowania kanałów aktywowanych glicyną. Nasycenie blokowania dla ginkgolidu B zaobserwowano przy wartości IC50=0,273 µM, dla ginkgolidu C przy wartości IC50=0,267 µM, dla ginkgolidu
A przy wartości IC50=1,97 µM, dla ginkgolidu J przy wartości IC50=2,0 µM. W badaniu tym wykazano także, że bilobalid jest słabym inhibitorem receptora NMDA.
Z powyższego wynika, że związki czynne ekstraktu EGb 761 mają interesującą
możliwość modulowania homeostazy anionowej w OUN poprzez odpowiednie
receptory jonotropowe [36].
Interakcje kwasu kynureninowego i 6-hydroksykynureninowego
Innymi związkami ekstraktu EGb 761 modulującymi aktywność układu glutaminianergicznego są kwas kynureninowy (KYNA) oraz 6-hydroksykynureninowy
(6-HKA) [32]. KYNA oddziałuje głównie poprzez miejsce glicynowe B w receptorze
NMDA oraz jest słabym antagonistą o niewielkim powinowactwie do metabotropowych receptorów glutaminianergicznych (mGluR) [72, 73]. Badania przeprowadzone przez Webera i wsp. [74] miały na celu wykazanie interakcji KYNA oraz
6-HKA z receptorami glutaminianergicznymi (typu NMDA, AMPA), a tym samym
zbadanie aktywności neuroprotekcyjnej badanych związków. Wcześniejsze badania wykazały bowiem, że KYNA jest niespecyficznym i niekompetycyjnym antagonistą miejsca glicynowego receptora NMDA [75]. Weber i wsp. [74] testowali
wyizolowane KYNA oraz 6-HKA pod względem antagonizmu do receptorów glutaminianergicznych (GluR) w porównaniu z innymi związkami w kulturze komórek
piramidowych rejonu CA1 hipokampu. Wykazano, że 6-HKA ma małe powinowactwo do receptora NMDA jako antagonista (IC50=136 µM) w porównaniu z KYNA
(IC50=59 µM), ale wyższe do receptora AMPA (KB=22 µM vs 172 µM). Ponadto
zaobserwowano, że dwa badane związki czynne kompetycyjnie hamowały odpowiedź aktywacji receptora AMPA. Otrzymane wyniki pozwoliły autorom na stwierdzenie, że hydroksylacja znacznie zmienia profil farmakologiczny KYNA, na co
wskazuje większe powinowactwo 6-HKA do receptora typu AMPA. Pomimo stosunkowo małej lipofilności tych związków ich właściwości mogą mieć znaczenie
kliniczne, pod warunkiem że będą przenikać barierę krew-mózg [74].
Przedstawione interakcje związków czynnych Ginkgo folium z receptorami OUN
podsumowano w tabeli 2.
Vol. 54 No 3 2008
122
Ta b e l a 2 .
Podsumowanie interakcji związków czynnych ekstraktu z liści Ginkgo biloba z receptorami OUN
interakcje receptorowe dotyczące ośrodkowego układu nerwowego – model in vitro
receptor/kanał
związek czynny/ekstrakt
zbadany efekt interakcji
NMDA
kwas kynureninowy (KYNA)
niespecyficzny i niekompetycyjny antagonista
32, 72, 73, 74
miejsca glicynowego receptora NMDA
NMDA
bilobalid
AMPA
kwas 6-hydroksykynureninowy
ginkgolid B (*),
ginkgolidy A, C (**)
bilobalid (**)
GABA A (receptor
rekombinowany)
glicynowe
ginkgolidy,
bilobalid
receptory serotoninowe, ekstrakt EGb 761
noradrenergiczne
ginkgolidy
zapobieganie uszkodzeniom fosfolipidów
błony komórkowej spowodowanym
działaniem NMDA; antagonista
antagonista
piśmiennictwo
34
74
antagoniści niekompetycyjni (efekt zależny od 46 (*)
stężenia GABA)
38, 39, 40 (**)
antagoniści (efekt zależny od stężenia glicyny 35, 46, 47, 48,
i struktury badanych związków czynnych)
49, 50
wpływ modulujący na receptorowe układy
w OUN
57, 76
(*), (**), (***) – oznaczenia zamieszczone przy numerach pozycji piśmiennictwa odnoszą się do
wyników badań cytowanych w tabeli
Interakcje receptorowe ekstraktów z Ginkgo biloba z lekami syntetycznymi
zbadane w modelu zwierzęcym
Niewiele jeszcze wiadomo na temat skutków klinicznych interakcji preparatów
Ginkgo biloba z lekami syntetycznymi na poziomie receptorowym (in vitro), pomimo że istnieje już szeroka wiedza dotycząca oddziaływania związków biologicznie czynnych zawartych w Ginkgo folium na receptory OUN. Badania nad interakcją
produktów otrzymywanych z liści Ginkgo biloba z lekami syntetycznymi w modelu
zwierzęcym wskazują na możliwe efekty zachodzących interakcji lekowych wynikających z podobnego mechanizmu działania farmakologicznego.
Badania przeprowadzone przez Wadę i wsp. [77] miały na celu wykazanie wpływu
wodnego ekstraktu z liści Ginkgo biloba oraz wyizolowanych związków biologicznie
czynnych (bilobalid, ginkgolidy) na czas snu indukowanego heksobarbitalem (90 mg/
kg, i.p.) u myszy. W pierwszym etapie badań wykazano, że podawanie zwierzętom
diety zawierającej 5% liści Ginkgo biloba lub 5% ekstraktu z liści Ginkgo biloba skracało
czas snu indukowanego heksobarbitalem. Współczynnik redukcji czasu snu dwóch
grup wyniósł 35,7% w porównaniu z kontrolą. W drugim etapie badania wykazano,
że największy współczynnik redukcji obecny był po podaniu bilobalidu (10 mg/kg
m.c., współczynnik redukcji 54%), natomiast po podaniu ginkgolidu A oznaczono
mniejszy współczynnik (44%). Najwyższą wartość współczynnika redukcji wyznaczono po podaniu bilobalidu (30 mg/kg/dzień przez 4 dni, p.o.) gdy sen indukowano uretanem (500 mg/kg i.p.). Otrzymane wyniki wskazują na to, że bilobalid
oraz ginkgolid A bezpośrednio stymulują ośrodkowy układ nerwowy, odwrotnie niż
123
heksobarbital oraz uretan. Nie wykazano wpływu ekstraktu Ginkgo folium na enzymy
mikrosomalne wątroby. Na podstawie tych obserwacji można przypuszczać, że doszło do interakcji antagonistycznej pomiędzy związkami czynnymi ekstraktu z liści
miłorzębu japońskiego a anestetykami, co stanowi ona potwierdzenie obserwacji
in vitro [46]. Wyniki badań [38] wykazały także, że ginkgolidy (A, B) skracały czas snu
indukowanego barbituranami w modelu zwierzęcym.
Badania Hugueta i wsp. [57] wykazały, że długotrwałe podawanie ekstraktu
EGb 761 szczurom spowodowało istotne zwiększenie wiązania (o 33%) radioliganda ([3H]8-hydroksy-2(di-n-propyloamino)tetraliny) do receptorów 5-HT1A
na komórkach kory mózgowej w grupie starych szczurów, u których wcześniej
stwierdzono istotną redukcję (o 22%) miejsc wiązania (Bmax) radioliganda, co było
związane ze zmniejszeniem gęstości receptorów. Huguet i wsp. [57] wykazali
protekcyjne działanie związków czynnych ekstraktu na błony komórkowe neuronów prowadzące do zwiększenia liczby miejsc wiążących, czyli wzrostu gęstości receptorowej.
