Białka ostrej fazy - po 25 latach

diagnostyka laboratoryjna Journal of Laboratory Diagnostics
2010 • Volume 46 • Number 1 • 7-14
Artykuł na zaproszenie Redakcji • Invited article
Białka ostrej fazy - po 25 latach
Acute-phase proteins - after 25 years
Aleksander Koj
Zakład Biochemii Komórki, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie
Streszczenie
Praca nawiązuje do artykułu poglądowego autora opublikowanego w „Diagnostyce Laboratoryjnej” przed 25 laty (Diagn Lab
1985; 21: 261-266). Obecnie autor ocenia postęp badań w tym okresie zwracając uwagę na rolę cytokin w indukowanej
ekspresji białek ostrej fazy oraz ich znaczenie dla diagnostyki klinicznej. Szczególnie dokładnie analizowana jest rola białka
C-reaktywnego jako markera różnych stanów patologicznych.
Summary
The paper refers to the author`s review article published in „Diagnostyka Laboratoryjna” 25 years ago ( Diagn.Lab., 1985; 21
pp. 261-266). At present, the author assesses the advancement of studies over this period of time, paying attention to the
role of cytokines in the induced expression of acute-phase proteins and their significance for clinical diagnostics. Subject of
particularly detailed analysis is C-reactive protein as a marker of various pathologic conditions.
Słowa kluczowe:CRP, cytokiny prozapalne, NF-κB, receptory Toll-podobne
Key words:CRP, proinflammatory cytokines, NF-κB, Toll-like receptors
Objaśnienia skrótów:
AGP, alfa-1-kwaśna glikoproteina; ALB, albumina; API, alfa-1-inhibitor proteinaz (dawna błędna nazwa alfa-1-antytrypsyna);
AP-1, activator protein-1 (czynnik transkrypcyjny); A2M, alfa-2-makroglobulina; BOF, białko ostrej fazy; C/EBP, CAAT-enhancer
binding protein (czynnik transkrypcyjny); CNTF, cilliary neurotropic factor (cytokina rodziny IL-6); CRP, białko C-reaktywne;
CT-1, cardiotropin (cytokina rodziny IL-6); C3C, składnik C3 dopełniacza; FBG, fibrynogen; HPT, haptoglobina; IFN, białko z
rodziny interferonów; IL-1, interleukina-1; LIF, leukemia inhibitory factor (cytokina rodziny IL-6); MAPK, kinaza białkowa: mitogen-activated protein kinase; MnSOD, mangano-zależna mitochondrialna dysmutaza ponadtlenkowa; NF-κB, nuclear factor
kappa-B (czynnik transkrypcyjny); OSM, onkostatyna M (cytokina rodziny IL-6); SAA, serum amyloid A; SAP, serum amyloid P;
STAT, signal transducer and activator of transcription (czynnik transkrypcyjny); TGFbeta, transformujący czynnik wzrostu beta;
TIMP, tkankowy inhibitor metaloproteinazy; TLR, Toll-like receptor (receptor Toll-podobny); TNF, tumor necrosis factor (czynnik
nekrozy nowotworu); TRF, transferyna;
Miarą zainteresowania szerokiego ogółu jakimś problemem
medycznym jest objętość informacji dostępnych w Internecie
na ten temat. Łatwo sprawdzić, że hasła „reakcja ostrej fazy”
oraz „białka ostrej fazy” są omawiane na kilkudziesięciu odrębnych stronach. Niestety żadna z tych prezentacji nie jest
w pełni zadowalająca i dlatego - jeśli chcemy poznać aktualne i konkretne dane dotyczące ostrej fazy - wypada odwołać
się do tradycyjnych publikacji prac poglądowych z ostatnich
lat [22,26,19].
Działanie na organizm zwierzęcy takich czynników szkodliwych jak: zakażenie bakteryjne czy wirusowe, uraz mecha-
niczny lub termiczny, rozrost nowotworowy czy niedokrwienie tkanek prowadzące do martwicy, wywołują wczesny i
niespecyficzny odczyn obronny nazywany „reakcją ostrej
fazy”, która najczęściej poprzedza swoistą późniejszą odpowiedź immunologiczną. Początkowy miejscowy odczyn
zapalny może przechodzić w systemową reakcję metaboliczną, która manifestuje się jako gorączka, leukocytoza,
ujemny bilans azotowy, obniżenie stężenia żelaza i cynku
w osoczu, zmiany poziomu pewnych hormonów, aktywacja
szlaków krzepnięcia, fibrynolizy, dopełniacza czy kaskady
kwasu arachidonowego. Towarzyszy temu drastyczna zmia9
Białka ostrej fazy - po 25 latach
na szybkości syntezy wielu białek osocza, głównie glikoprotein wytwarzanych w wątrobie, które zbiorczo nazywane są
„białkami ostrej fazy”. Ich głównym zadaniem jest przywrócenie zaburzonej homeostazy ustroju dzięki różnorodnym
funkcjom: hamowanie proteinaz, regulacja procesów krzepnięcia, wiązanie i neutralizacja patogenów czy transport
metabolitów [12,13]. Szczególne znaczenie ma tutaj białko
C-reaktywne (CRP), które jest chyba najlepszym choć niespecyficznym biochemicznym markerem przebiegu procesów patologicznych o charakterze zapalnym.
