Czy pojawi się alternatywa dla statyn? Przegląd

Czy pojawi się alternatywa dla statyn? Przegląd

Andrzej Minczykowski, Henryk Wysocki
Katedra i Klinika Intensywnej Terapii Kardiologicznej Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Czy pojawi się alternatywa dla statyn?
Przegląd nowych leków korygujących
gospodarkę lipidową
Can we expect any alternative to statins? New lipid lowering agents — a review
The article is a review of new lipid lowering agents.
A blocker of CETP and a stimulator of the regulatory
gene for protein ABC1 which is responsible for synthesis of CERP particle are a promising group of
agents which selectively increase HDL cholesterol
level. In several studies the recombinant apolipoprotein A I was investigated as an agent stimulating efflux of lipids. It was also shown that administration
of liposomes and cyclodextrins can reduce atherosclerotic lesions. Avasimibe is a representative of a new
group of agents under investigation — blockers of
ACAT (acyl-CoA: cholesterol acyltransferase). Lipid
lowering is observed after administration of a selective inhibitor of cholesterol absorption in intestines
— ezetimibe or a drug extracted from purified sugarcane wax — policosanol. In majority of cited studies
investigated agents were used together with statins
to increase theirs efficacy.
Key words: atherosclerosis, cholesterol, pharmacotherapy, liposomes, cyclodextrins
WSTĘP
Nie jest przesadą twierdzenie, że ostatnie 5 lat dla
przemysłu farmaceutycznego to era panowania statyn.
W okresie tym opublikowano wyniki najważniejszych
badań wieloośrodkowych, które wykazały celowość stosowania tych preparatów nie tylko we wtórnej, ale także w pierwotnej prewencji zawału serca, w zapobieganiu restenozie po angioplastyce wieńcowej, w ostrych
incydentach wieńcowych i w zapobieganiu udarom
mózgu. Wnioski płynące z kolejnych obserwacji wskazywały na korzyści płynące ze stosowania statyn także
u osób z grup ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej
serca, ze stężeniem cholesterolu mieszczącym się w pobliżu górnych granic normy. Pojawiają się również informacje o rzadszym występowaniu osteoporozy i złamań
kości oraz mniejszej zapadalności na cukrzycę typu 2
u osób leczonych statynami [1, 2]. Te wszystkie doniesienia w prosty sposób przekładają się na doskonałe wyniki ekonomiczne koncernów farmaceutycznych produkujących inhibitory reduktazy 3-hydroksy-metyloglutarylokoenzymu A.
Najlepiej sprzedającą się statyną na świecie jest obecnie atorwastatyna. Stosuje ją regularnie około 5 milionów
osób, przy rocznym koszcie kuracji około 800 dolarów.
Oczekuje się, że wartość sprzedaży tabletek atorwastatyny przekroczy w tym roku 6 miliardów dolarów, podczas gdy całość zakupów na świecie wszystkich leków obniżających stężenie cholesterolu szacuje się na 13 miliardów dolarów [3]. W Stanach Zjednoczonych 52% wszystkich sprzedawanych leków obniżających stężenie cholesterolu stanowi atorwastatyna, 23% — simwastatyna,
13,5% — prawastatyna, 5% — fluwastatyna, 2% — lowastatyna, a na wycofaną w sierpniu 2001 roku ceriwastatynę przypadało 5,5% [3]. Aktualnie, po przejęciu firmy Warner-Lambert dotychczasowego producenta atorwastatyny, pierwsze miejsce w tym zakresie niepodzielnie należy do koncernu Pfizer. Kierownictwo tej firmy
wydało ostatnio ponad 400 milionów dolarów na bada-
Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Henryk Wysocki
Katedra i Klinika Intensywnej Terapii Kardiologicznej AM w Poznaniu
ul. Przybyszewskiego 49, 60–355 Poznań
tel.: (0 prefiks 61) 869 13 91, faks: (0 prefiks 61) 869 16 89, e-mail: [email protected]
Copyright „ 2002 Via Medica, ISSN 1425–3674
[email protected]
55
Forum Kardiologów 2002, tom 7, nr 2
nia, które mają rozszerzyć wskazania do stosowania atorwastatyny na grupę chorych na cukrzycę, kobiety po
menopauzie i osoby z miażdżycą tętnic kończyn dolnych.
Jednocześnie przygotowywany jest preparat złożony,
stanowiący połączenie atorwastatyny z amlodypiną [3].
Największą nowością wśród leków o działaniu przeciwmiażdżycowym jest jednak planowany do wprowadzenia na rynek nowy lek, który będzie wybiórczo podwyższał stężenie cholesterolu frakcji HDL [3].
LEKI PODWYŻSZAJĄCE STĘŻENIE
CHOLESTEROLU FRAKCJI HDL
Idea poszukiwania leków wpływających na stężenie
cholesterolu frakcji HDL wiąże się z obserwacją, że sporo pacjentów mimo prawidłowych wartości cholesterolu frakcji LDL stanowi jednak grupę wysokiego ryzyka
rozwoju miażdżycy. Przyczyną tego zjawiska okazało się
zbyt niskie stężenie cholesterolu frakcji HDL. Stwierdzono, że osoby z niskim stężeniem tej frakcji cholesterolu
są 2,5-krotnie bardziej narażone na zgon z powodu choroby wieńcowej niż osoby, u których wartości cholesterolu frakcji HDL są prawidłowe [4]. Wzrost stężenia cholesterolu frakcji HDL o 1% obniżał ryzyko niedokrwiennej choroby serca o 0,6% [5], a nawet o 2–3%, niezależnie od stężenia cholesterolu frakcji LDL [6].
Lipoproteinie HDL przypisuje się funkcję antymiażdżycową, ponieważ odpowiada za transport zwrotny cholesterolu z tkanek do wątroby. Powstawanie i metabolizm lipoprotein HDL przebiega w kilku dobrze już poznanych etapach [7]. Małe, prekursorowe cząsteczki HDL
składające się z fosfolipidów i apolipoprotein powstają
w ścianie jelit i wątrobie. Składniki tworzące powierzchnię cząsteczki HDL (cholesterol, fosfolipidy i apolipoproteiny) są przejmowane z chylomikronów ubogich w triglicerydy i remnantów VLDL. Cząsteczki HDL dzięki małym rozmiarom (średnica cząsteczek HDL wynosi ok.