Mechanizmy receptorowe leżące u podłoża interakcji preparatów Hypericum
perforatum z lekami syntetycznymi
Zarówno frakcja naftodiantronów, jak i flawonoidów w ekstraktach na bazie Hypericum perforatum ma w znacznym stopniu udokumentowaną badaniami in vitro
aktywność biologiczną skierowaną na enzymy metabolizujące neurotransmitery
(monoaminooksydazy typu A i B – MAO A, MAO B, metylotransferaza katecholowa
– COMT) [44, 82, 84]. Wyniki nowych badań neurochemicznych coraz wyraźniej
wskazują także na powinowactwo związków czynnych ekstraktów z ziela dziurawca do różnych receptorów OUN [41-43, 51, 83]. Aktywność ta nie tylko wyjaśnia skuteczność ekstraktów na bazie Hypericum perforatum ale również wskazuje
punkty uchwytu dla potencjalnych interakcji farmakodynamicznych z lekami syntetycznymi o ośrodkowym punkcie uchwytu działania farmakologicznego.
Systematyczny przegląd piśmiennictwa wykazał, że zarówno izolowane związki biologicznie czynne (hiperycyna, hiperforyna, amentoflawon), jak i zawarte w
ekstraktach z ziela Hypericum perforatum (działające jako zespół związków czynnych), wpływały na wiązanie radioligandów do różnych receptorów OUN: benzodiazepinowych (BDZ), dopaminergicznych, GABA-ergicznych, glutaminergicznych
(typ NMDA), opioidowych (µ, κ, δ), serotoninergicznych, receptorów dla CRF1
(czynnik uwalniający kortykotropinę, ang. corticotropin releasing factor), receptorów dla neuropeptydu Y (NPY), receptorów SIGMA oraz do transportera dopaminowego [44, 51, 78-86], które biorą udział w patogenezie zaburzeń depresyjnych
i lękowych [85]. W licznych pracach badawczych in vitro wykazano również wpływ
związków czynnych dziurawca zwyczajnego na gęstość receptorową i wychwyt
neurotransmiterów oraz na aktywność enzymów metabolizujących neurotransmitery [31, 44, 78, 87-89].
Vol. 54 No 3 2008
124
Interakcje hiperycyny
Badania neurochemiczne z zastosowaniem nowych technik badawczych pozwoliły na określenie hamującego wpływu hiperycyny na wiązanie ligandów ze
znacznikiem radioaktywnym wyrażonego wartościami IC50.
Badania przeprowadzone przez Gobbiego i wsp. [43] wykazały, że hiperycyna
w zależności od warunków badań (zaciemnienie lub jego brak) w sposób statystycznie istotny hamowała wiązanie radioligandów do receptorów dla neuropeptydu Y (receptory NPY-Y1 i NPY-Y2) oraz SIGMA. Badania in vitro nad interakcjami
hiperycyny z innymi receptorami OUN nie wykazały statystycznie istotnych efektów. Z przeglądu badań przeprowadzonego przez Kubina i wsp. [44] wynika, że
hiperycyna w stężeniach mikromolarnych hamowała wiązanie radioliganda do receptorów opioidowych typu µ, κ, δ, podczas gdy wiązanie do receptorów serotoninergicznych 5-HT było hamowane przez hiperycynę w przybliżeniu trzykrotnie
słabiej. Stwierdzono, że hiperycyna wykazała najsilniejszą aktywność inhibicyjną
wobec radioliganda ulegającego wiązaniu do receptora CRF (IC50=0,3 μmol/L).
Stwierdzono również, że w ciemności hiperycyna wykazywała słabszą aktywność
inhibicyjną w stosunku do radioligandów dla receptora NPY1 oraz NPY2 (w porównaniu z wynikami eksperymentu przeprowadzonego z oświetleniem). Podobny efekt zaobserwowano w badaniu wpływu hiperycyny na wiązanie radioliganda
do receptora SIGMA.
Ponadto stwierdzono, że hiperycyna w sposób statystycznie nieistotny (zahamowanie wiązanie radioliganda o <10%) wykazywała powinowactwo do receptorów: adenozynowych (A1, A2), adrenergicznych (α1, α2, β1), angiotensynowych AT1,
benzodiazepinowych, dopaminergicznych D1, GABA-ergicznych, opioidowych,
glikokortykosteroidowych, receptorów dla bradykininy, dla tachykininy (NK1), dla
neuropeptydu Y (NPY) i dla wazopresyny (V1). Wyniki badań przedstawione w pracy poglądowej przez Kubina i wsp. [44] podsumowano w tabeli 3.
Ta b e l a 3 .
Działanie hiperycyny na różne receptory lub kompleksy receptorowe OUN – hamowanie wiązania
radioliganda (IC50) [wg 44]
receptor/kompleks receptora
glutaminergiczny NMDA
opioidowy µ
opioidowy κ
opioidowy δ
serotoninergiczny 5-HT6
pochodzenie receptora
/kompleksu receptora
wartość IC50
[µg/ml]
radioligand
(stężenie nM/L)
piśmiennictwo
np
ludzki rekombinowany
szczurzy rekombinowany
1
1
3
4
6
>10
>>1
nd
np
[3H] nalokson (3,6)
[3H] nalokson (3,6)
3
[ H] deltorfina (0,28)
[3H] LSD (1,2)
[3H] LSD (1,2)
[3H] 5-HT (10) + światło
[3H] 5-HT (10) + ciemność
31
82
82
82
82
82
43
43
125
wartość IC50
[µg/ml]
>>1
nd
szczurzy, izolowany z mózgu
>>1
nd
>1
radioligand
(stężenie nM/L)
[3H] 5-HT (10)
+ światło
[3H] 5-HT (10)
+ ciemność
[3H] muscimol (2) + światło
[3H] muscimol (2) + światło
[3H] flumazenil (1)
>>1
[3H] flumazenil (1) + światło
43
>>1
0,3
[3H] flumazenil (1) + ciemność
[125J] astressin (0,1)
43
82
2,1
[125J] Pro34 – PYY (0,015) + światło
43
>>3
[125J] Pro34 – PYY (0,015) ciemność
43
1,9
[125J] PYY 3-36 (0,015) + światło
43
>>3
[125J] PYY 3-36 (0,015) + ciemność
43
1,4
[3H] DTG (4) + światło
43
3,7
[3H] DTG (4) ciemność
43
>>1
nd
[ H] WIN – 35, 428 (2) + światło
[3H] WIN – 35, 428 (2) + ciemność
43
43
gabaergiczny GABA A
gabaergiczny GABA A
gabaergiczny GABA A/BDZ
benzodiazepinowy
BDZ
benzodiazepinowy BDZ
receptor dla CRF1 (*)
receptor dla neuropeptydu
Y NPY-Y1
Y NPY-Y1
Y NPY-Y2
Y NPY-Y2
szczurzy, izolowany z kory
mózgowej
mózgowej
mózgowej
mózgowej
SIGMA
mózgowej
SIGMA
mózgowej
transporter dopaminowy (DA) szczurzy, izolowany z prążkowia
transporter dopaminowy (DA) szczurzy, izolowany z prążkowia
3
piśmiennictwo
43
43
43
43
42
* CRF – czynnik uwalniający kortykotropinę, ang. Corticotropin releasing factor, nd – nie oznaczono,
np – nie podano
Kolejne badania dotyczące wpływu hiperycyny na wiązanie radioligandów do wybranych receptorów przeprowadzone przez Raffę i wsp. [85] wykazały, że hiperycyna
(1 µM) wykazywała wiązanie do receptorów 5-HT1A (zahamowanie wiązanie radioliganda o 30%). Stwierdzono również, że hiperycyna wykazywała silne powinowactwo
(10–40% zahamowanie wiązania radioliganda) do receptorów NMDA, nikotynowych
receptorów cholinergicznych (nACh, OUN), dopaminergicznych D2, histaminowych
H1 (OUN) oraz do receptorów dla endoteliny (ETA) i CCKA. Największy efekt hamowania wiązania radioligandów po podaniu 1 µM hiperycyny (>40%) wykazano w modelu
muskarynowych receptorów cholinergicznych (49%, bez pomiaru w podtypach receptorów mACh) oraz w modelu receptorów opioidowych δ, w przypadku których takie
samo stężenie hiprycyny hamowało wiązanie radioliganda średnio o 48%.