Postępy wiedzy osiągnięte w ostatnich kilkunastu latach
wymagają użycia pewnych terminów biochemicznych podanych poniżej, a także omówionych szerzej w towarzyszącym
artykule [20] i najnowszych publikacjach immunologicznych
[7,36].
Cytokiny to białka regulatorowe produkowane w różnych typach komórek, mające silne działania biologiczne podobne
do hormonów, ale w odróżnieniu od nich wytwarzane w tkankach, a nie w wyspecjalizowanych gruczołach dokrewnych.
Znamy wiele grup cytokin: interleukiny, chemokiny, interferony, komórkowe czynniki różnicowania i wzrostu, ale dla
reakcji ostrej fazy najważniejsze są:
–– cytokiny prozapalne (np. IL-1, IL-8, IL-18. TNF, IFNgamma);
–– cytokiny przeciwzapalne (np. IL-4, IL-13, IL-10, TGFbeta, IFNalfa), oraz
–– rodzina interleukiny-6 obejmująca co najmniej sześć
cytokin (IL-6, IL-11, LIF, OSM, CNTF, CT-1).
Cytokiny są rozpoznawane i wiązane poprzez swoiste receptory zakotwiczone w błonie komórkowej (chociaż niektóre receptory mogą ulegać „złuszczaniu” i przechodzić w
formy rozpuszczalne [37]). Związanie cytokiny z receptorem
błonowym rozpoczyna przekaz sygnału do jądra komórki,
gdzie ostatecznie uruchamiana jest ekspresja genów kodujących białka ostrej fazy. Większość cytokin może wywoływać szeroki wachlarz efektów (zjawisko plejotropii), ale zna-
ne są przypadki kiedy różne cytokiny dają identyczny efekt
biologiczny (zjawisko nadmiarowości).
Od receptorów cytokin należy odróżnić receptory Toll-podobne, rozpoznające „obce” struktury obecne m.in. w patogenach [36]. Dzięki temu organizm może wykryć inwazję bakterii, wirusów, pasożytów i uruchomić pierwszą linię obrony
– nieswoisty odczyn immunologiczny - czyli reakcję ostrej
fazy. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 11 TLRs (Tolllike receptors), o znacznej swoistości, np. TLR-4 uczestniczy
w uruchomianiu odpowiedzi na endotoksynę bakterii Gramujemnych. Receptory te aktywują szlaki (kaskady) enzymatyczne, składające się zwykle z kinaz białkowych, które
doprowadzają do pobudzenia czynników transkrypcyjnych i
uruchomienia ekspresji genów [47]. Dla rozpoczęcia reakcji
ostrej fazy najważniejszy jest czynnik NF-κB, ale dla ekspresji wielu białek kluczową rolę pełnią inne czynniki, takie jak
AP-1, C/EBP oraz STAT [18].
Przekaz sygnału związany z indukowaną syntezą białek ostrej
fazy jest przedstawiony schematycznie na Rycinie 1, a czytelnik zainteresowany szczegółami znajdzie więcej informacji w
uzupełniającym artykule w Przeglądzie Lekarskim [20].
Zależnie od obserwowanych zmian stężenia białek ostrej
fazy dzieli się je zwyczajowo na kilka klas:
–– spektakularne dodatnie białka ostrej fazy: ich stężenie
rośnie po zadziałaniu szkodliwego czynnika od 20 - do
ponad 200- razy (np. CRP i SAA);
–– silne dodatnie białka ostrej fazy zwiększają swoje
stężenie 2- do 5- razy (fibrynogen, haptoglobina, alfa-1-kwaśna glikoproteina, alfa-1-antychymotrypsyna,
alfa-1-antyproteinaza [nazywana błędnie alfa-1antytrypsyną]);
–– słabe dodatnie białka ostrej fazy zwiększają stężenie w
granicach od 30 do 60% w porównaniu do wyjściowego
poziomu (ceruloplazmina, składnik C3 dopełniacza);
–– „ujemne” białka ostrej fazy: ich stężenie zmniejsza się
zwykle o około 20% (albumina, transferyna).