7–12 nm) mogą wnikać do przestrzeni międzykomórkowej, skąd odbierają cholesterol komórkowy, również ten
zgromadzony w makrofagach, oraz usuwają cholesterol
pozakomórkowy zgromadzony po rozpadzie komórek
(np. w płytce miażdżycowej) [8]. Początkowo cząsteczki
HDL zawierają względnie niewielkie ilości cholesterolu,
a jego dalsze gromadzenie jest możliwe dzięki zlokalizowanej na powierzchni cząsteczki HDL apolipoproteinie
A-I (apo A-I). Pełni ona funkcję białka sygnalizacyjnego,
prowadząc do mobilizowania estrów cholesterolu z frakcji wewnątrzkomórkowych. Po wniknięciu wolnego cholesterolu do cząsteczki HDL ulega on estryfikacji przez
acylotransferazę lecytynowo-cholesterolową (LCAT), enzym aktywowany również przez apolipoproteinę A-I.
W taki sam sposób cząsteczki HDL stają się akceptorami
cholesterolu uwalnianego podczas lipolizy z lipoprotein
zawierających triglicerydy.
56
Główną rolę w wewnątrzkomórkowym transporcie
cholesterolu odgrywa niedawno poznane białko CERP
(cholesterol eflux regulatory protein). Ułatwiając przenoszenie cholesterolu komórkowego do błony komórkowej, CERP umożliwia jego wychwytywanie przez cząsteczki HDL [9]. Z kolei białka transportowe lipidów, jak
CETP (cholesteryl ester transfer protein — białko przenoszące estry cholesterolu), kierują ruchem nowo powstałych estrów cholesterolu do lipoprotein zawierających
apolipoproteinę B (VLDL, IDL, LDL). Remnanty VLDL oraz
powstające z nich cząsteczki LDL są częściowo usuwane
z krążenia w wyniku oddziaływania z receptorami dla
apolipoproteiny E i apolipoproteiny B znajdującymi się
na hepatocytach. Jest to tak zwana pośrednia droga
zwrotnego transportu cholesterolu. W ten sposób usuwana jest większość cholesterolu frakcji HDL. Bezpośrednie usuwanie cholesterolu z cząsteczek HDL przez apolipoproteinę E na hepatocytach ma mniejsze znaczenie.
Ostatecznym efektem tych procesów jest usuwanie cholesterolu z komórek, co warunkuje antymiażdżycowe
działanie tej lipoproteiny.
Zanotowano jeszcze inne mechanizmy działania cząsteczek HDL odpowiedzialne za aktywność antymiażdżycową. Cząsteczki HDL podtrzymują prawidłową funkcję
śródbłonka, chroniąc go przed działaniem utlenionych
cząsteczek LDL [10], zapobiegają wzrostowi ekspresji
molekuł adhezyjnych na powierzchni komórek śródbłonka [11] oraz zmniejszają lepkość krwi poprzez zwiększenie zdolności erytrocytów do odkształcania [7]. Dodatkowo cząsteczki HDL i apolipoproteina A-I poprzez stabilizację błony komórkowej hamują aktywność prokoagulacyjną tych komórek [12]. W badaniach in vitro cząsteczki HDL zapobiegały oksydacji cząsteczek LDL, degranulacji granulocytów obojętnochonnych i produkcji
wolnych rodników tlenowych [13].
Na podstawie technik ultrawirowania cząsteczki HDL
można podzielić na dwie podfrakcje: HDL2 oraz HDL3.
HDL2 są istotnie większe od HDL3 i zawierają 3–4 razy więcej estrów cholesterolu i triglicerydów. Podfrakcję HDL3
stanowią cząsteczki posiadające zarówno apolipoproteinę A-I, jak i apolipoproteinę A-II oraz zawierające tylko
apolipoproteinę A-I. Podfrakcję HDL2 tworzą cząsteczki
zawierające wyłącznie apo A-I i to one wykazują większe
powinowactwo do receptorów HDL i są bardziej aktywne w usuwaniu nadmiaru cholesterolu z komórek tkanek
obwodowych [14, 15]. Właśnie podwyższone stężenie
apolipoproteiny A-I koreluje z wysokim stężeniem cholesterolu frakcji HDL i — jak w przypadku HDL — wiąże się z
mniejszym prawdopodobieństwem rozwoju miażdżycy.
W badaniach przeprowadzonych na myszach pozbawionych receptorów dla cząsteczek LDL Tangirala i wsp.
[16] wykazali, że zwiększenie stężenia apo A-I powoduje regresję zmian miażdżycowych, niezależnie od stęże-
[email protected]
Nowe leki hipolipemiczne
nia HDL. Wolna apolipoproteina A-I, niezwiązana z cząsteczką HDL, podobnie jak HDL pełni funkcję akceptora
cholesterolu i bierze udział we wstecznym transporcie do
wątroby. Mechanizm przechwytywania cholesterolu
z komórki na cząsteczkę apolipoproteiny A-I polega na
łączeniu się apo A-I z błoną komórkową i bezpośrednim
przechodzeniu na nią cholesterolu. Natomiast cząsteczka HDL najpierw łączy się z receptorem dla apolipoproteiny A-I na powierzchni błony komórkowej. Do transportu cholesterolu dochodzi w procesie biernej dyfuzji wodnej, podczas której cholesterol opuszcza komórkę, a następnie wnika do cząsteczki HDL. Mechanizm ten działa
dwukierunkowo, zależnie od różnicy stężeń cholesterolu pomiędzy komórką a cząsteczką HDL.