Interakcje hiperforyny
Badania neurochemiczne z zastosowaniem nowych technik badawczych pozwoliły
na określenie hamującego wpływu hiperforyny wyrażonego wartościami IC50 na wiązanie ligandów ze znacznikiem radioaktywnym do badanych receptorów OUN. Wyniki badań przedstawione w pracy poglądowej przez Kubina i wsp. podsumowano w tabeli 4.
Vol. 54 No 3 2008
126
Ta b e l a 4 .
Podsumowanie wyników badań nad aktywnością receptorową hiperforyny in vitro [wg 44]
szczurzy, hipokampalny
szczurzy, hipokampalny
wartość IC50
(µg/ml)
3,2
4,6
0,4
3
gabaergiczny GABA A
szczurzy, izolowany z kory mózgowej
>>1
benzodiazepinowy BDZ
>>1
>>1
glutaminergiczny NMDA
glutaminergiczny AMPA
opioidowy
serotoninergiczny
Y NPY-Y1
Y NPY-Y2
SIGMA
transporter dopaminowy (DA)
>>1
>>1
szczurzy, rekombinowany
>>1
szczurzy, rekombinowany
>>1
szczurzy, izolowany z prążkowia
2,6
radioligand
piśmiennictwo
np
np
[3H] nalokson
[3H] LSD
3
[ H] muscimol
(2 nM)
[3H] flumazenil
(1 nM)
86
86
82
82
[125J] Pro36 – PYY (15 pM)
43
[ J] PYY
(15 pM)
[3H]DTG (4 nM)
[3H] 5 – HT
(10 nM)
[3H] 5 – HT
(10 nM)
[3H] WIN – 35, 428 (2 nM)
125
3-36
43
43
43
43
43
43
43
np – nie podano
W badaniach przeprowadzonych przez Kumara i wsp. [86] stwierdzono, że hiperforyna w mikromolarnym stężeniu wykazywała aktywność właściwą dla antagonistów receptorów NMDA i AMPA hipokampu mózgu szczura. Wartość IC50 po
podaniu hiperforyny in vitro wyniosła odpowiednio 3,2 µM (receptory NMDA) oraz
4,6 µM (receptory AMPA).
Gobbi i wsp. [43] wykazali z kolei, że hierforyna hamowała wiązanie radioliganda do transportera dopaminowego zlokalizowanego w prążkowi mózgu szczura,
a wartość IC50 po podaniu hiperforyny in vitro wyniosła 5 µM. Wyniki badaczy
wskazały, że do 50% hamowania wiązania radioliganda ([3H] 5 – HT) do receptorów
serotoninergicznych typu 5-HT6 i 5-HT7 potrzebne były wysokie wartości stężeń
hiperforyny, podobnie jak w przypadku badania receptorów dla neuropeptydu
NPY-Y1 i NPY-Y2 oraz receptorów gabaergicznych GABA A i benzodiazepinowych
BDZ. Inne badania neurochemiczne [82] pozwoliły na stwierdzenie, że hiperforyna hamowała wiązanie 3H –naloksonu do ludzkich rekombinowanych receptorów
opioidowych (IC50 = 0,4 µM) oraz 3H – LSD do ludzkich rekombinowanych receptorów serotoninergicznych (IC50 = 3 µM).
Interakcje amentoflawonu
Wyniki badań z zastosowaniem metod neurochemicznych dotyczące interakcjami na poziomie receptorowym wskazują na to, że jeden ze związków czynnych ekstraktu dziurawca amentoflawon wykazał aktywność hamowania wiązania
127
[3H]-flumazenilu do receptora GABA A. Flumazenil jest antagonistą benzodiazepinowym, tak więc zahamowanie jego wiązania świadczy o powinowactwie amentoflawonu do miejsca benzodiazepinowego na receptorze GABA A na drodze konkurencji. Zwraca to uwagę, że frakcja flawonoidowa w ekstraktach jest ważnym
czynnikiem działającym zwłaszcza przeciwlękowo i że może wchodzić w interakcje z ligandami dla receptora GABA A. Hiperycyna i hiperforyna wykazały szersze
spektrum aktywności na poziomie receptorowym.
Badania Baureithela i wsp. [42] nad zawartością amentoflawonu w metanolowych
ekstraktach z kwiatów różnych gatunków Hypericum wykazały, że największe stężenie tego związku oznaczono w ekstrakcie Hypericum olympicum (100 µg/100 mg
ekstraktu) w porównaniu ze stężeniem amentofawonu w ekstrakcie Hypericum perforatum (78 µg/100 mg ekstraktu). Dalsze badania tych samych autorów wykazały,
że w przeliczeniu na zawartość amentoflawanu w pięciu badanych ekstraktach Hypericum olympicum, Hypericum perforatum, Hypericum hirsutum oraz Hypericum patulum
wartości IC50 wobec [3H]flumazenilu, ulegającego wiązaniu do miejsca benzodiazepinowego receptora GABAA, wyniosły odpowiednio 11,4; 9,9; 6,5 oraz 4,9 nM.
Stwierdzono również, że wyizolowany amentoflawon hamował wiązanie flumazenilu z wartością IC50=14+/-1,9 nM, co wskazało na możliwość zachodzenia synergizmu pomiędzy związkami ekstraktu zwiększającego działanie amentoflawonu w
badanym zakresie. Podsumowano, że amentoflawon, w przeciwieństwie do hiperycyny, może decydować o hamowaniu wiązania flumazenilu do kompleksu receptora
GABAA/BDZ i dzięki temu może brać udział w mechanizmie działania przeciwdepresyjnego ekstraktów z dziurawca zawierających amentoflawon.
Interakcje ekstraktów nadziemnych części Hypericum perforatum
Udowodniony wpływ najbardziej popularnego ekstraktu z Hyperici herba – LI160
i jego związków czynnych na aktywność receptorów OUN i enzymów metabolizujących neurotransmitery wskazuje na podłoże możliwych interakcji z lekami
syntetycznymi stosowanymi w chorobach OUN. Liczne badania przeprowadzone
w warunkach in vitro ukazały interakcje zachodzące pomiędzy związkami czynnymi ekstraktu z ziela dziurawca a lekami syntetycznymi zastosowanymi w badaniach ze znacznikiem radioaktywnym.
Badania przeprowadzone przez Baureithela i wsp. [42] na homogenacie kory
mózgowej szczura wykazały, że ekstrakty metanolowe otrzymane z kwiatów
Hypericum perforatum, Hypericum hirsutum, Hypericum patulum i Hypericum olympicum (1 ml ekstraktu po 1h inkubacji) hamowały wiązanie [3H]flumazenilu (1nM)
do benzodiazepinowych miejsc wiązania na receptorze GABA A. Wartości IC50 dla
ekstraktów kolejno wymienionych gatunków wyniosły odpowiednio 6,83; 6,97;
13,2 oraz 6,14 µg/ml. Wykazano, że pojedyncze, wyizolowane związki czynne
ekstraktów w stężeniu do 1 µM (hiperycyna, kwercetyna, rutyna, hiperozyd,
kwercetryna, biflawon I3, II8-biapigeniny) nie hamowały wiązania antagonisty
do receptora.