Rycina1
Uproszczony mechanizm indukcji białek ostrej fazy przez szkodliwe bodźce
[A] = faza pierwsza (generacja cytokin); [B] = faza druga (indukcja BOF przez cytokiny)
Szkodliwe bodźce o charakterze patogenów są rozpoznawane przez receptory Toll-podobne, a inne bodźce uszkadzające
komórki aktywują kinazy białkowe. Uruchomione różne szlaki sygnalizacyjne zbiegają się w procesie aktywacji NF-kB, który
niezbędny jest do transkrypcji genów cytokin. Wytworzone cytokiny wiążą się z odpowiednimi receptorami komórek docelowych (np. hepatocytów) i poprzez kaskadę sygnalizacyjną oraz aktywację wielu rozmaitych czynników transkrypcyjnych
doprowadzają do syntezy i wydzielania białek ostrej fazy.
10
A. Koj
Osoczowe białka ostrej fazy wytwarzane są głównie w komórkach miąższu wątroby, a najważniejszymi czynnikami
regulatorowymi są cytokiny prozapalne. W przypadku dodatnich białek ostrej fazy cytokiny powodują wzrost transkrypcji
wrażliwych genów oraz rearanżację całego aparatu syntezy
i wydzielania białka z komórki. Obserwowany spadek stężenia „ujemnych” BOF jest skutkiem ograniczenia ich syntezy,
a nie tylko redystrybucji narządowej i przyspieszonej degradacji białka, jak to przypuszczano dawniej.
Postępy badań nad proteomem (zestaw białek wytwarzanych w danym typie komórki [2]), oraz nowe metody analizy ekspresji genów (np. technika mikromacierzy), pozwoliły
na stwierdzenie, że podczas modelowej reakcji ostrej fazy
wywołanej stymulacją komórek wątroby przez cytokiny (IL-1
i IL-6) następuje aktywacja kilkuset genów [4,29,45]. Wiele
z wytworzonych w tym procesie białek stanowi integralne
składniki komórki nie wydzielane do krwi i dlatego zaproponowano utworzenie specjalnej klasy - „białka komórkowe
regulowane przez ostrą fazę” (ang APRIPs, acute-phase
regulated intracellular proteins), lub „białka komórkowe regulowane przez cytokiny” (cytokine-responsive cellular proteins). Ta klasa białek ostrej fazy jest ważna dla zrozumienia
patogenezy stanu zapalnego i stanowić może cel terapeutyczny [2].
Wreszcie należy wyodrębnić co najmniej dwa typy białek
ostrej fazy biorąc pod uwagę ich odpowiedź na różne cytokiny [16]:
–– typ 1 - ekspresja genu jest indukowana przez IL-6, natomiast IL-1 lub TNF działają hamująco (np. fibrynogen, haptoglobina),
–– typ 2 – ekspresja genu jest indukowana zarówno
przez IL-6 jak i IL-1 (lub TNF), ale maksymalny efekt
dają dwie cytokiny: np. IL-1 + IL-6 (przykłady: alfa1-antychymotrypsyna, alfa-1-kwaśna glikoproteina,
CRP).
Przy stymulacji dwoma cytokinami ich działania mogą się
sumować (efekt addytywny - przykładem może być AGP),
lub nawet przewyższać oczekiwaną sumę (zjawisko synergii
np. w przypadku CRP). Doświadczenia Uhlara i Whiteheada
[42] z hodowlą tkankową wykazały, że dla uzyskania synergii
ważna jest nie tylko dawka cytokin, ale także kolejność ich
dodania do hodowli. Jednakże trzeba pamiętać, że odpowiedź białek ostrej fazy wykazuje dużą zmienność gatunkową, np. u szczura CRP jest stale obecne w osoczu lecz
jego stężenie niewiele wzrasta w odczynie zapalnym czy po
stymulacji cytokinami.
Ponieważ wiele genów w różnych typach komórek poza
hepatocytami może być regulowanych przez prozapalne
cytokiny, niektórzy autorzy zalecają nazwę „pozawątrobowe
białka ostrej fazy”. Osobiście uważam, że lepsze określenie
to „pozawątrobowe białka regulowane przez cytokiny”.
Należy mieć na uwadze fakt, że zaburzenie regulacji ostrej
fazy prowadzi do wystąpienia różnorodnych objawów chorobowych, których przykładem może być zarówno szok septyczny jak i chroniczne procesy zapalne [30].
Własności fizykochemiczne i biologiczne BOF są bardzo
różnorodne, natomiast wspólną cechą jest ich zdolność do
przywracania homeostazy naruszonej przez szkodliwe bodźce. Biorąc pod uwagę potencjalne funkcje BOF zwyczajowo
wyróżnia się białka uczestniczące w procesach krzepnięcia
i fibrynolizy, inhibitory proteinaz, białka wiążące obce materiały, białka transportujące, białka o własnościach przeciwzapalnych czy immunomodulacyjnych [15,16].
