Pobierz dokument

RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO
(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:
02.12.2005 05825662.9
(19) PL
(11) PL/EP
(13)
(51)
1819362
T3
Int.Cl.
A61K 47/32 (2006.01)
A61K 9/10 (2006.01)
Urząd Patentowy
Rzeczypospolitej
Polskiej
(54)
(97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono:
04.08.2010 Europejski Biuletyn Patentowy 2010/31
EP 1819362 B1
A61K 31/165 (2006.01)
A61P 27/02 (2006.01)
Tytuł wynalazku:
Preparaty do stosowania miejscowego zawierające nepafenak
(30)
Pierwszeństwo:
02.12.2004 US 20040632562P
(43)
Zgłoszenie ogłoszono:
22.08.2007 w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2007/34
(45)
O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:
31.12.2010 Wiadomości Urzędu Patentowego 2010/12
(73)
Uprawniony z patentu:
ALCON, INC., Hunenberg, CH
(72)
Twórca(y) wynalazku:
PL/EP 1819362 T3
Warren WONG, Fort Worth Texas, US
(74)
Pełnomocnik:
rzecz. pat. Jan Surmiak
KANCELARIA PATENTOWA KULIKOWSKA & KULIKOWSKI SP.J.
SKR. POCZT. 130
00-975 Warszawa
Uwaga:
W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący
udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za
sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
20357/PE/10
EP 1 819 362 B1
Opis
TŁO WYNALAZKU
[0001]
Przedmiotem
stosowania
do oka
wynalazku
są
preparaty
do
miejscowego
zawierające nepafenak. Preparaty według
wynalazku są kompozycjami w postaci zawiesiny.
[0002]
Nepafenak
znany
benzoilofenylooctowy.
innych
jest
również
Miejscowe
amidowych
i
3-benzoilofenylooctowego
jako
stosowanie
estrowych
do
kwas
2-amino-3-
nepafenaku
pochodnych
leczenia
zapaleń
oka
oraz
kwasu
i
bólu
ujawniono w opisie patentowym US 5,475,034. Zgodnie z opisem
patentowym
‘034,
kompozycje
3-benzoilofenylooctowego
postaciach
preparatów
zawierające
można
do
oczu
pochodne
przygotowywać
do
stosowania
w
kwasu
różnych
miejscowego
takich jak roztwory, zawiesiny, żele bądź maście. Kompozycje
te
mogą
zawierać
środki
konserwujące
takie
jak
chlorek
benzalkoniowy oraz środki zagęszczające takie jak karbomery,
hydroksyetyloceluloza i alkohol poliwinylowy.
STRESZCZENIE WYNALAZKU
[0003] Kompozycje według wynalazku stanowią wodne zawiesiny
kompozycji nepafenaku. Kompozycje te zawierają 0,09 – 0,11 %
nepafenaku (wag./obj.). Kompozycje składają się z nepafenaku,
0,4 - 0,6 %
powierzchniowo
karbomeru
(wag./obj.),
czynnego,
środka
niejonowego
regulującego
środka
toniczność
w ilości, która nadaje kompozycji osmolalność w zakresie od
250 do 350 mOsm/kg, środka kontrolującego pH w ilości, która
nadaje
kompozycji
pH
w
zakresie
od
7,0
do
7,8,
wody
oczyszczonej i, ewentualnie, środka konserwującego i środka
chelatującego.
2
SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU
[0004]
O
ile
nie
wskazano
inaczej,
stężenia
wszystkich
składników wyrażono w % wagowo-objętościowych (% wag./obj.)
[0005]
Nepafenak
wytwarzany
jest
znanymi
znanym
sposobami.
związkiem.
Zobacz,
na
Może
on
przykład,
być
opisy
patentowe US 5,475,034 oraz US 4,313,949. Kompozycje będące
przedmiotem
niniejszego
wynalazku
zawierają
0,09 – 0,11 %
nepafenaku, a korzystnie 0,1 % nepafenaku.
[0006]
Oprócz
wynalazku
nepafenaku,
zawierają
zagęszczający
kompozycje
również
lub
zawiesinowe
karbomer
wzmacniający
jako
fizyczną
według
środek
stabilność
kompozycji. Karbomery odpowiednie do stosowania w niniejszym
wynalazku znane są również jako „polimery karboksywinylowe”
lub karboksypolimetylen. Są one komercyjnie dostępne, np. od
Noveon, Inc. (Cleveland, Ohio) pod nazwą handlową Carbopol®.
Polimery
karbopolowe
to
usieciowane
polimery
kwasu
akrylowego. Łańcuchy polimeru kwasu akrylowego są poprzecznie
sieciowane
Kopolimery
allilosacharozą
karbopolowe
zmodyfikowane
przez
lub
to
allilopentaerytrytolem.
polimery
kwasu
alkilo(C10-30)akrylany
oraz
akrylowego,
poprzecznie
usieciowane allilopentaerytrytolem. Korzystnym karbomerem do
stosowania w kompozycjach według wynalazku jest polimer kwasu
akrylowego
poprzecznie
usieciowany
allilosacharozą
lub
allilopentaerytrytolem – jest on komercyjnie dostępny jako
Carbopol®
974P.
Stężenie
karbomeru
w
kompozycji
według
wynalazku wynosi od 0,4 do 0,6 %, korzystnie 0,5 %.
[0007]
Kompozycje
okulistycznie
czynny.
dopuszczalny
Znanych
niejonowych
według
jest
środków
wynalazku
niejonowy
wiele
zawierają
ponadto
środek
powierzchniowo
okulistycznie
dopuszczalnych
powierzchniowo
czynnych.