Vol. 54 No 3 2008
128
W badaniu Simmena i wsp. [82] wykazano, że wodnoetanolowy ekstrakt z ziela
dziurawca Hypericum perforatum (Ze117; 0,2% hiperycyn, mniej niż 1% hiperforyny)
hamował wiązanie [3H] muscimolu do receptora GABA A (IC50=3 µg/ml). Ponadto
badany ekstrakt wodno etanolowy hamował wiązanie radioligandów do receptorów opioidowych µ (IC50 = 40 µg/ml), typu κ (IC50 = 200 µg/ml) oraz typu δ (IC50 =
50 µg/ml). W badaniu tym wykazano również, że metanolowo-acetonowy ekstrakt
z ziela Hypericum perforatum (0,2% hiperycyny, 5% hiperforyny), zawierający większe stężenie hiperforyny niż ekstrakt Ze117, hamował efektywniej wiązanie [3H]
muscimolu do receptora GABA A (IC50 = 1 µg/ml). Stwierdzono także, że ekstrakt
metanolowo-acetonowy efektywniej hamował wiązanie radioligandów do receptorów opioidowych µ (IC50=4 µg/ml), typu κ (IC50=3 µg/ml) oraz typu δ (IC50=5
µg/ml) w porównaniu z ekstraktem zawierającym mniejsze stężenie hiperforyny
Ze117. W kolejnym etapie badań neurochemicznych wykazano, że biflawonoid
I3,II8-biapigeniny hamował wiązanie [3H]-estradiolu do receptora estrogenowego
(typ α), przy czym wartość IC50 wyniosła 1 µM. Stwierdzono także, że wartość IC50
dla wodnoetanolowego ekstraktu z ziela dziurawca Hypericum perforatum (Ze 117)
wyniosła 200 µg/ml, a więc ekstrakt Ze117 był mniej efektywny niż wyizolowany
biflawonoid [82].
Kolejne badania neurochemiczne przeprowadzone przez Gobbiego i wsp. [43]
pozwoliły na stwierdzenie, że wodno-metanolowy ekstrakt z ziela Hypericum perforatum, w przeciwieństwie do lipofilnego ekstraktu uzyskanego metodą z zastosowaniem CO2 w warunkach nadkrytycznych, wchodził w interakcję z receptorem
GABA A (IC50=5,5 µg/ml). Wykazano również, że dwa badane ekstrakty: wodnometanolowy i lipofilny, tworzyły interakcję z transporterem dopaminowym, przy
czym wartości IC50 wyniosły odpowiednio 24,5 µg/ml oraz 12,9 µg/ml.
W tabeli 5 podsumowano wyniki badań dotyczące wpływu różnych ekstraktów
Hypericum perforatum i innych gatunków z rodzaju Hypericum na różne receptory
lub kompleksy receptorowe OUN wyrażony wartością IC50 (µg/ml).
Ta b e l a 5 .
Wpływ różnych ekstraktów Hypericum perforatum (i innych gatunków z rodzaju Hypericum) na różne
receptory lub kompleksy receptorowe OUN wyrażony wartością IC50 (µg/ml) [42, 43, 82]
receptor / kompleks receptora
badany ekstrakt
metanolowy ekstrakt z kwiatów
Hypericum perforatum
Hypericum hirsutum
Hypericum patulum
Hypericum olympicum
opioidowy µ opioidowy κ opioidowy δ
piśmiennictwo
gabaergiczny transporter
GABA A/BDZ
GABA A
dopaminowy
-
-
-
-
-
6,83
-
-
-
-
-
6,97
-
-
-
-
-
13,2
-
-
-
-
-
6,14
42
129
Ze 117 – ekstrakt wodonoetanolowy z ziela Hypericum perforatum
(0,2% hiperycyny, mniej niż 1%
hiperforyny)
metanolowo-acetonowy ekstrakt
z ziela Hypericum perforatum (0,2%
hiperycyny, 5% hiperforyny)
wodnometanolowy ekstrakt
z ziela Hypericum perforatum
lipofilny ekstrakt uzyskany
metodą z zastosowaniem CO2
w warunkach nadkrytycznych
40
200
50
3
-
82
4
3
5
1
-
-
-
-
-
5,5
24,5
5,5 (GABA A)
>>10 (BDZ)
-
-
-
n. w.
12,9
>>10
43
oznaczenia w tabeli: − nie badano, n. w. – nie wykazano interakcji z receptorem
Według przeglądu bibliograficznego dokonanego przez Greesona i wsp. [78]
także inny ekstrakt z ziela Hypericum perforatum: LI 160, zawierający 0,3% hiperycyn, 3% hiperforyny (80% metanol; producent Lichtwer Pharma) w zależności od
dawki (in vitro) modulował aktywność receptorów OUN. W tabeli 6 zaprezentowano przegląd wyników badań dotyczących powinowactwa ekstraktu i/lub związków biologicznie czynnych ekstraktu LI 160 do receptorów OUN oraz wpływu na
ich gęstość.
Ta b e l a 6 .
Farmakologiczna aktywność ekstraktu LI 160 na receptory OUN w porównaniu z konwencjonalnymi
lekami antydepresyjnymi [31]
klasa biochemiczna
powinowactwo do receptora
gęstość (D – density) receptorowa
ekstrakt Hypericum
perforatum (LI 160)
5-HT1A
(serotoninowy) [31, 79]
↓ β-adrenoreceptor (D; down-regulacja) [88]
5-HT2 (up-regulacja) [55, 56, 87]
↑ 5-HT1A (D; up-regulacja)
[87]
GABA A, GABAB [31]
BDZ (benzodiazepinowy) [31]
AR (adenozynowy) [31]
mACh (cholinergiczny, muskarynowy)
[79]
↑ 5-HT2A (D; up-regulacja)
[87, 88]
↓ NE (noradrenergiczne)
[89]
↑ beta –1, ↑ beta –2
[31]
D3 (dopaminowe) [51]
↓ – obniżenie, ↑ – zwiększenie
Vol. 54 No 3 2008
130
Interakcje receptorowe ekstraktów Hypericum perforatum z lekami syntetycznymi zbadane w modelu in vitro i na zwierzętach
Interakcje zbadane w modelu zwierzęcym
Badania przeprowadzone przez Kumara i wsp. [41] miały na celu wykazanie aktywności (interakcji) antagonistycznej ekstraktu Hypericum perforatum (50% etanol)
w stosunku do skopolaminy indukującej amnezję u szczurów. Zwierzętom podawano ekstrakt dziurawca w dwóch dawkach: 100 mg/kg oraz 200 mg/kg p.o. (1
x dziennie przez 3 dni). Inna grupa przyjmowała piracetam jako standardowy lek
nootropowy (500 mg/kg, i.p.). Wyniki testów behawioralnych wykazały, że tylko
wysoka dawka ekstraktu dziurawca (200 mg/kg) wyraźnie odwracała skutki podania skopolaminy, która wywoływała pogorszenie wykonywania zadań w teście
biernego unikania. Ponadto wykazano, że ekstrakt z dziurawca w zależności od
dawki poprawiał wyniki w teście aktywnego unikania, a tym samym zmniejszał
skutki działania skopolaminy. Wyniki tego badania pozwoliły autorom na wyciągnięcie wniosków, że ekstrakt dziurawca wykazywał aktywność nootropową
jakościowo porównywalną z aktywnością piracetamu. Ponadto wyniki badania
pozwoliły na stwierdzenie, że ekstrakt dziurawca może wchodzi w interakcję farmakodynamiczną o charakterze antagonizmu ze skopolaminą [41].