Fibrynogen należy do typowych BOF, a jego stężenie wybitnie przyrasta w odczynach zapalnych co może nawet grozić powstawaniem zakrzepów [9]. Trzeba jednak pamiętać,
że powstający włóknik jest niezwykle ważny w procesach
gojenia się ran. Inne składniki kaskady krzepnięcia, takie
jak protrombina, zmieniają się niewiele w przebiegu reakcji
ostrej fazy i nie pozostają pod stałą kontrolą cytokin [14].
Natomiast zwiększone stężenia AGP i FBG w osoczu mogą
wpływać na procesy krzepnięcia poprzez hamowanie lub
nasilanie agregacji płytek [3]. Zimlichman i wsp. [49] wykazali, że ludzkie białko amyloidowe A (SAA) hamuje agregację płytek indukowaną przez trombinę. Na szlaku fibrynolizy
własności dodatnich białek ostrej fazy wykazują m.in. alfa-2antyplazmina oraz C1-inhibitor [17].
Większość białkowych inhibitorów proteinaz podlega regulacji przez cytokiny, a wyczerpujący przegląd własności
siedmiu rodzin inhibitorów przedstawia rozdział opracowany przez Salvesena i Enghilda [39]. W rodzinie tkankowych
inhibitorów typu Kunitza (czyli w rodzinie Kunin) występuje
białko o nazwie neksyna („proteinase nexin-2”), które hamuje trombinę i czynnik XIa, lecz jest jednocześnie prekursorem złogów amyloidowych występujących w chorobie Alzheimera. Znaczenie tych własności neksyny dla patogenezy
neurodegeneracji nie jest w pełni zrozumiałe.
Największe znaczenie dla przebiegu reakcji ostrej fazy ma
wielka rodzina osoczowych białek znanych jako Serpiny hamujące proteinazy serynowe odpowiedzialne za rozmaite
uszkodzenia tkanek w procesach zapalnych. Sztandarowa
serpina, alfa-1-antyproteinaza (API), należy do silnych BOF
i hamuje głównie elastazy neutrofili wywołujące degradację
zrębu pęcherzyków płucnych, co prowadzi do rozedmy. API
jest bardzo wrażliwa na wolne rodniki obecne np. w dymie
papierosowym. Przy wrodzonych rodzinnych niedoborach
API uszkodzenie zrębu tkanki płucnej następuje u palaczy
papierosów już po bardzo krótkim czasie. Natomiast alfa-1antychymotrypsyna (ACT) jest inhibitorem innego enzymu
neutrofili - katepsyny G. Zarówno ACT jak i API nie zawsze
są skuteczne gdyż ulegają łatwo inaktywacji przez rozmaite
nie-serynowe proteinazy pochodzenia bakteryjnego, przy
czym powstałe produkty wykazują własności chemotaktyczne nasilające zapalenie. Jest rzeczą ciekawą, że alfa2-makroglobulina ma zdolność „pułapkowania” proteinazy,
która po przerwaniu wrażliwego wiązania peptydowego w
A2M zostaje uwięziona w obrębie dużej cząsteczki inhibitora. A2M jest spektakularnym białkiem ostrej fazy u szczura, natomiast u człowieka jest regulowana przez interferon
gamma. Z kolei proteinazy cysteinowe są hamowane przez
11
Białka ostrej fazy - po 25 latach
rodzinę Cystatyn, do których należy inne typowe BOF szczura – T-kininogen. Natomiast metaloproteinazy, takie jak kolagenaza, są hamowane przez swoiste tkankowe inhibitory
z rodziny TIMP, których syntezę indukuje IL-6. Ogólnie rzecz
biorąc utrzymanie równowagi między tkankowymi enzymami
proteolitycznymi a ich naturalnymi białkowymi inhibitorami
wymaga precyzyjnej regulacji przez rozmaite cytokiny.
Do białek ostrej fazy o funkcji transportowej należą haptoglobina, hemopeksyna i ceruloplazmina (BOF dodatnie)
oraz transferyna (BOF ujemne) [15]. Oprócz tego jest znana
spora grupa BOF zaangażowanych w wiązanie, transport i
usuwanie obcych materiałów z organizmu. Tutaj należy wymienić głównie CRP, a w mniejszym zakresie SAP i SAA.
