Trendy w rozwoju nowych biomateriałów dla kardiologii interwencyjnej

IB_01-2009 [PL_1].qxd
2009-03-20
09:51
Page 61
Trends in the development of new biomaterials
for interventional cardiology
Katarzyna Kowal, Katarzyna Wysocka-Król
Instytut Inżynierii Biomedycznej i Pomiarowej, Politechnika Wrocławska, Wybrzeże Wyspiańskiego 27, 50-370 Wrocław,
tel. +48 (0) 71 320 28 25, e-mail: [email protected]
Streszczenie
Powikłania związane z chorobą miażdżycową są istotnym
problemem kardiologii i kardiochirurgii. W walce z restenozą obiecujące są wyniki stosowania stentów uwalniających leki (DES ­ Drug Eluting Stents) lub stentów biodegradowalnych. Niedawno opublikowane wyniki badań dotyczą też balonów powlekanymi lekami. W przypadku pojawienia się restenozy proponuje się wprowadzenie balonika,
w celu zapewnienia kontaktu między tkanką a lekiem, którym powleczony jest balon (DEB ­ Drug Eluting Balloons).
Z drugiej strony, coraz więcej funduszy, m.in. unijnych,
przeznaczanych jest na rozwijanie technologii wytwarzania
nowych biomateriałów. W jednym z takich projektów
uczestniczą uczelnie wyższe z Wrocławia oraz firma produkująca stenty ­ Balton.
Słowa kluczowe: biomateriały, stenty
Abstract
Complications connected with atherosclerosis are still major problems in cardiology and cardiosurgery. One of the
promising options in combating restenosis are Drug Eluting Stents (DES) and stents made of biodegradable materials. Recently published results deal with drug-coated balloons (DEB ­ Drug Eluting Balloons). It is proposed to insert catheter with drug eluting balloon in case of restenosis. So thus, the contact between the tissue and medicament entrapped in the balloon coating, is ensured. On the
other hand, one of the newest trend is in material science,
where the projects devoted to the new biomaterials are
supported, among others by European Commission. In one
of such projects, Polish Universities from Wrocław and
company Balton producing stents, are engaded.
Keywords: biomaterials, stents
Wstęp
Nowoczesny styl życia w nieustającym stresie sprzyja częstości występowania zawałów serca oraz innych chorób układu
krążenia. Zła dieta, choroby, nałogi, brak ruchu oraz tryb siedzący, są bardzo często spotykane. Kardiolodzy nieustannie
biją na alarm, zachęcając do większego zaangażowania
w działaniach na rzecz zdrowia [1]. Dużym problemem jest
choroba miażdżycowa i jej groźne następstwa, jak np. problemy z powtórną stenozą, będące procesem rozrastania neointimy. Mechanizmy czy uwarunkowania prowadzące do wspomnianego rozrostu tkanki nie są znane. Dotychczas stosowane metody polegały na powlekaniu stentów specjalną powłoką zawierającą leki antyproliferacyjne. Zadaniem medykamentów jest zatrzymanie zarastania stentów przez śródbłonek. Jak opisywane jest w literaturze [2, 3], problem nawracania stenozy pojawia się u ok. 40 % pacjentów po przeprowadzeniu angioplastyki, u 25% po wszczepieniu stentów. Zazwy-
Acta Bio-Optica et Informatica Medica 1/2009, vol. 15
czaj problem ten pojawia się po ok. 6 miesiącach od operacji.
Standardową metodą walki z restenozą jest powtórne stentowanie. Zabieg tego typu polega na wprowadzeniu kolejnego
stentu do zwężonego naczynia.