Hussain [90] wykazał w badaniu na zwierzętach możliwość interakcji pomiędzy
morfiną a ekstraktem dziurawca. Zwierzętom podawano ekstrakt dziurawca (nie
podano składu ekstraktu) w dawce 171 mg/kg przez 7 dni, a następnie 7. dnia
zaaplikowano morfinę (5 mg/kg, i.p.). Wyniki testów oceniających działanie przeciwbólowe wykazały, że podawanie ekstraktu o około 60% zwiększyło działanie
analgetyczne morfiny w porównaniu z grupą otrzymującą placebo przez 7 dni.
Podawanie samego ekstraktu dziurawca zwierzętom nie wywoływało efektu przeciwbólowego. Mechanizm tej interakcji nie jest do końca poznany. Dane o tego
rodzaju oddziaływaniu pochodzą z doniesienia konferencyjnego tego autora (nie
opublikowano wyników badań).
Badanie w modelu zwierzęcym przeprowadzonym przez Jakovljevic i wsp. [91]
wykazało zachodzenie interakcji na poziomie OUN pomiędzy fenobarbitalem a różnymi ekstraktami z ziela Hypericum perforatum (HP) (A – ekstrakt etanolowy, B – ekstrakt po zastosowaniu octanu etylu, C – ekstrakt wodny) lub naparem (infusum: 50
g suchego materiału roślinnego + 500 ml gorącej wody, naparzanie przez 15 min.).
Ekstrakt otrzymany przy zastosowaniu octanu etylu zawierała związki flawonoidowe oraz naftodiantronowe z wysoką zawartością hiperycyn (8,34 mg/g). Ekstrakt
etanolowy zawierał te same związki czynne, ale z mniejszą zawartością hiperycyn
(3,21 mg/g), natomiast ekstrakt wodny zawierał najmniejszą ilość hiperycyn (0,98
mg/g). Myszom podawano ekstrakty HP per os codziennie przez 12 dni (autorzy
nie podali wielkości dawek), a 13. dnia ekstrakty HP podano śródotrzewnowo (1%
i.p., 10 ml/kg m.c). Następnie po 30 min. od ostatniego podania HP zaaplikowano
fenobarbital w dawce 40 mg/kg. Wyniki badań behawioralnych wykazały, że u myszy
131
czas zasypiania został wydłużony z 13,5±6,5 min do więcej niż 25 min (ekstrakty
A, B). Ekstrakt wodny (C) również powodował podobny efekt, lecz nie był on statystycznie istotny. Zaobserwowano także, że czas trwania snu został skrócony. Brak
wpływu na czas snu indukowanego fenobarbitalem wykazywał napar, który zawierał
1,23 mg/g hiperycyn. Wykazano także, że podawanie myszom ekstraktów (A, B, C)
oraz naparu łącznie z diazepamem wpływało na aktywność lokomotoryczną myszy
w wybranych testach behawioralnych. Zwierzętom podawano diazepam (2 mg/kg
m.c., i.p.) 13 min po uprzednim zaaplikowaniu ekstraktów A, B i C (1% i.p., 10 ml/kg
m.c), naparu lub wody. Następnie badano zachowanie zwierząt przy użyciu testu
mierzącego koordynację ruchową („the rota rod”, z obrotowym prętem). Wyniki
wykazały, że ekstrakt A powodował znaczącą redukcję aktywności miorelaksacyjnej
diazepamu mierzoną wydłużeniem czasu przebywania zwierząt w urządzeniu.
Możliwym uzasadnieniem farmakodynamicznych efektów indukowania i czasu
trwania snu oraz koordynacji ruchowej jest wpływ związków czynnych ekstraktu
z ziela dziurawca (głównie hiperycyny) na aktywność izoenzymów cytochromu
P450, które metabolizują większość leków. Należy jednak mieć na uwadze, że
wyniki tylko niektórych badań w modelu zwierzęcym wskazują na indukowanie
CYP450 przez ekstrakty i wyizolowane związki czynne ziela dziurawca [92]. Badanie przeprowadzone przez Foldera i Chatterie [92] na szczurach, którym przez
10 dni podawano 300 mg/kg ekstraktu ziela dziurawca, nie wykazało zmian w
aktywności katalitycznej izoenzymów CYP450. Jednakże podawanie zwierzętom
ekstraktu w dawce 1000 mg/kg dziennie przez 14 dni powodowało indukcję ekspresji wątrobowego CYP3A1/2 [93]. Efekt indukowania CYP450 uzależniony jest
zatem od dawki i czasu podawania ekstraktów z ziela dziurawca [94].
Podsumowując, wydaje się, że w celu wyjaśnienia natury receptorowych mechanizmów interakcji pomiędzy lekami roślinnymi a syntetycznymi konieczne jest
przeprowadzenie dalszych badań neurochemicznych i farmakologicznych.
Podziękowanie
Praca była finansowana z projektu badawczego Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego nr N405 023 31/1522.
Piśmiennictwo
1. Ożarowski M. Interakcje pomiędzy lekami roślinnymi i składnikami diety zawierającymi surowce
roślinne oraz lekami syntetycznymi dotyczące ośrodkowego układu nerwowego. Rozprawa doktorska.
Uniwersytet Medyczna im. Karola Marcinkowskiego, Wydział Farmaceutyczny, Instytut Roślin i
Przetworów Zielarskich, Poznań 2007.
2. Costa LG, Steardo L, Cuomo V. Structural effects and neurofunctional sequelae of developmental exposure
to psychoterapeutic drugs: experimental and clinical aspects. Pharmacological Rev 2004; 56(1):103-47.
3. Spinella M. The psychopharmacology of herbal medicine. Plant drugs that alter mind, brain, and
behavior. The MIT Press, Cambridge, Massachusetts, London 2001.
Vol. 54 No 3 2008
132
4. Muszyński J. Surowce zawierające pochodne tropanu. W: Farmakognozja. Zarys nauki o surowcach
leczniczych. PZWL, Warszawa 1957:578-84.
5. Le Bars PL, Katz MM, Berman N, Itil TM, Freedman AM, Schatzberg AF. A placebo-controled, doubleblind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. JAMA 1997; 278:1327-32.
6. Le Bars PL, Kieser M, Itil KZ. A 26-week analysis of a double-blind, placebo-controlled trial of the Ginkgo
biloba extract EGb 761 in dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2000; 11:230-7.
7. Oken BS, Storzbach DM, Kaye JA. The efficacy of Ginkgo biloba on cognitive function in Alzheimer’s
disease. Arch Neurol 1998; 55:1409-15.
8. Witte S, Loew D, Gaus W. Meta-analysis of the efficacy of the acetonic kava-kava extract WS1490 in
patients with non-psychotic anxiety disorders. Phytother Res 2005; 19(3):183-8.
9. Pittler MH, Ernst E. Efficacy of kava extract for treating anxiety: systematic review and meta-analysis. J
Clin Psychopharmacol 2000; 20(1):84-9.
10. Speroni E, Minghetti A. Neuropharmacological activity of extracts from Passiflora incarnata. Planta Med
1988; 54(6):488-91.
11. Dhawan K, Kumar S, Sharma A. Anti-anxiety studies on extracts of Passiflora incarnata Linneaus. J
Ethnopharmacol 2001; 78:165-70.