Wiemy dzisiaj, że CRP wiąże różnorodne ligandy zawierające fosfocholinę, ale także rozmaite białka takie jak histony, rybonukleoproteiny, lipoproteiny niskiej gęstości (LDL),
fibronektyna czy laminina [1,21,22]. Tak więc CRP odkłada
się w miejscach uszkodzeń tkankowych co może nasilać
aktywację dopełniacza lub przyciągać makrofagi. Jednakże
CRP może też transportować do innych miejsc w organizmie
materiały uwolnione podczas nekrozy tkanki. Zatem główną
rolą CRP wydaje się być wiązanie i detoksykacja pewnych
materiałów biologicznych. Po związaniu ze ścianą komórki
bakteryjnej CRP ułatwia precypitację i aglutynację bakterii,
co jest niezbędne do zwalczania zakażenia.
Pewne własności przeciwzapalne BOF znane były od dawna [15], ale ostatnio udało się nam dostarczyć nowych dowodów na poparcie tej tezy. Stosując hodowlę komórek
ludzkiego wątrobiaka HepG2 stwierdziliśmy, że wśród kilku
białek indukowanych przez cytokiny prozapalne (IL-1 i IL-6)
znajduje się zależna od manganu mitochondrialna dysmutaza ponadtlenkowa, czyli MnSOD [2]. Enzym ten jest odpowiedzialny za przemiany wolnych rodników powstających
w procesach oddychania mitochondrialnego, a przy tym zachowuje się jak typowe komórkowe białko ostrej fazy, co ma
istotne znaczenie ochronne.
Doświadczenia o jeszcze większym stopniu uogólnienia, a
dotyczące przeciwzapalnego potencjalu BOF przeprowadził
w 1993 r zespół Tilga [41]. Otóż wiadomo, że monocyty izolowane z ludzkiej krwi wytwarzają samorzutnie niewielkie
ilości zarówno IL-1 (cytokina prozapalna) jak i IL-1Ra (antagonista o własnościach przeciwzapalnych). Tilg wykazał, że
wcześniejsza inkubacja monocytów z mieszaniną wyizolowanych białek ostrej fazy (m.in. CRP oraz API) powodowała
zwiększenie produkcji IL-1Ra kosztem IL-1. Na tej podstawie Tilg sformułował dosyć odważny i daleko idący wniosek:
ekspozycja makrofagów na BOF może zmienić profil ekspresji genów makrofagów w kierunku osłabienia odczynu
zapalnego.
Modulacja odpowiedzi immunologicznej przez BOF ma sporo zwolenników, a ich argumenty były już wcześniej omawiane [15]. W świetle tych danych może rozczarowywać
brak poszukiwania korelacji między zmianami profilu BOF
a stanem klinicznym pacjentów po przeszczepach [40]. Natomiast zupełnie nieoczekiwanie interesujące informacje z
12
zakresu immunomodulacji przyniosły prace dotyczące haptoglobiny: zespół de Kleijna z Utrechtu [5] wykazał ekspresję
tego białka w ścianie tętnicy udowej królika i myszy, czemu
towarzyszyła wzmożona migracja komórek i zwiększona
zdolność angiogenezy. Z kolei Huntoon i wsp.[10] z Roswell
Park Cancer Institute z Buffalo pracujący pod kierunkiem
Heinza Baumanna zaobserwowali, że myszy z wyciszonym
genem HPT wykazywały obniżoną odpowiedź immunologiczną. Zdaniem autorów jedną z głównych funkcji HPT jest
wspomaganie proliferacji i funkcjonalnego zróżnicowania
komórek B i T w odpowiedzi na stymulację antygenową.
Zmiany profilu białek osocza występujące w różnych stanach chorobowych są bardzo różnorodne, nic więc dziwnego, że od dawna były podejmowane próby znalezienia w tym
zakresie korelacji, które mogą mieć dużą wartość diagnostyczną i prognostyczną. Wprawdzie co pewien czas ukazują się optymistyczne doniesienia na ten temat [11], ale zwykle nie są one wystarczająco podbudowane statystycznie i
nie przynoszą jasnej odpowiedzi [38]. Również doniesienia
pochodzące z uznanych ośrodków mówiące, że najlepszymi wskaźnikami przerzutów nowotworowych są CRP i SAA
[46], ciągle wymagają przekonywującego potwierdzenia.
Wydaje się, że dotychczas jedynie białko C-reaktywne spełniło w pewnym zakresie oczekiwania biochemii klinicznej i
diagnostyki laboratoryjnej, a zmiany jego stężenia w krwi
obwodowej mogą służyć kilku celom:
–– określeniu tzw „prozapalnego fenotypu” czyli uwarunkowanej genetycznie skłonności do nasilonych reakcji
zapalnych [6];
–– wykrywaniu nieujawnionych organicznych schorzeń
czy dodatkowych zakażeń, prognozowaniu postępu choroby, monitorowaniu odpowiedzi na leczenie
[31,33].