Około 5–10% całkowitych zasobów apolipoproteiny
A-I krąży w osoczu w stanie wolnym [17]. Apo A-I jest
syntetyzowana w wątrobie i ścianie jelita cienkiego, natomiast usuwana przez nerki [18]. Nowo powstała cząsteczka apolipoproteiny A-I krąży na przemian w stanie
wolnym oraz jako składowa lipoprotein w połączeniu
z lipidami [19]. Regulowane przez białko transportujące CETP przekazywanie estrów cholesterolu z cząsteczek
HDL na cząsteczki VLDL i LDL wiąże się ze zmniejszaniem
wielkości cząsteczek HDL i uwalnianiem do osocza cząsteczek apolipoproteiny A-I [17].
Bloker białka przenoszącego estry
cholesterolu (CETP)
Przełomem w badaniach nad nowymi lekami podwyższającymi stężenie cholesterolu frakcji HDL były ogłoszone w 1990 roku wyniki badań Inazu i wsp. z Uniwersytetu Columbia. Prowadzili oni obserwacje kilku długowiecznych rodzin japońskich, charakteryzujących się
znacznie podwyższonymi wartościami stężenia cholesterolu frakcji HDL. Okazało się, że wśród członków tych
rodzin często stwierdzano mutację genu odpowiedzialnego za produkcję CETP [20]. Jak już wspomniano, białko odpowiada za przenoszenie nowo powstałych estrów
cholesterolu na cząsteczki lipoprotein zawierające apolipoproteinę B (VLDL, IDL i LDL) oraz za dalsze dostarczanie cholesterolu do tkanek. Brak CETP powoduje stałe
utrzymywanie się podwyższonych wartości stężenia cholesterolu frakcji HDL, co najprawdopodobniej wiąże się
z mniejszą predyspozycją do rozwoju choroby wieńcowej i długowiecznością. Wydawało się więc, że zablokowanie CETP u osób z prawidłową funkcją tego białka
transportowego powinno podwyższyć stężenie cholesterolu frakcji HDL i w konsekwencji obniżyć ryzyko choroby wieńcowej.
Poszukiwania leku blokującego CETP rozpoczęło wiele firm farmaceutycznych, ale jako pierwsi, na początku
1998 roku, odkryli go naukowcy zatrudnieni w firmie
Pfizer, a ponad rok temu rozpoczęto już testowanie leku
[email protected]
na ludziach. Po podsumowaniu pierwszych wyników
badań przeprowadzonych wśród kilkudziesięciu ochotników z niskimi stężeniami cholesterolu frakcji HDL okazało się, że pod wpływem CP-529,414 uzyskano wzrost
stężenia cholesterolu frakcji HDL o około 70%, nie obserwując żadnych istotnych działań ubocznych [3].
Problemem, który może doraźnie ograniczyć rozpowszechnienie metod działania przeciwmiażdżycowego
poprzez podwyższanie stężenia cholesterolu frakcji HDL,
jest brak wiarygodnych danych określających optymalne
stężenie tej lipoproteiny w osoczu. Ponadto, zanim eksperci
Food and Drug Administration zaakceptują stosowanie leku
podwyższającego stężenie cholesterolu frakcji HDL będą
oczekiwać dowodów, że taki lek zapobiega rozwojowi
miażdżycy, a zebranie odpowiednich danych musi trwać
kilka lat. Ostatnio pojawiły się również wątpliwości dotyczące słuszności koncepcji blokowania CETP w celu uzyskania efektu przeciwmiażdżycowego. Wiąże się to z wynikami badań Agerholma-Larsena i wsp. opublikowanych w Circulation w 2000 roku [21]. Po przebadaniu 9168 osób
stwierdzono, że u kobiet z wysokimi stężeniami HDL związanymi z mutacją IIe-405Val, genu odpowiedzialnego za
syntezę CETP, ryzyko rozwoju choroby wieńcowej było
wyższe o 1,4–2,1 razy. Natomiast w badaniach Copenhagen City Heart Study ci sami badacze stwierdzili mniejsze
ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej u osób z obniżonymi stężeniami HDL w przebiegu mutacji powodujących
podwyższone stężenie CETP [22]. Publikacje te potwierdziły
wcześniejsze doniesienia Zhonga i wsp. [23] dotyczące
związku pomiędzy genetycznie uwarunkowanym niedoborem CETP a zwiększoną zachorowalnością na chorobę wieńcową u mężczyzn ze stężeniem cholesterolu frakcji HDL
wynoszącym 41–60 mg%. Całkowicie odmienne obserwacje poczynili Moriyama i wsp. [24] po przebadaniu prawie
50 tysięcy osób, wśród których u 5% mężczyzn i u 6% kobiet stężenie cholesterolu frakcji HDL wynosiło ≥ 80 mg%.
W tej grupie u 24% mężczyzn i 49% kobiet rozpoznano
mutacje genu odpowiedzialnego za syntezę CETP prowadzące do obniżonej jego produkcji. Niedobór CETP nie
zmniejszał jednak antymiażdżycowego działania wysokich
wartości stężenia cholesterolu frakcji HDL.
Mimo tych sprzecznych danych kontynuuje się badania drugiej fazy nad lekiem opracowanym przez firmę
Pfizer, a w laboratoriach rozpoczęto prace nad połączeniem nowego leku z atorwastatyną w jednej tabletce.
Wprowadzenie takiego złożonego preparatu zapewniłoby koncernowi bezpieczeństwo patentowe do 2020
roku, to znaczy o 10 lat dłużej od ważności patentu samej atorwastatyny [3].