12. Dhawan K, Kumar S, Sharma A. Anxiolytic activity of aerial and underground parts of Passiflora incarnata.
Fitoterapia 2001; 72(8):922-6.
13. Xu Q, Yi LT, Pan Y, Wang X, Li YC, Li JM, Wang CP, Kong LD. Antidepressant-like effects of the
mixture of honokiol and magnolol from the barks of Magnolia officinalis in stressed rodents. Prog
Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32(3):715-25.
14. Patocka J, Jakl J, Strunecka A. Expectations of biologically active compounds of the genus Magnolia in
biomedicine. J Appl Biomed 2006; 4:171-8.
15. Johnston GAR, Hanrahan JR, Chebib M,. Duke RK, Mewett KN. Modulation of ionotropic GABA receptors
by natural products of plant origin. Adv Pharmacol 2006; 54:286-316.
16. Wang X, Wang Y, Geng Y, Li F, Zheng C. Isolation and purification of honokiol and magnolol from cortex
Magnoliae officinalis by high-speed counter-current chromatography J Chromatography A 2004; 1036(2):171-5.
17. Piao HZ, Jin SA, Chun HS, Lee JC, Kim WK. Neuroprotective effect of wogonin: potential roles of
inflammatory cytokines. Arch Pharm Res 2004; 27(9):930-6.
18. Cho J, Lee HK. Wogonin inhibits ischemic brain injury in a rat model of permanent middle cerebral
artery occlusion. Biol Pharm Bull. 2004; 27(10):1561-4.
19. Wang H, Hui KM, Chen Y, Xu S, Wong JT, Xue H. Structure-activity relationships of flavonoids, isolated
from Scutellaria baicalensis, binding to benzodiazepine site of GABA(A) receptor complex. Planta Med
2002; 68(12):1059-62.
20. Hui KM, Huen MS, Wang HY, Zheng H, Sigel E, Baur R, Ren H, Li ZW, Wong JT, Xue H. Anxiolytic effect
of wogonin, a benzodiazepine receptor ligand isolated from Scutellaria baicalensis Georgi. Biochem
Pharmacol 2002; 64(9):1415-24.
21. Kasper S, Gastpar M, Müller WE, Volz HP, Dienel A, Kieser M, Möller HJ. Efficacy of St. John‘s wort
extract WS 5570 in acute treatment of mild depression: a reanalysis of data from controlled clinical
trials. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2008; 258(1):59-63.
22. Papakostas GI, Crawford CM, Scalia MJ, Fava M. Timing of clinical improvement and symptom resolution in
the treatment of major depressive disorder. A replication of findings with the use of a double-blind, placebocontrolled trial of Hypericum perforatum versus fluoxetine. Neuropsychobioogy 2007; 56(2-3):132-7.
23. ESCOP monographs. The Scientific Foundation for Herbal Medicinal Products. Hypericum perforatum
(St. John’s Worth). 2nd ed. The European Scientific Cooperative on Phytotherapy, New York, Stuttgart
2003:257-82.
24. Fleming T. (ed.). Therapeutic Category Index [In:] PDR (Physicians Desk Reference) for Herbal Medicines.
2nd ed. Thomas Medical Economics at Montvale, New Jersey 2000.
25. Wiart C. Ethnopharmacology of Medicinal Plants: Asia and the Pacific. Humana Press 2006.
26. Kim HS, Jang CG, Oh KW, Oh S, Rheu HM, Rhee GS, Seong YH, Park WK. Effects of ginseng total saponin
on morphine-induced hyperactivity and conditioned place preference in mice. J Ethnopharmacol 1998a;
60(1):33-42.
27. Kim HC, Shin EJ, Jang CG, Lee MK, Eun JS, Hong JT, Oh KW. Pharmacological action of Panax ginseng on
the behavioral toxicities induced by psychotropic agents. Arch Pharm Res 2005; 28(9):995-1001.
133
28. Kim S, Ahn K, Oh TH, Nah SY, Rhim H. Inhibitory effect of ginsenosides on NMDA receptor-mediated
signals in rat hippocampal neurons. Biochem Biophys Res Commun 2002; 296(2):247-54.
29. Kim S, Kim T, Ahn K, Park WK, Nah SY, Rhim H. Ginsenoside Rg3 antagonizes NMDA receptors through
a glycine modulatory site in rat cultured hippocampal neurons. Biochem Biophys Res Commun 2004;
323(2):416-24.
30. Dimpfel W, Schober F, Mannel M. Effects of a methanolic extract and a hyperforin-enriched CO2 extract
of St. John’s Wort (Hypericum perforatum) on intracerebral field potentials in the freely moving rat (TeleStereo-EEG). Pharmacopsychiatry 1998;31 Suppl. 1:30-5.
31. Cott JM. In vitro receptor binding and enzyme inhibition by Hypericum perforatum extract.
Pharmacopsychiatry. 1997;30 Suppl 2:108-12.
32. Gräsel I, Reuter G. Analysis of 6-Hydroxykynurenic Acid in Ginkgo biloba and Ginkgo Preparations. Planta
Med 1998; 64:566-70.
33. Weichel O, Hilgert M, Chatterjee SS, Lehr M, Klein J. Bilobalide, a constituent of Ginkgo biloba, inhibits
NMDA-induced phospholipase A2 activation and phospholipid breakdown in rat hippocampus. Naunyn
Schmiedebergs Arch Pharmacol 1999; 360(6):609-15.
34. Klein J, Weichel O, Hilgert M, Rupp J, Chatterjee SS, Nawrath H. Excitotoxic hippocampal membrane
breakdown and its inhibition by bilobalide: role of chloride fluxes. Pharmacopsychiatry 2003; 36 (Suppl.
1):S78-83.
35. Chatterjee SS, Kondratskaya EL, Krishtal OA. Structure-activity studies with Ginkgo biloba extract
constituents as receptor-gated chloride channel blockers and modulators. Pharmacopsychiatry 2003;36
Suppl 1:S68-77.
36. Cavadas C, Araújo I, Cotrim MD, Amaral T, Cunha AP, Macedo T, Fontes Ribeiro C. In vitro study on
the interaction ot Valeriana officinalis L. extracts and their amino acids on GABA A receptor in rat brain.
Arzneim-Forsch/Drug Res 1995; 45:753-5.
37. McKenna DJ, Jones K, Hughes K. Ginkgo biloba [In:] Botanical Medicins. The desk reference for major
herbal supplements. 2nd ed. The Haworth Herbal Press, New York, London, Oxford 2002:445-503.
38. Huang SH, Duke RK, Chebib M, Sasaki K, Wada K, Johnston GA. Ginkgolides, diterpene trilactones of Ginkgo
biloba, as antagonists at recombinant α1 β2 γ2L GABA(A) receptors. Eur J Pharmacol 2004; 494(2-3):131-8.
39. Kiewert C, Kumar V, Hildmann O, Rueda M, Hartmann J, Naik RS, Klein J. Role of GABAergic antagonism
in the neuroprotective effects of bilobalide. Brain Res 2007; 1128(1):70-8.
40. Jones FA, Chatterjee SS, Davies JA. Effects of bilobalide on amino acid release and electrophysiology of
cortical slices. Amino Acids 2002; 22:369-79.
41. Kumar V, Singh PN, Muruganandam AV, Bhattacharya SK. Effect of Indian Hypericum perforatum Linn on
animal models of cognitive dysfunction. J Ethnopharmacol 2000; 72(1-2):119-28.
42. Baureithel KH, Buter KB, Engesser A, Burkard W, Schaffner W. Inhibition of benzodiazepine binding in vitro
by amentoflavone, a constituent of various species of Hypericum. Pharm Acta Helv 1997; 72(3):153-7.