Oznaczenia CRP nabrały w ostatnich latach nieoczekiwanie
dużego znaczenia dla diagnostyki i prewencji chorób sercowo-naczyniowych. Badania przeprowadzone na grupie
blisko piętnastu tysięcy amerykańskich kobiet wykazały,
że zmiany poziomu CRP w surowicy krwi dostarczają ważnej informacji prognostycznej o zagrożeniach osób z syndromem metabolicznym [34], natomiast dane uzyskane z
badania prawie trzydiestotysięcznej grupy kobiet wykazały
statystycznie znamienne powiązanie między poziomem IL-6
i CRP w surowicy a ryzykiem pojawienia się cukrzycy typu 2
[32]. Według Fronczyk i Majkowskiej [8] istnieje wiele powiązań między cukrzycą typu 2 a markerami stanu zapalnego
(poziom CRP i IL-6), przy czym przewlekła hiperglikemia indukuje odczyn zapalny śródbłonka co prowadzi do dalszych
powikłań.
Zmiany poziomu CRP są prognostycznie ważne dla pacjentów zarówno z chorobą wieńcową [33] jak i chorobą Crohna [43].Wykazano, że pacjenci z zaawansowaną chorobą
wieńcową, poddani leczeniu wysokimi dawkami statyn, mają
lepsze rokowanie jeśli zaobserwowano wyraźne spadki zawartości CRP, bez względu na zmiany poziomu LDL i cholesterolu [35]. Z drugiej strony Nissen i wsp [27] stwierdzili, że
A. Koj
najlepsze długofalowe efekty obserwuje się wśród chorych,
którzy po leczeniu statynami wykazują obniżenie obu wskaźników, tzn CRP i LDL. Podsumowując te badania Ridker [33]
stwierdził, że dopiero po 80 latach od wykrycia CRP białko to osiągnęło status głównego narzędzia badawczego w
działaniach prewencyjnych dotyczących chorób związanych
z miażdżycą, takich jak zawał serca i udar mózgu.
Według Kushnera i wsp.[23] nie należy przeceniać prognostycznej wartości niewielkich zmian poziomu CRP w tzw „niskim odczynie zapalnym” (Low-grade inflammation) chociaż
w schorzeniach reumatologicznych powinny być one brane
pod uwagę w toku terapii.
Intensywne badania nad BOF są ciągle kontynuowane w
chorobach nowotworowych. Merlini i wsp [25] stwierdzili, że
pacjenci z szpiczakiem mnogim wykazujący niski poziom
beta-2-mikroglobuliny i API mają doskonałą prognozę przeżycia ponad 10 lat (wobec średniej wynoszącej 2,5 roku).
Natomiast w przypadku raka nerki krytycznie nastawieni badacze szwedzcy wykazali, że chociaż wszystkie oznaczane
BOF mają pewne znaczenie prognostyczne, to najlepszym
wskaźnikiem pozostaje szybkość sedymentacji erytrocytów [24]. Nowe markery nowotworowe proponowane przez
różnych autorów są opisywane niemal w każdym zeszycie
Diagnostyki Laboratoryjnej [28,48]. Z drugiej strony duży
potencjał tkwiący w białkach ostrej fazy ilustruje publikacja
grupy chińskich badaczy, którzy wykryli związek miedzy
schizofrenią a polimorfizmem haptoglobiny [44]. Według
nich schizofrenii towarzyszy zarówno zmieniona lokalizacja
chromosomalna genu HPT jak też naruszona regulacja jego
ekspresji. W moim odczuciu białka ostrej fazy to nadal kopalnia tematów badawczych i zastosowań diagnostycznych
dla przyszłej zindywidualizowanej („personalizowanej”) medycyny, a dogłębne zrozumienie odczynu zapalnego stanowi nadal podstawę bardzo różnych działań terapeutycznych
[7,36].
Piśmiennictwo
1. Black S, Kushner I, Samols D. C-reactive protein. J Biol Chem
2004; 279: 48487-48490.
2. Bonar E, Dubin A, Bierczynska-Krzysik A i wsp . Identification of
major cellular proteins synthesized in response to interleukin-1
and interleukin-6 in human hepatoma HepG2 cells. Cytokine
2006; 33: 111-117.
3. Costello M, Fiedel BA, Gewurz H. Inhibition of platelet aggregation by native and desialized alpha-1-acid glycoprotein. Nature
1979; 282, 677-678.
4. Coulouarn C, Lefebvre G, Daveau R, i wsp. Genome-wide response of the human Hep3B hepatoma cell to proinflammatory
cytokines, from transcription to translation. Hepatology 2005;
42: 946-955.