Najnowsze rozwiązania ­ modyfikacja
powierzchni i powlekanie balonów
aktywnym biomateriałem
Badania pilotażowe są prowadzone w wielu ośrodkach klinicznych i obejmują m.in. sposoby leczenia restenozy wieńcowej nowymi metodami [4]. Proponowana jest angioplastyka
z balonem powleczonym paklitakselem, lekiem stosowanym
w kardiologii. Jako główną zaletę nowego produktu autorzy
podają jednorodność rozkładu leku na powierzchni balonu,
jednocześnie zauważając, że w przypadku stentów uwalniających tego typu medykamenty, lek uwalnia się tylko w okolicy
rozpórek. Z drugiej strony, warto zastanowić się, jak wpływa
tempo uwalnia leku na walkę z restenozą? Ponowne zwężenie
naczynia jest procesem powolnym, narastanie ma charakter
stopniowy. W przypadku DES uwalnianie leku następuje
w dłuższym czasie, etapami, tkanka ma więc dłuższy kontakt
z lekiem. W przypadku balonów z aktywnymi powłokami
kontakt jest o wiele krótszy. Sam proces uwalniania leku ma
miejsce, gdy doprowadzony do zwężenia balon zostaje napompowany. Chociaż powierzchnia pokrycia lekiem balonu
jest większa niż w przypadku DES, to część leku nie wiąże się
z tkanką (ok. 30% w przypadku np. balonów DIOR [5]). Autorzy pracy twierdzą jednak, że przedłużone uwalnianie leku
nie wpływa na trwałość hamowania proliferacji, prowadzącej
do restenozy [6]. W innej publikacji [7] przedstawiono wyniki eksperymentów przeprowadzonych na kulturach bakterii
oraz na świniach, w których potwierdzono, że krótkotrwały
kontakt komórek z wysoko stężonym lekiem jest wystarczający do zahamowania formowania się neointimy. Porównania
dotyczące skuteczności balonów powlekanych lekiem odnoszą się jednakże tylko do stentów niepowlekanych. Niewątpliwą zaletą zastosowania balonów jest brak interwencji w postaci wszczepienia kolejnego stentu. Procedura balonikowania
jest wtedy metodą zdecydowanie mniej inwazyjną i bardziej
bezpieczną. Na rys. 1 przedstawiono obrazy histomorfometryczne, pokazujące zmiany po miesiącu po zastosowaniu leczenia dwoma różnymi balonikami powleczonymi paklitakselem w porównaniu z kontrolą, czyli wszczepionym stentem
metalowym [8]. Nie widać znaczących różnic w przypadku
Rys. 1 Przykładowe preparaty histologiczne po zastosowaniu leczenia: Control ­ za pomocą stentu metalowego, DIOR ­ balonem
uwalniającym paklitaksel, PACCOCATH ­ balonem uwalniającym paklitaksel [8]
61
inżynieria biomedyczna / biomedical engineering
Trendy w rozwoju nowych biomateriałów
dla kardiologii interwencyjnej
inżynieria biomedyczna / biomedical engineering
IB_01-2009 [PL_1].qxd
2009-03-20
09:51
Page 62
balonikowania DIOR i próbka kontrolną ze stentem. Natomiast po zastosowaniu balonika PACCOCATH światło naczynia zostało wyraźnie rozszerzone.
Zalety implantowania stentów uwalniających leki są niewątpliwie doceniane przed lekarzy. Trójwarstwowa struktura
takiego implantu (stent, powłoka oraz zawieszony w niej lek)
pozwala na kontrolowane, stopniowe uwalnianie medykamentu hamującego narastanie neointimy. Wszczepienie od
razu stentu zawierającego lek jest na pewno metodą skuteczniejszego przeciwdziałania szybkiej proliferacji komórek niż
w przypadku stentów metalowych. Podczas biodegradacji
warstwy polimerowej lek uwalniany jest w bliskim kontakcie
z tkanką. Niemniej jednak zastosowanie DES nie niweluje
całkowicie problemu powtórnej stenozy naczynia.