43. Gobbi M, Moia M, Pirona L, Morizzoni P, Mennini T. In vitro binding studies with two hypericum
perforatum extracts hyperforin, hypericin and biapigenin on 5-HT6, 5-HT7, GABA(A)/benzodiazepine,
sigma, NPY-Y1/Y2 receptors and dopamine transporters. Pharmacopsychiatry 2001; 34(Suppl. 1):S45-8.
44. Kubin A, Wierrani F, Burner U, Alth G, Grünberger W. Hypericin – the facts about a controversial agent.
Curr Pharm Des 2005; 11:233-53.
45. Kondratskaya EL, Betz H, Krishtal OA, Laube B. The beta subunit increases the ginkgolide B sensitivity
of inhibitory glycine receptors. Neuropharmacology 2005; 49(6):945-51.
46. Ivic L, Sands TT, Fishkin N, Nakanishi K, Kriegstein AR, Stromgaard K. Terpene trilactones from Ginkgo
biloba are antagonists of cortical glycine and GABA(A) receptors. J Biol Chem 2003; 278(49):49279-85.
47. Heads JA, Hawthorne RL, Lynagh T, Lynch JW. Structure-activity analysis of ginkgolide binding in the
glycine receptor pore. J Neurochem 2008; 105:1418-27.
48. Jensen AA, Begum N, Vogensen SB, Knapp KM, Gundertofte K, Dzyuba SV, Ishii H, Nakanishi K,
Kristiansen U, Stromgaad K. Probing the pharmacophore of ginkgolides as glycine receptor antagonist.
J Med Chem 2007; 50;1610-17.
49. Hawthorne R, Cromer BA, Ng HL, Parker MW, Lynch JW. Molecular determinants of ginkgolide bind in
the glycine receptor pore. J Neurochem 2006; 98:395-407.
50. Kondratskaya EL, Lishko PV, Chatterjee SS, Krishtal OA. BN52021, a platelet activating factor antagonist,
is a selective blocker of glycine-gated chloride channel. Neurochem Int 2002; 40:647-53.
Vol. 54 No 3 2008
134
51. Butterweck V, Nahrstedt A, Evans J, Hufeisen S, Rauser L, Savage J, Popadak B, Ernsberger P, Roth BL.
In vitro receptor screening of pure constituents of St. John‘s wort reveals novel interactions with a
number of GPCRs. Psychopharmacology 2002; 162(2):193-202.
52. Guo M, Wang JH, Yang JY, Zhu D, Xu NJ, Pei G, Wu CF, Li X. Roles of ginsenosides on morphine-induced
hyperactivity and rewarding effect in mice. Planta Med 2004; 70(7):688-90.
53. Kim HS, Hong YT, Jang CG. Effects of the ginsenosides Rg1 and Rb1 on morphine-induced hyperactivity
and reinforcement in mice. J Pharm Pharmacol 1998b; 50(5):555-60.
54. Schumacher B, Scholle S. Holzl J, Khudeir N, Hess S, Müller CE. Lignans isolated from Valerian:
identification and characterization of a new olivil derivative with partial agonistic activity at A1
adenosine receptors. J Nat Prod 2002; 65:1479-85.
55. Butterweck V, Christoffel V, Nahrstedt A, Petereit F, Spengler B, Winterhoff H. Step by step removal of
hyperforin and hypericin: activity profile of different Hypericum preparations in behavioral models. Life
Sci 2003a; 73(5):627-39.
56. Butterweck V. Mechanism of action of St John’s wort in depression : what is known? CNS Drugs 2003b;
17(8):539-62.
57. Huguet F, Drieu K, Piriou A. Decreased cerebral 5-HT1A receptors during ageing: reversal by Ginkgo
biloba extract (EGb 761). J Pharm Pharmacol 1994; 46(4):316-8.
58. Dietz BM, Mahady GB, Pauli GF, Farnsworth NR. Valerian extract and valerenic acid are partial agonists
of the 5-HT5a receptor in vitro. Brain Res Mol Brain Res 2005; 138(2):191-7.
59. Meltzer HY, Lowy MT. The serotonin hypothesis of depression [In:] Meltzer HY, ed. Psychopharmacology:
the third generation of progress. Raven Press, New York 1987:513-26.
60. Pilc A, Bijak M, Nowak G. Perspektywy badań nad lekami przeciwdepresyjnymi. Sympozjum
Neuropsychofarmakologia 2000 – dziś i jutro. Kraków, 20-21 października 2000. Wydawnictwo Platan,
Instytut Farmakologii PAN, Kraków:123-149.
61. McEwen BS. Re-examination of the glucocorticoid hypothesis of stress and aging. Prog Brain Res 1992;
93:365-81.
62. McEwen BS. Glucocorticoids, depression, and mood disorders: structural remodeling in the brain.
Metabolism 2005; 54(5 Suppl. 1):20-3.
63. Nowakowska E, Bobkiewicz-Kozłowska T. Wpływ nowych leków na funkcje poznawcze. [W:]
Nowakowska E. (red.). Postępy farmakoterapii – nowe leki przeciwdepresyjne. Wydawnictwo Naukowe
Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego, Poznań 2003:23-34.
64. Francis PT, Palmer AM, Snape M, Wilcock GK. The cholinergic hypothesis of Alzheimer’s disease: a
review of progress. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66:137-47.
65. Sobów T, Nagat K, Sikorska B, Magierski R, Bratosiewicz-Wąsik J, Jasólski M, Liberski PP. Choroba
Alzheimera. [W:] Szczudlik A, Liberski PP, Barcikowska M. (red.). Otępienie. Wydawnictwo Uniwersytetu
Jagiellońskiego, Kraków 2004:177-210.
66. Ossowska K. Farmakologia leków przeciwparkinsonowskich. Sympozjum Neuropsychofarmakologia
2000 – dziś i jutro. Kraków, 20-21 października 2000. Wydawnictwo Platan, Instytut Farmakologii PAN,
Kraków:191-222.
67. Ossowska K, Konieczny J, Wardas J, Golembiowska K, Wolfarth S, Pilc A. The role of striatal metabotropic
glutamate receptors in Parkinson’s disease. Amino Acids 2002; 23:193-8.
68. Jurkowlaniec E. Basic mechanisms of sleep and waking: role of the main neurotransmitter system of the
brain. Sleep 2002; 2(1):21-32.
69. Keramidas A, Moorhouse AJ, Pierce KD, Schofield PR, Barry PH. Cation-selective mutations in the M2
domain of the inhibitory glycine recetor channel reveal determinants of ion-charge selectivity. J Gen
Physiol 2002; 119:393-410.
70. Webb TI, Lynch JW. Molecular pharmacology of the glycine receptor chloride channel. Curr Pharmac
Design 2007; 13:1-18.
71. Yang Z, Cromer BA, Harvey RJ, Parker MW, Lynch JW. A proposed structural basis for picrotoxinin and
picrotin binding in the glycine receptor pore. J Neurochem 2007; 103:580-9.
72. Ahlemeyer B, Krieglstein J. Neuroprotective effects of Ginkgo biloba extract. Cell Mol Life Sci 2003a;
60(9):1779-92.
73. Ahlemeyer B, Krieglstein J. Pharmacological studies supporting the therapeutic use of Ginkgo biloba
extract for Alzheimer’s disease. Pharmacopsychiatry 2003b; 36 (Suppl. 1):S8-14.