Lek stymulujący gen ABC1
Wciąż trwa wyścig koncernów farmaceutycznych
o pierwszeństwo we wprowadzeniu nowego leku, któ-
57
Forum Kardiologów 2002, tom 7, nr 2
ry podwyższałby stężenie cholesterolu frakcji HDL. W firmie Avant Immunotherapeutics rozpoczęto wstępne badania nad zastosowaniem u ludzi przeciwciał przeciwko CETP [3]. Zespoły badawcze firm Merck, Aventis i CV
Therapeutics pracują nad opracowaniem leku podwyższającego stężenie HDL poprzez wpływ na gen odpowiedzialny za syntezę białka ABC1 (ATP-binding cassette
transporter-1) [3]. Białko to stymuluje powstawanie cząsteczek CERP. Defekt genu ABC1 jest od dawna znany jako
przyczyna bardzo rzadkich chorób dziedzicznych objawiających się niedoborem HDL (choroba Tangierska, rodzinny niedobór HDL) [25]. Jak już wspomniano, CERP,
ułatwiając przenoszenie cholesterolu komórkowego do
błony komórkowej, umożliwia jego wychwyt przez cząsteczki HDL. Ekspresja ABC1 i synteza CERP wzrasta przy
obładowaniu komórki cholesterolem, natomiast maleje
po usunięciu cholesterolu przez apolipoproteiny [26].
Opracowanie leku stymulującego gen ABC1 umożliwiłoby podwyższanie stężenia cholesterolu frakcji HDL poprzez zwiększenie produkcji CERP. Taka koncepcja wydaje
się nawet bardziej obiecująca niż mechanizm działania
nowego leku firmy Pfizer, ale na rozstrzygnięcie, która z
tych dróg jest właściwa, przyjdzie jeszcze poczekać.
Rekombinowana apolipoproteina A-I
Inną, równie interesującą ideą jest stosowanie rekombinowanej apolipoproteiny A-I. Opublikowano wyniki
wielu badań na zwierzętach oraz kilku przeprowadzonych na ludziach, w których stosowano wolną apolipoproteinę A-I oraz związaną w kompleksach z fosfatydylocholiną. Takie kompleksy mają kształt dyskoidalny,
podobnie jak natywne cząsteczki HDL, i pełnią podobne
do nich funkcje. Podawanie apo A-I powoduje wzrost
stężeń cholesterolu frakcji HDL [27], redukcję pogrubiałej pod wpływem urazu błony wewnętrznej tętnic [28]
oraz zmniejszenie infiltracji błony wewnętrznej przez
makrofagi [29]. Istotnym ograniczeniem w powszechnym stosowaniu terapii przy użyciu apo A-I jest konieczność podawania jej dożylnie w postaci długotrwałego
wlewu lub bolusu. Trwają prace nad zastosowaniem do
podawania apolipoproteiny A-I pomp miniosmotycznych, umożliwiających długotrwałe uwalnianiu leku.
LIPOSOMY
Innymi akceptorami lipidów mogącymi znaleźć zastosowanie w terapii przeciwmiażdżycowej są liposomy,
inaczej zwane pęcherzykami fosfolipidowymi (PLV).
Wykorzystuje się je często w dermatologii i kosmetologii. Liposomy są łatwe i tanie w produkcji, nietoksyczne,
mogą być zbudowane z różnych cząsteczek i w związku
z tym mogą mieć różne zastosowanie. Budowa liposomów umożliwia ochronę zawartych w nich związków
oraz dostarczanie ich w stanie niezmienionym do narzą-
58
dów docelowych. Po podaniu dożylnym liposomy krążą
we krwi i transportują cholesterol z tkanek obwodowych
do wątroby. Zbyt duże rozmiary cząsteczek (ok. 100 nm
średnicy) uniemożliwiają liposomom wnikanie do przestrzeni międzykomórkowej i łączenie z błoną komórkową. Prawdopodobnie przechwytywanie cholesterolu
komórkowego przez liposomy jest możliwe dzięki udziałowi w tym procesie cząsteczek HDL [30].
Pierwsze doświadczenia na zwierzętach, w których
zastosowano dożylne wlewy fosfolipidów w celach terapeutycznych, przeprowadzono prawie pół wieku temu
[31]. Wykazana redukcja zakresu zmian miażdżycowych
pod wpływem takiej terapii ograniczona była prędkością
usuwania liposomów z krążenia [32]. Z kolei klirens liposomów zależy przede wszystkim od rodzaju obecnych na
ich powierzchni białek. Mogą to być albuminy, składowe
komplementu, immunoglobuliny, fibronektyna, białko
C-reaktywne czy apoplipoproteiny, takie jak A-I, A-II, A-IV,
B, C i E [33, 34]. Interakcje między liposomami a apolipoproteinami umożliwiają wychwyt liposomów przez hepatocyty poprzez łączenie z receptorami dla apolipoprotein
B i E [35]. Rodrigueza i wsp. [36], podając zawiesiny liposomów królikom otrzymującym dietę wzbogaconą w cholesterol, zaobserwowali zmniejszanie się grubości płytek
miażdżycowych. Było to szczególnie widoczne w płytkach
miękkich, o dużej zawartości lipidów, a więc takich, które
odpowiadają płytkom miażdżycowym mało stabilnym,
z dużą zawartością komórek piankowatych, bardziej podatnym na pękanie. Wciąż jednak brak wiarygodnych
badań przeprowadzonych na ludziach z zastosowaniem
liposomów w terapii miażdżycy.
CYKLODEKSTRYNY
Kolejną grupę potencjalnych leków przeciwmiażdżycowych stanowią cyklodekstryny. Są to oligosacharydy produkowane poprzez enzymatyczną modyfikację skrobi. Beta-cyklodekstryna cechuje się dużą zdolnością do łączenia się z różnymi cząsteczkami, szczególnie
z kwasami żółciowymi i sterolami [37]. Poprzez takie wiązanie opóźnia ona wchłanianie z jelita cienkiego kwasów
żółciowych i steroli. Wszystkie formy cyklodekstryn mogą
zawierać dodatkowe grupy funkcyjne, które modyfikują
hydrofilne/hydrofobowe właściwości właściwej cząsteczki [38]. Podejmuje się próby stosowania cyklodekstryn
jako substancji transportowej dla leków o właściwościach
hydrofobowych, na przykład testosteronu [39], estradiolu [40] czy karbamazepiny [41]. Po podaniu doustnym
b-cyklodekstryna nie poddaje się hydrolizie pod wpływem
a-amylazy [42], ale ulega fermentacji przez mikroflorę
jelita grubego i rozpada się do glukozy i oligosacharydów
[43]. Łącząc się z kwasami żółciowymi w jelicie cienkim,
zwiększa ich wydalanie ze stolcem [44]. W efekcie prowadzi do zmniejszenia stężeń cholesterolu frakcji LDL
[email protected]
Nowe leki hipolipemiczne
(przy niewielkim wpływie na cholesterol frakcji HDL) oraz
obniżenia stężenia triglicerydów w osoczu [44].