Coraz więcej prac badawczych ma na celu zaprojektowanie
i wykorzystanie nowych materiałów, którymi można pokrywać powierzchnie stentów metalicznych. Współpraca europejskich ośrodków badawczych oraz przedsiębiorstw zaowocowała projektem zakwalifikowanym do realizacji w konkursie Komisji Europejskiej. Konsorcjum instytucji badawczych
i firm z Irlandii, Polski, Niemiec, Danii, Słowacji, Rumunii
i Izraela uzyskało fundusze na badania nad nowymi biomaterialami (http://www.bioelectricsurface.eu/). Od października
2008 roku rozpoczęto intensywne prace nad poznaniem oddziaływań w nanoskali, w celu umożliwienia jakościowej
i ilościowej oceny wpływu ładunku powierzchniowego i jego
rozkładu, a zatem kontroli właściwości powłoki. W badaniach
uczestniczą trzy instytucje z Polski: dwie uczelnie wyższe
z Wrocławia ­ Politechnika Wrocławska oraz Akademia Medyczna oraz warszawska firma Balton ­ producent stentów.
Badania dotyczą poznania wzajemnych oddziaływań cząstek
biologicznych z powierzchnią implantu w nanoskali i porównania tych właściwości w skali makroskopowej. Możliwość
kontroli właściwości materiałów odbywałaby się za pomocą
modyfikacji powierzchni poprzez zmianę rozkładu ładunku
powierzchniowego. Poznanie środowiska implantu i wzajemnych relacji biologicznych jest najlepszym źródłem informacji na temat ewentualnych powikłań czy stanów zapalnych.
Ideą projektu jest wytworzenie nanoobszarów o kontrolowanym rozkładzie ładunku elektrycznego i badanie reakcji zachodzących na styku implant-tkanka. Wyniki tych badań
znajdą zastosowanie w pracach nad ulepszonymi stentami
kardiologicznymi i urologicznymi, implantami ortopedycznymi, graftami oraz tkaninami antybakteryjnymi.
Podsumowanie
Niewątpliwie stosowane do tej pory implanty naczyniowe
i metody kompresji blaszki miażdżycowej są skuteczne, jednakże konieczne są dalsze badania. Badania nad balonikami
PACCOCATH na pewno niosą wiele nadziei, jednakże próby
pilotażowe nie są jeszcze reprezentatywne. Nierozwiązana
kwestia czynników bezpośrednio bądź pośrednio indukujących rozrost neointimy powoduje wzrost zainteresowania badaczy z dziedziny inżynierii biomedycznej oraz medycyny,
nowymi skuteczniejszymi metodami przeciwdziałania powikłaniom. Jak przedstawiono w artykule, zarówno ośrodki
w Polsce, jak i zagraniczne szukają nowych rozwiązań. Dotyczy to bardzo obiecujących badań w dziedzinie nanotechnologii, których wyniki mogą poprawić jakość życia osób walczących z miażdżycą. Literatura
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
World Health Organization: http://www.who.int/
P. Serruys, P. de Jaegere, F. Kiemeneij i in.: A comparison
of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. Benestent Study
Group, N Engl J Med., vol. 331, 1994, s. 489-95.
D. Fischman, M. Leon, D. Baim i in.: A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty
in the treatment of coronary artery disease. Stent Restenosis
Study Investigators, N Engl J Med. vol. 331, 1994,
s. 496-501.
B. Scheller: Treatment of in-stent restenosis by a paclitaxel coated balloon catheter, PACCOCATH ISR II Trial, American Heart Association 2006 Scientific Sessions, November 13, 2006; Chicago, IL.
Informacja o produktach: http://www.eurocor.de/products/dior/product-information
B. Scheller, U. Speck, Rozwiązania i perspektywy na przyszłość ­ potencjalne rozwiązania aktualnego problemu: balon
powlekany, EuroIntervention Supplement, vol. 4, Supplement C, C63 ­ C66.
B. Scheller, C. Hehrlein i in.: Leczenie restenozy wieńcowej
w stencie za pomocą cewnika balonowego powlekanego paklitakselem, N Eng J Med., vol. 355, 2006, s. 2113-2124.
Scienific Program Online: http://spo.escardio.org/eslides/view.aspx?eevtid=24&id=2076
otrzymano / received: 20.02.2009 r.
zaakceptowano / accepted: 13.03.2009 r.
62
Acta Bio-Optica et Informatica Medica 1/2009, vol. 15