135
74. Weber M, Dietrich D, Grasel I, Reuter G, Seifert G, Steinhauser C. 6-hydroxykynurenic acid and kynurenic acid
differently antagonise AMPA and NMDA receptors in hippocampal neurones. J Neurochem 2001; 77(4):1108-15.
75. Bespalov A, Dumpis M, Piotrovsky L, Zvartau E. Excitatory amino acid receptor antagonist kynurenic
acid attenuates rewarding potential of morphine. Eur J Pharmacol 1994; 264(3):233-9.
76. Brunello N, Rocagni G, Clostre F, Drieu K, Braquet P. Effects of an extract of Ginkgo biloba on noradrenergic
systems of rat cerebral cortex. Pharmacol Res Commun 1985; 17(11):1063-72.
77. Wada K, Sasaki K, Miura K, Yagi M, Kubota Y, Matsumoto T, Haga M. Isolation of bilobalide and ginkgolide
A from Ginkgo biloba L. shorten the sleeping time induced in mice by anesthetics. Biol Pharm Bull 1993;
16(2):210-2.
78. Greeson JM, Sanford B, Monti DA. St. John‘s wort (Hypericum perforatum): a review of the current
pharmacological, toxicological, and clinical literature. Psychopharmacology 2001; 153(4):402-14.
79. Müller WE, Schäfer C. Johaniskraut: in vitro Studie über Hypericum extrakt (Li 160), Hypericin und
Kämpferol als Antidepresiva. Dtsch Apoth Ztg 1996; 136:17-24.
80. Müller WE, Rolli M, Schafer C, Hafner U. Effects of hypericum extract (LI 160) in biochemical models of
antidepressant activity. Pharmacopsychiatry 1997; 30 (Suppl. 2):S102-7.
81. Müller WE, Singer A, Wonnemann M. Hyperforin--antidepressant activity by a novel mechanism of
action. Pharmacopsychiatry 2001; 34 (Suppl. 1):S98-102.
82. Simmen U, Higelin J, Berger-Buter K, Schaffner W, Lundstrom K. Neurochemical studies with St. John‘s
wort in vitro. Pharmacopsychiatry 2001; 34 (Suppl. 1):S137-42.
83. Perfumi M, Santoni M, Cippitelli A, Ciccocioppo R, Froldi R, Massi M. Hypericum perforatum CO2 extract
and opioid receptor antagonists act synergistically to reduce ethanol intake in alcohol-preferring rats.
Alcohol Clin Exp Res 2003; 27(10):1554-62.
84. Butterweck V, Schmidt M. St. John’s wort: role of active compounds for its mechanism of action and
efficacy. Wien Med Wochenschr 2007; 157(13-14):356-61.
85. Raffa RB. Screen of receptor and uptake-site activity of hypericin component of St. John’s wort reveals
sigma receptor binding. Life Sci 1998; 62(16):PL265-70.
86. Kumar V, Mdzinarishvili A, Kiewert C, Abbruscato T, Bickel U, van der Schyf CJ, Klein J. NMDA Receptorantagonistic properties of hyperforin, a constituent of St. John’s Wort. J Pharmacol Sci 2006; 102:47-54.
87. Teufel-Mayer R, Gleitz J. Effects of long-term administration of hypericum extracts on the affinity and density
of the central serotonergic 5-HT1 A and 5-HT2 A receptors. Pharmacopsychiatry 1997; 30 (Suppl. 2):113-6.
88. Müller WE, Singer A, Wonnemann M, Hafner U, Rolli M, Schafer C. Hyperforin represents the
neurotransmitter reuptake inhibiting constituent of hypericum extract. Pharmacopsychiatry 1998; 31
(Suppl. 1):16-21.
89. Neary JT, Bu Y. Hypericum LI 160 inhibits uptake of serotonin and norepinephrine in astrocytes. Brain
Res 1999; 816(2):358-63.
90. Hussain MD. Saint John’s Wort and analgesia: effect of St. John’s Wort on morphine induced analgesia.
AAPS Pharm Sci 2000; 2(2):Abstract 1810.
91. Jakovljevic V, Popovic M, Mimica-Dukic N, Sabo A, Gvozdenovic L. Pharmacodynamic study of Hypericum
perforatum L. Phytomedicine 2000; 7(6):449-53.
92. Nöldner M, Chatterjee S. Effects of two different extracts of St. John’s wort and some of their constituents
on cytochrome P450 activities in rat liver microsomes. Pharmacopsychiatry 2001;34 (Suppl. 1):S108-10.
93. Dürr D, Stieger B, Kullak-Ublick GA, Rentsch KM, Steinert HC, Meier PJ, Fattinger K. St John’s Wort
induces intestinal P-glycoprotein/MDR1 and intestinal and hepatic CYP3A4. Clin Pharmacol Ther 2000;
68(6):598-604.
94. Cantoni L, Rozio M, Mangolini A, Hauri L, Caccia S. Hyperforin contributes to the hepatic CYP3Ainducing effect of Hypericum perforatum extract in the mouse. Toxicol Sci 2003; 75(1):25-30.
Vol. 54 No 3 2008
136
The influence of biologically active compounds of medicinal plants on the
central nervous system receptors – basis of potential interaction with
synthetic drugs mechanisms. Part I.
Marcin Ożarowski1,2, Przemysław Łukasz Mikołajczak1, 3,
Radosław Kujawski1, Teresa Bobkiewicz-Kozłowska3,
Przemysław M. Mrozikiewicz1
Research Institute of Medicinal Plants
Libelta 27, 61-707 Poznań, Poland
1
Chair and Department of Pharmaceutical Botany and Plant Biotechnology
Karol Marcinkowski Medical University
Św. Marii Magdaleny 14, 61-861 Poznań, Poland
2
Chair and Department of Pharmacology
Karol Marcinkowski Medical University
Rokietnicka 5a, 60-806 Poznań, Poland
3
*corresponding author: e-mail: [email protected]
Summary
Advances in understanding of molecular mechanisms in phytotherapy allow the better
identification of neurochemical mechanisms leading to interactions between herbal medicines and synthetic drugs on the receptors level in the central nervous system (CNS). We
have summarised the possible interactions between selected medicinal plants: Ginkgo
biloba (Ginkgo), Hypericum perforatum (St. John’s Worth) (part I of series), Valeriana officinalis
(Valerian) oraz Panax ginseng (Ginseng) (part II) and synthetic drugs, i.e. benzodiazepin and
barbiturate derivatives as well as opioids – on the receptors of CNS (i.e. γ-aminobutyric
acid, glutamate, dopamine, muscarinic, adenosine receptors) from in vitro and animal model studies. The analysis of bibliographical data has shown that ginkgolides and bilobalid
bind to GABA receptors (as noncompetitive antagonist) and shortened the time of sleep
induced by hexobarbital and urethane. Other studies showed that hyperforin, hypericine
and amenthoflawon influence on the activity of different receptors of the central nervous
system (NMDA, DA, GABA, 5-HT). Several studies showed binding of valerenic acid to GABA
receptors. These results confirmed that valerian may cause a valerian-anesthetic, anxiolytics and sedative drugs interactions and may potentiate the sedative effects of these drugs.
Moreover it was shown that ginsenosides may interact with morphine and apomorphine
on the dopamine receptor level. In conclusion, imore detailed neurochemical and pharmacological studies are needed to explain the mechanisms of interactions between herbal
and synthetic drugs in CNS.
Key words: receptor, central nervous system, interaction, herbal drug, synthetic drug

ReVieW aRticles Wpływ związków biologicznie

Transkrypt

Podobne dokumenty

Brain Elevate - 120veg caps.

Cytokalmine - Alban Muller

SVR FLAVO-C FORTE Serum d/twarzy 15ml