Właściwości cyklodekstryn można wykorzystywać
również w inny sposób. Mała średnica cząsteczek cyklodekstryn (ok. 1,5 nm) umożliwia im lepszą penetrację do
przestrzeni międzykomórkowej, gdzie łącząc się z błoną
komórkową, wiążą cholesterol [45, 46]. Mogą w ten
sposób na przykład usuwać cholesterol z płytki miażdżycowej. W celu uzyskania najlepszego efektu cyklodekstryny należy dostarczać bezpośrednio do pożądanego miejsca działania, na przykład podczas angioplastyki balonowej, używając balonów dwuwarstwowych. Istnieją również próby stosowania pomp miniosmotycznych uwalniających lek ze stałą prędkością. Jednak najbardziej badaną ostatnio właściwością cyklodekstryn jest ich zdolność do przenoszenia i dostarczania do narządów docelowych czynników genetycznych, takich jak plazmidy
i oligonukleotydy. Mogą więc one być użyteczne także
w terapii genowej jako nośniki materiału genetycznego
w przeciwmiażdżycowej terapii genowej, dostarczając
do tkanek na przykład gen czynnika wzrostu śródłonka,
czynnika wzrostu fibroblastów, syntetazy tlenku azotu,
apolipoproteiny A-I, apolipoproteiny E, kinazy tymidynowej i inne.
Cyklodekstryny różnią się między sobą zakresem działań ubocznych, niektóre z nich, takie jak g-cyklodekstryna, mają właściwości karcinogenne [47], inne mogą
powodować hemolizę i podrażnienie tkanek. Ze względu na znaczną zdolność wiązania się z lipidami b-cyklodekstryna charakteryzuje się największą toksycznością.
Istnieje możliwość zmniejszania toksyczności cyklodekstryn poprzez modyfikacje ich cząsteczek. Wbudowanie
grup hydroksypropylowych w cząsteczkę b-cyklodekstryny w znacznym stopniu zmniejsza jej toksyczność [48].
Badania nad stosowaniem cyklodekstryn w terapii przeciwmiażdżycowej są obecnie na etapie doświadczeń na
zwierzętach oraz pierwszych prób u ludzi.
BLOKERY ENZYMU ACYLOTRANSFERAZY
ACYLOKOENZYM A-CHOLESTEROL (ACAT)
Ostatnio opublikowano wyniki badań nad nową
grupą leków — blokerami enzymu acylotransferazy acylokoenzym A-cholesterol (ACAT), których przedstawicielem jest avasimib. ACAT katalizuje reakcje estryfikacji
wewnątrzkomórkowego cholesterolu oraz bierze udział
w procesach absorpcji cholesterolu w jelitach i sekrecji
cząsteczek VLDL przez hepatocyty. Wykazano również
wpływ tego enzymu na estryfikację cholesterolu i w konsekwencji na magazynowanie estrów cholesterolu w makrofagach gromadzących się w ścianie tętnic [49]. Właśnie gromadzenie estrów cholesterolu w makrofagach
jest jednym z najwcześniejszych etapów rozwoju
miażdżycy [50], natomiast blokowanie enzymu ACAT
[email protected]
może działać przeciwmiażdżycowo. Wiadomo również,
że większą stabilizacją charakteryzują się płytki miażdżycowe o mniejszej zawartości makrofagów obładowanych lipidami [51]. Możliwość zmniejszenia liczby tych
komórek w ścianie tętnic poprzez blokowanie ACAT
może więc zwiększyć stabilność płytki miażdżycowej
i zredukować ryzyko jej pęknięcia. Doświadczenia przeprowadzone na zwierzętach wykazały obniżenie stężenia cholesterolu, zmniejszenie zawartości estrów cholesterolu w płytkach miażdżycowych oraz zmniejszenie
wielkości płytek miażdżycowych pod wpływem terapii inhibitorami ACAT [52, 53]. Bardzo ważne było stwierdzenie zmniejszenia wielkości płytek miażdżycowych oraz
zwiększenie ich stabilności po zastosowaniu inhibitorów
ACAT w dawce niepowodującej istotnego zmniejszenia
stężenia cholesterolu w osoczu [54].
EZETIMIB
W najbliższym czasie należy spodziewać się zarejestrowania przez firmę Schering-Plough Pharmaceuticals
nowego leku o nazwie ezetimib. Jest to selektywny inhibitor wchłaniania cholesterolu, który bardzo efektywnie
blokuje w jelitach absorpcję cholesterolu pokarmowego
i pochodzącego z żółci [55]. Ezetimibe obniża stężenie
cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu frakcji LDL
w surowicy. Blokowanie wchłaniania cholesterolu, prowadząc do zmniejszenie zawartości cholesterolu w chylomikronach, zapobiega aterogennemu działaniu chylomikronów i ich remnantów. Po podaniu doustnym na powierzchni jelita cienkiego ezetimibe ulega glukuronidacji do pojedynczego metabolitu. Jest wówczas szybko
wchłaniany, przechodzi przez wątrobę w stanie niezmienionym i z żółcią powraca do jelit. Cykl ten powtarza się
wielokrotnie, co zapewnia długotrwałe działanie leku na
powierzchni jelita i zapobiega oddziaływaniu ogólnoustrojowemu. Ezetimibe, zapobiegając jelitowemu
wchłanianiu cholesterolu, nie blokuje wchłaniania triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych
i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach, co obserwuje
się w przypadku inhibitorów lipazy trzustkowej (np. orlistat) [55]. Zakończone już badania kliniczne tego leku
w zakresie I i II fazy wykazały dobrą tolerancję i efektywność terapii ezetimibem u osób z hipecholesterolemią.