5. De Kleijn DPV, Smeets MB, Kemmeren PPC i wsp. Acute phase
protein haptoglobin is a cell migration factor involved in arterial
restructuring. FASEB J 2002;16: 1123-1125.
6. Devaraj S, O’Keefe G, Jialal I. Defining the proinflammatory
phenotype using highly sensitive C-reactive protein levels as the
biomarker. Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4549-4554.
7. Dinarello CA. Anti-inflammatory agents: present and future. Cell
2010, 140: 935-950.
8. Fronczyk A, Majkowska L. Białko C-reaktywne w cukrzycy. Dia-
betol Doświad Kliniczna 2004; 4: 255-260.
9. Fuller GM Fibrinogen: a multifunctional acute phase protein.
In Mackiewicz A, Kushner I, Baumann H. (editors) Acute Phase
Proteins, Molecular Biology, Biochemistry and Clinical Applications, CRC Press, Boca Raton, Ann Arbor, London, Tokyo 1993,
pp 170-183.
10. Huntoon K, Wang Y, Eppolito CA i wsp.The acute phase protein
haptoglobin regulates host immunity. J Leukocyte Biol 2008; 84:
DOI:10.1189/jlb.0208100.
11. Kasprzyk M, Dyszkiewicz W, Zwaruń D, i wsp. Ocena wybranych białek ostrej fazy jako czynników rokowniczych u chorych
leczonych chirurgicznie z powodu niedrobnokomórkowego raka
płuca. Pneumol Alergol Pol 2008; 76: 321-326.
12. Koj A. Reakcja ostrej fazy i klasyfikacja białek ostrej fazy. Diagn
Lab 1985; 21: 261-266.
13. Koj A. Biological functions of acute phase proteins, In Gordon
H, Koj A. (editors): The Acute Phase Response to Injury and
Infection. Elsevier, Amsterdam, New York, Oxford, 1985, pp.
145-160.
14. Koj A, Regoeczi E, Chindemi PA i wsp. Synthesis and turnover
of prothrombin during experimental inflammation in rats. Br J
Exp Path 1984; 65: 691-700.
15. Koj A. Biologiczne funkcje białek ostrej fazy. Diagn Lab 1987;
23:191-208.
16. Koj A, Gauldie J, Baumann H. Biological perspectives of cytokine and hormone networks. In Mackiewicz A, Kushner I, Baumann H (editors): Acute Phase Proteins, Molecular Biology, Biochemistry and Clinical Applications, CRC Press, Boca Raton,
Ann Arbor, London, Tokyo 1993, pp.275-285.
17. Koj A, Korzus E, Baumann H i wsp. Regulation of synthesis of
some proteinase inhibitors in human hepatoma cells HepG2 by
cytokines, hepatocyte growth factor and retinoic acid. Biol Chem
Hoppe Seyler 1993; 374: 193-201.
18. Koj A. Initiation of acute phase response and synthesis of cytokines. Biochim Biophys Acta 1996; 1317: 84-94.
19. Koj A: From the obscure and mysterious acute phase response
to Toll-like receptors and the cytokine network. Current Immunol
Reviews 2008; 4, 199-214.
20. Koj A. Molekularne mechanizmy reakcji ostrej fazy i wrodzonej
odpowiedzi immunologicznej. Przegląd Lek 2010 – w druku.
21. Kushner I: The phenomenon of the acute phase response. Ann
NY Acad Sci 1982, 389; 39-48.
22. Kushner I, Mackiewicz A. The acute phase response: an overview. In Mackiewicz A, Kushner I, Baumann H (editors): Acute
Phase Proteins, Molecular Biology, Biochemistry and Clinical
Applications, CRC Press, Boca Raton, Ann Arbor, London, Tokyo 1993, pp.3-20.
23. Kushner I, Samols D, Magrey M. A unifying biologic explanation
for “high-sensitivity” C-reactive protein and “low-grade” inflammation. Arthritis Care Res. 2010; 62: 442-446.
24. Ljungberg B, Grankvist K, Rasmuson T. Serum acute phase reactants and prognosis in renal cell carcinoma. Cancer 1995; 76:
1435-1439.
25. Merlini G, Perfetti V, Gobbi PG i wsp. Acute phase proteins and
prognosis in multiple myeloma. Br J Haemat 2008; 83: 595-601.
26. Moshage H: Cytokines and the hepatic acute phase response. J
Pathol 1997, 181, 257-266.
27. Nissen SE, Tuzcu ME, Schoenhagen P i wsp. Statin therapy,
LDL cholesterol, C-reactive protein and coronary artery disease.
N Engl J Med 2005; 352: 29-38.
28. Nowak-Sadzikowska J, Jakubowicz J, Rychlik U. Urine CYFRA
21-1 in the diagnostics of bladder cancer patients. Diagn Lab
2009; 45: 87-90.