Stosując ezetimib w monoterapii w dawce 10 mg na
dobę, zaobserwowano redukcję stężenia cholesterolu
frakcji LDL o 18%, triglicerydów o 5% oraz podwyższenie stężenia cholesterolu frakcji HDL o 3,5%. Przeprowadzone badania z zastosowaniem terapii złożonej ezetimibem i simwastatyną nie ujawniły niekorzystnej interakcji tych leków, natomiast po dołączeniu ezetimibu do simwastatyny obserwowano dodatkowe obniżenie stężenia
cholesterolu frakcji LDL o dalsze 17%. Jest to ważne spostrzeżenie, ponieważ terapia łączona ezetimibem i sta-
59
Forum Kardiologów 2002, tom 7, nr 2
tyną może zapewnić lepszą kontrolę zaburzeń lipidowych
ze względu na jednoczesne blokowanie endogennej i egzogennej drogi metabolizmu cholesterolu. Aktualnie
prowadzone badania III fazy klinicznej powinny wykazać,
że ezetimibe stosowany w monoterapii lub w połączeniu ze statyną doprowadzi do istotnego zmniejszenia
stężenia cholesterolu frakcji LDL, przy jednoczesnym braku nowych lub pogorszenia istniejących objawów ubocznych stosowania statyny [56].
cym statyn. Poszukiwania nowych leków są jak najbardziej wskazane. Należy sądzić, że prawdopodobnie przez
najbliższych 5 lat będziemy raczej świadkami umacniania się roli pozostałych statyn w terapii chorób związanych z rozwojem miażdżycy. Nowe leki konkurencyjne,
które pojawią się najwcześniej za około 2–4 lata, będą
tylko jednym z elementów przyszłej złożonej terapii
i prawdopodobnie nie zdołają wyprzeć statyn.
POLIKOSANOL
Artykuł jest przeglądem prowadzonych na świecie
badań nad nowymi generacjami leków korygujących
zaburzenia gospodarki lipidowej. Obiecującą grupę
leków stanowią preparaty wybiórczo podwyższające stężenie cholesterolu frakcji HDL. Są to między
innymi bloker CETP oraz lek stymulujący gen regulujący syntezę białka ABC1 odpowiedzialnego za syntezę cząsteczek CERP. Trwają również doświadczenia
nad zastosowaniem w terapii rekombinowanej apolipoproteiny A-I. Wykazano, że podawanie liposomów i cyklodekstryn prowadzi do cofania się zmian
miażdżycowych. Pracuje się również nad nową grupą
leków — blokerów enzymu acylotransferazy acylokoenzym A-cholesterol (ACAT), których przedstawicielem jest avasimib. Kolejną nowością jest zastosowanie selektywnego inhibitora wchłaniania cholesterolu o nazwie ezetimib oraz leku pozyskiwanego z trzciny cukrowej — polikosanolu. W celu osiągnięcia
maksymalnego działania przeciwmiażdżycowego
większość przeprowadzanych badań klinicznych
przewiduje stosowanie badanych leków łącznie ze
statynami.
Polikosanol jest lekiem opracowanym przez Dalmer
Laboratories, Hawana, Kuba i zarejestrowanym w kraju
wytwórcy od 1991 roku. Od czasu pierwszej rejestracji lek
ten dopuszczono do obrotu w ponad 25 krajach, głównie Ameryki Środkowej i Południowej, jako środek obniżający podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL. Jest
to naturalna mieszanina alifatycznych alkoholi izolowana z oczyszczonej trzciny cukrowej. Głównymi składnikami mieszaniny są: oktakosanol, triakontanol i heksakosanol [57]. W dawce 10–20 mg polikosanol obniża stężenie
cholesterolu całkowitego o 17–21%, cholesterolu frakcji
LDL o 21–29% oraz podwyższa stężenie cholesterolu frakcji HDL o 8–15%. Polikosanol nie wpływa w istotny sposób na stężenie triglicerydów. Wykazano, że dawka dobowa 10 mg polikosanolu jest tak samo efektywna w redukcji
stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji
LDL, jak taka sama dawka simwastatyny lub prowastatyny [57]. Dotychczas badano polikosanol w dawce do
20 mg na dobę. Należy przypuszczać, że zastosowanie
większych dawek wykaże jeszcze większą efektywność
leku. Polikosanol jest dobrze tolerowany, również przy długotrwałej terapii. Nadal nie wyjaśniono mechanizmu działania tego leku, prawdopodobnie hamuje syntezę cholesterolu w wątrobie na etapie przed powstaniem mewalonianu, ale bezpośredni wpływ hamujący na reduktazę
hydroksy-metyloglutarylo-koenzymu A jest mało prawdopodobny. Polikosanol wpływa na katabolizm cząsteczek
LDL, zwiększając ich wychwyt przez hepatocyty. Dodatkowo polikosanol hamuje agregację płytek krwi, zapobiega
peroksydacji lipidów i hamuje proliferację komórek śródbłonka i powstawanie komórek piankowatych [57]. Polikosanol to bardzo obiecujący lek, konieczne jest jednak
przeprowadzenie dodatkowych badań nad mechanizmem jego działania, farmakokinetyką oraz działaniami
plejotropowymi.
PODSUMOWANIE
Jak przedstawiono w niniejszym opracowaniu, badania nad lekami o działaniu przeciwmiażdżycowym są
prowadzone na różnych płaszczyznach. Wycofanie z rynku przez firmę Bayer ceriwastatyny jest sygnałem ostrzegawczym przed bezkrytycznym entuzjazmem dotyczą-
60
Słowa kluczowe: miażdżyca, cholesterol, farmakoterapia, liposomy, cyklodekstryny
PIŚMIENNICTWO
1. Meir C.R., Schlenger R.G., Kraenzin M.E. i wsp. HMG-CoA
reductase inhibitors and the risk of fractures. JAMA 2000;
283: 3205.
2. Freeman D.J., Norrie J., Sattar N. i wsp. Pravastatin and the
development of diabetes mellitus evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Preventive Study. Circulation 2001; 103: 357.
3. Langreth R. Blood feud. Forbes 2001; Jan 22: 50.
4. Castelli W.P. Cardiovascular disease and multifactorial risk:
challenge of the 1980s. Am. Heart J. 1983; 106 (5 Pt 2):
1191.
5. Gordon D.J., Knoke J., Probstfield J.L. i wsp. High-density
lipoproteincholesterol and coronary heart disease in hypercholesterolemic men. The Lipid Research Clinic Coronary
Primary Prevention Trial. Circulation 1986; 74: 1217.
6. Manneinnen V., Tenkanen L., Koskinen P. i wsp. Joint effects
of serum triglicerydes and LDL cholesterol HDL cholesterol
concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki
Heart Study. Circulation 1992; 85: 37.
7. Tall A.R. Plasma high density lipoproteins. Metabolism and
relationship to atherogenesis. J. Clin. Invest. 1990; 86 (2):
379.
[email protected]
Nowe leki hipolipemiczne
8. Dass C.R., Gelissen I.C., Kritharides L. i wsp. 7-Ketocholesterol inhibits apoA-I-mediated cholesterol and phospholipid
efflux from human foam cells. BCCH (Australasian Cardiovascular Research) 2nd Symposium Proceedings, August,
Sydney 1999.
9. Marcil M., Yu L., Krimbou L. i wsp. Cellular cholesterol transport and efflux in fibroblasts are abnormal in subjects with
familial HDL deficiency. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.
1999; 19 (1): 159.
10. Suc I., Escargueil-Blanc I., Troly M. i wsp. HDL and apoA prevent cell death of endothelial cells induced by oxidized LDL.
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997; 17; 2159.
11. Cockeril G., Rey K., Gamble J. i wsp. High density lipoproteins inhibit cytokine-induced expression of endothelial cell
adhesion molecules. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995;
15: 1987.
12. Epand R.M, Stafford A., Leon B. i wsp. HDL and apolipoprotein A-I protect erythrocytes against the generation of procoagulant activity. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1994;
14 (11): 1775.
13. Blackburn W.D., Dohlman J.G, Venkatachalapathi Y.V. i wsp.
Apolipoprotein A-I decreases neutrophil degranulation and
superoxide production. J. Lipid. Res. 1991; 32: 1911.
14. Chueng M.C., Albers J.J. Characterization of lipoportein
particles isolated by immunoaffinity chromatography. Particles containing AI and AII and particles containing AI but
no AII. J. Biol. Chem. 1984; 259: 12201.
15. Puchois P., Kandoussi A., Fievet P. i wsp. Apolipoprotein
A-I containing lipoproteins in coronary artery disease. Atherosclerosis 1987; 68 (1–2): 35.
16. Tangirala R.K., Tsukamoto K., Chun S.H. i wsp. Regression
of atherosclerosis induced by liver-directed gene transfer of
apolipoprotein A-I in mice. Circulation, 1999; 100: 1816–
–1817.
17. Liang H.Q., Rye K.A., Barter P.J. Cycling of apolipoprotein
A-I between lipid-associated and lipid-free pools. Biochim.
Biophys. Acta 1995; 1257: 31.
18. Ponsin G., Sparrow J.T., Gott A.M. i wsp. In vivo interaction
of synthetic acylated apopeptides with high density lipoproteins in rat. J. Clin. Invest. 1986; 77: 559.
19. Oram J.F., Yokoyma S. Apolipopretein-mediated removal of
cellular cholesterol and phospholipids. J. Lipid Res. 1996;
37: 2473.
20. Inazu A., Brown M.L., Hesler C.B. i wsp. Increased high-density lipoprotein levels caused by a common cholesteryl-ester transfer protein gene mutation. N. Engl. J. Med. 1990;
323 (18): 1234.
21. Agerholm-Larsen B., Nordestgaard B.G., Steffensen R. i wsp.
Elevated HDL cholesterol is a risk factor for ischemic heart
disease in white women when caused by a common mutation in the cholesteryl ester transfer protein gene. Circulation 2000; 101 (16): 1907.
22. Agerholm-Larsen B., Tybjaerg-Hansen A., Schnohr P. i wsp.
Common cholesteryl ester transfer protein mutations, decreased HDL cholesterol, and possible decreased risk of
ischemic heart disease: the Copenhagen City Heart Study.
Circulation 2000; 102 (18): 2197.
23. Zhong S., Sharp D.S., Grove J.S. i wsp. Increased coronary
heart disease in Japanese-American men with mutation in
the cholesteryl ester transfer protein gene despite increased
HDL levels. J. Clin. Invest. 1996; 15, 97 (12): 2917.
24. Moriyama Y., Okamura T., Inazu A. i wsp. A low prevalence
of coronary heart disease among subjects with increased
high-density lipoprotein cholesterol levels, including those with plasma cholesteryl ester transfer protein deficiency. Prev. Med. 1998; 27 (5 Pt 1): 659.
25. Brooks-Wilson A., Marcil M., Clee S.M. i wsp. Mutations in
ABC1 in Tangier disease and familial high-density lipoprotein deficiency. Nat. Genet. 1999; 22 (4): 336.
[email protected]
26. Marcil M., Brooks-Wilson A., Clee S.M. i wsp. Mutations in
the ABC1 gene in familial HDL deficiency with defective
cholesterol efflux. Lancet 1999; 354 (9187): 1341.
27. Nanjee M.N., Miller N.E. Effects of intravenous apolipoprotein A-I/phosphatidylcholine (apo AI/PC) discs in humans.
Circulation 1996; 94: 2707.
28. Soma M.R., Donetti E., Parolini C. i wsp. Recombinant apolipoprotein A-Imilano dimmer inhibits carotid intimal thickening induced by perivascular manipulation in rabbits.
Circ. Res. 1995; 76: 405.
29. Ameli S., Hultgardth-Nilsson A., Cercek B. i wsp. Recombinant apolipoprotein A-I Milano reduces intimal thickening
after balloon injury in hypercholesterolemic rabbits. Circulation 1994; 90: 1935.