29. Olivier L, Soury E, Risler H i wsp. A novel set of hepatic mRNAs preferentially expressed during an acute inflammation in
rat represents mostly intracellular proteins. Genomics 1999; 57:
352-364.
13
Białka ostrej fazy - po 25 latach
30. Paradowski M, Szablewski M, Piatas S i wsp. Zaburzenia biochemiczne w przebiegu zespołu uogólnionej odpowiedzi zapalnej (SIRS) i sepsy. Cz.II Laboratoryjne markery wykorzystywane
w diagnostyce i monitorowaniu sepsy. Przegl Epidemiol 2006;
60: 617-625.
31. Pepys MB, Hirschfield GM. C-reactive protein: a critical update.
J Clin Invest 2003; 111: 1805-1812.
32. Pradhan AD, Manson JE, Rifal N, i wsp. C-reactive protein,
interleukin-6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus.
JAMA 2001; 286: 327-334.
33. Ridker PM. C-reactive protein: Eighty years from discovery to
emergence as a major risk marker for cardiovascular disease.
Clin Chem 2009; 55: 200-215.
34. Ridker PM, Buring JE, Cook NR, Rifai N. C-reactive protein, the
metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events.
Circulation 2003; 107: 391-397.
35. Ridker PM,Cannon CP, Morrow D i wsp. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. New Engl J Med 2005;
352: 20-28.
36. Rock KL, Latz E, Ontiveros F, Kono H. The sterile inflammatory
response. Annu Rev Immunol 2010; 28: 321-342.
37. Rose-John S, Scheller J, Elson G, Jones SA. Interleukin-6 biology is coordinated by membrane-bound and soluble receptors:
role in inflammation and cancer. J Leukocyte Biol 2006; 80: 227236.
38. Saldova R, Royle L, Radcliffe CM, i wsp. Ovarian cancer is associated with changes in glycosylation in both acute phase proteins and IgG. Glycobiology 2007; 17: 1344-1356.
39. Salvesen G, Enghild JJ. Proteinase inhibitors: an overview of
their structure and possible function in the acute phase. In Mackiewicz A, Kushner I, Baumann H (editors): Acute Phase Proteins, Molecular Biology, Biochemistry and Clinical Applications,
CRC Press, Boca Raton, Ann Arbor, London, Tokyo 1993, pp
117-145.
40. Sobiesiak M. Acute phase proteins in transplant patients – Review, Transplantazionsmedizin 2003; 15: 25-30.
41. Tilg H, Vannier E, Vachino G, Dinarello CA i wsp Antiinflammatory properties of hepatic acute phase proteins: preferential in-
14
duction of interleukin-1 (IL-1) receptor antagonist over IL-1beta
synthesis by human peripheral blood mononuclear cells. J Exp
Med 1993;176: 1629-1636.
42. Uhlar CM, Whitehead AS. The kinetics and magnitude of the
synergistic activation of the serum amyloid A promoter by IL-1
beta and IL-6 is determined by the order of cytokine addition.
Scand J Immunol 1999; 49: 399-404.
43. Vermeire S, Van Asche G, Rutgeerts P. Laboratory markers in
IBD: useful, magic, or unnecessary toys ? Gut 2006; 55: 426431.
44. Wan C, La Y, Zhu H, i wsp. Abnormal changes of plasma acute
phase proteins in schizophrenia and the relation between
schizophrenia and haptoglobin (Hp) gene. Amino acids 2007;
32: 101-108.
45. Węgrzyn P, Jura J, Kupiec T i wsp. A search for genes modulated by interleukin-6 alone or with interleukin-1beta in HepG2
cells using differential display analysis. Biochim Biophys Acta
2006; 1762: 319-328.
46. Weinstein PS, Skinner M, Sipe JD, i wsp. Acute phase proteins
as tumor markers: the role of SAA, SAP, CRP and CEA as indicators of metastasis in a broad spectrum of neoplastic diseases.
Scand J Immunol 2006; 19: 193-198.
47. Whitmark AJ. A central role for p38 MAPK in the early transcriptional response. BMC Biology 2010, doi:10.1186/1741-7007-847.
48. Wójcik E, Kulpa JK.GRP/ProGRP – nowy marker nowotworowy,
Diagn Lab 2009; 45: 81-86.
49. Zimlichman S, Danon A, Natan I i wsp Serum amyloid A, an
acute phase protein, inhibits platelets activation. J Lab Clin Med
1990; 116: 180-186.
Adres Autora:
Uniwersytet Jagielloński
Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii
Zakład Biochemii Komórki
Gronostajowa 7, 30-387 Kraków
e-mail: [email protected]