30. Rodrigueza W.V., Williams K.J., Rothblat G.H. i wsp. Remodeling and shuttling. Mechanisms for the synergistic effects
between different acceptor particles in the mobilization of
cellular cholesterol. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997;
17: 383.
31. Friedman M., Byers S.O., Rosenman R.H. Resolution of aortic atherosclerotic infiltration in the rabbit by phosphatide
infusion. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957; 95: 586.
32. Dawailly P., Decoopman E., Desreumaux C. i wsp. Plasma
removal of intravenous essential phospholipids in man.
W: Peters H. red. Phosphatidylcholine. Springer Verlag, Berlin 1976; 80.
33. Semple S.C., Chonn A., Cullis P.R. Interactions of liposomes
and lipid-based carrier systems with blood proteins: Relations to clearence behaviour in vivo. Adv. Drug Del. Rev.
1998; 32: 3.
34. Wiliams K.J., Scanu A.M.: Uptake of endogenous cholesterol by a synthetic lipoprotein. Biochim. Biophys. Acta 1986;
875: 183.
35. Bisgaier C.L., Siebenkas M.V., Williams K.J. Effects of apolipoproteins A-IV and A-I on the uptake of phospholipid liposomes by hepatocytes. J. Biol. Chem. 1989; 264: 862.
36. Rodrigueza W.V., Klimuk S.K., Pritchard P.H. i wsp. Cholesterol mobilization and regression of atheroma in cholesterol-fed rabbits induced by large unilamellar vesicles. Biochim. Biophys. Acta 1998; 1368: 306.
37. Klein U., Gimpl G., Farenholz F. Alteration of the myometrial plasma membrane cholesterol content with b-cyclodextrin modulates the binding affinity of the oxytocin receptor. Biochemistry 1995; 34: 13784.
38. Szejtli J. W. Cyclodextrin Technology. Davies J.E.D. red. Kluwer, Dortrecht, The Netherlands 1988, 84, 163.
39. Salehian B., Wang C., Alexander G. i wsp. Pharmacokinetics, bioefficacy, and safety of sublingual testosterone cyclodextrin in hypogonadal men: comparison to testosterone enanthate — a clinical research center study. J. Clin. Endocrionol. Metabol. 1995; 80: 3567.
40. Brewster M.E., Estes K.S., Loftsson T. i wsp. Improved delivery through biological membranes. XXXL. Solubilization
and stabilization of an estradiol chemical delivery system
by modified b-cyclodextrins. J. Pharm. Sci. 1988; 77: 981.
41. Brewster M.E., Andersen W.R., Meinsma D. i wsp. Intravenous and oral pharmacokinetic evaluation of a z-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin-based formulation of carbamezepine in the dog: comparison with commercially available
tablets and suspensions. J. Pharm. Sci. 1997; 86: 335.
42. Suzuki M., Sato A. Nutritional significance of cyclodextrins:
indigestability and hypolipidemiceffects of cyclodextrins. J.
Nutr. Sci. Vitaminol. 1985; 31: 209.
43. Flourie B., Molis C., Achour L. Fate of b-cyclodextrin in the
human intestine. J. Nutr. 1993; 123: 676.
44. Favier M.L., Remesy C., Moundras C. i wsp. Effect of cyclodextrin on plasma lipids and cholesterol metabolism in the
rat. Metabolism 1995; 44: 200.
61
Forum Kardiologów 2002, tom 7, nr 2
45. Davidson W.S., Rodrigueza W.V., Lund-Katz S. i wsp. Effects
of particle size on the efflux of cellular free cholesterol. J.
Biol. Chem. 1995; 270: 17106.
46. Klein U., Gimpl G., Furenholz F. Alteration of the myometrial plasma membrane cholesterol content with b-cyclodextrin modulates the binding affinity of the oxytocin receptor. Biochemistry 1995; 34: 13784.
47. Waalkens-Berendsen D.H., Verhagen F.J.J., Bar A. Embryotoxicity and teratogenicity study with g-cyclodextrin in rats.
Regul. Toxicol. Pharmacol. 1998; 27: 166.
48. Carpenter T.O., Gerloczy A., Pitha J. Safety of parenteral
hydroxylpropyl b-cyclodextrin. J. Pharm. Sci. 1995; 84:
222.
49. Suckling K.E., Stange E.F. Role of acyl-CoA-cholesterol acyltransferase in cellular cholesterol metabolism. J. Lipid Res.
1985; 26: 647.
50. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective
for the 1990’s. Nature 1993; 362: 801.
51. Libby P., Geng Y.J., Aikawa M. Macrophages and atherosclerotic plaque stability. Curr. Opin. Lipidol. 1996; 7: 330.
62
52. Nicolosi R.J., Wilson T.A., Krause B.R. i wsp. The ACAT inhibitor,
CI-1011 is effective in the prevention and regression of aortic
fatty streak area in hamsters. Atherosclerosis 1998; 137: 77.
53. White A.D., Purchase C.F. II, Picard J.A. i wsp. Heterocyclic
amides: inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase
with hypocholesterolemic activity in several species and
antiatherosclerotic activity in the rabbit. J. Med. Chem.
1996; 39: 3908.
54. Kogushi M., Tanaka H., Ohtsuka I. i wsp. Anti-atherosclerotic effect of E5324, an inhibitor of acyl-CoA: cholesterol
acyltransferase, in Watanabe heritable hiperlipidemic rabbits. Atherosclerosis 1996; 124: 203.
55. Catapano A.L. Ezetimibe: a selective inhibitor of cholesterol absorption. Eur. Heart J. 2001; 3 (supl. E): E8.
56. Stein E. Results of phase I/II clinical trials with ezetimibe,
a novel selective cholesterol absorption inhibitor. Eur. Heart J. 2001; 3 (supl. E): E11.
57. Gouni-Berthold I, Berthold H. K. Policosanol: Clinical pharmacology and therapeutic significance of a new lipid-lowering agent. Am. Heart J. 2002; 143: 356.
[email protected]