Odpowiednie
3
niejonowe środki powierzchniowe czynne obejmują, lecz nie są
do
nich
ograniczone,
etylenosorbitanu
takie
tyloksapol;
jak
estry
polisorbat
20,
polioksy-
polisorbat
60
i polisorbat 80; polietoksylowane oleje rycynowe takie jak
Cremophor
EL;
polietoksylowane
uwodornione
oleje
rycynowe
takie jak HCO-40; oraz poloksamery. Najbardziej korzystnym
środkiem powierzchniowo czynnym jest tyloksapol. W przypadku
tyloksapolu,
środek
powierzchniowo
czynny
obecny
jest
zazwyczaj w ilości od 0,001 do 0,05 %, korzystnie 0,01 %.
[0008]
Oprócz
nepafenaku,
powierzchniowo
czynnego,
zawierają
okulistycznie
toniczność.
toniczność
karbomeru
niejonowego
środka
kompozycje
według
wynalazku
dopuszczalny
środek
regulujący
środki
regulujące
Okulistycznie
obejmują,
i
lecz
dopuszczalne
nie
są
do
nich
ograniczone,
chlorki metali i niejonowe środki regulujące toniczność takie
jak mannitol. Korzystne chlorki metali stanowią te, które
obecne są w ludzkich łzach takie jak chlorek sodu, chlorek
potasu,
chlorek
wapnia
i
chlorek
magnezu.
Ilość
środka
regulującego toniczność w kompozycji według wynalazku to taka
ilość, która nadaje kompozycji osmolalność w zakresie od 250
do 350 mOsm/kg, korzystnie od 270 do 315 mOsm/kg. Najbardziej
korzystne
W
jest
najbardziej
połączenie
korzystnym
chlorku
wariancie
sodu
i
wykonania
mannitolu.
wynalazku,
gdzie środek regulujący toniczność stanowi połączenie chlorku
sodu i mannitolu, ilość chlorku sodu to korzystnie 0,3 % 0,5 % a ilość mannitolu to 2 – 3 %, przy czym najbardziej
korzystna ilość chlorku sodu to 0,4 % a najbardziej korzystna
ilość mannitolu to 2,4 %.
[0009] Kompozycje według wynalazku mają pH w zakresie od 7,0
do 7,8.
Korzystnie,
pH
kompozycji
wynosi
7,3 – 7,7,
4
a najbardziej
korzystnie
okulistycznie
dopuszczalny
7,5.
środek
Kompozycje
zawierają
regulujący
pH
w
celu
nadania kompozycji pożądanego pH. Okulistycznie dopuszczalne
środki regulujące pH są znane i obejmują, lecz nie są do nich
ograniczone, kwas solny (HCl) i wodorotlenek sodu (NaOH).
[0010]
Kompozycje
według
wynalazku
mogą
zawierać
okulistycznie dopuszczalny środek konserwujący. Okulistycznie
dopuszczalne środki konserwujące są znane i obejmują, lecz
nie są do nich ograniczone, halogenki benzalkoniowe takie jak
chlorek benzalkoniowy, polikwaternium-1 i ditlenek chloru.
W
przypadku
korzystnie
chlorku
obecny
benzalkoniowego,
jest
w ilości
od
środek
0,001
konserwujący
do
0,01 %,
najbardziej korzystnie 0,005 %.
[0011]
może
Środek chelatujący jest również składnikiem, który
ale
nie
musi
wchodzić
w
skład
kompozycji
według
wynalazku. Odpowiednie środki chelatujące obejmują disodową
sól kwasu etylenodiaminotetraoctowego, trisodową sól kwasu
etylenodiaminotetraoctowego,
tetrasodową
sól
kwasu
etylenodiaminotetraoctowego oraz pentaoctan dietylenoaminy.
Najbardziej
korzystna
jest
disodowa
sól
kwasu
etylenodwuaminoczterooctowego. Jeśli środek chelatujący jest
obecny w kompozycji, to zazwyczaj w ilości od 0,001 do 0,1 %.
W przypadku disodowej soli kwasu etylenodiaminotetraoctowego,
środek chelatujący korzystnie obecny jest w stężeniu 0,01 %.
[0012]
Przedstawione
poniżej
przykłady
mają
na
celu
zilustrowanie, lecz nie ograniczenie, niniejszego wynalazku.
Preparaty A, C, D, E, F, G, I stanowią przykłady porównawcze.
5
Przykład 1
[0013]
Przygotowano
preparaty
wskazane
w
Tabeli
1A
a następnie porównywano szybkość z jaką przenikają one przez
rogówkę in vitro. Szybkość przenikania przez rogówkę oceniano
w
łaźni
wodnej
z
aparatem
perfuzyjnym
stosując
świeżo
wyizolowane rogówki królika zgodnie z metodą opisaną przez
Ke
i
in.,
wyniki
Inflammation,
dotyczące
24(4): 371-384
przenikania
przez
(2000).
rogówkę
Uzyskane
przedstawiono
w Tabeli 1B.
TABELA 1A
PREPARAT
A
SKŁADNIK
B
% (wag./obj.) % (wag./obj.)
Nepafenak
0,1
0,1
Carbopol 974P
0,35
0,5
Chlorek sodu
0,4
0,4
Mannitol
2,4
2,4
Tyloksapol
0,01
0,01
EDTA
0,01
0,01
Chlorek benzalkoniowy
0,01
0,01
q.s. pH 7,5
q.s. pH 7,5
q.s. 100
q.s. 100
NaOH/HCl
Oczyszczona woda
TABELA 1B
PREPARAT
SZYBKOŚĆ PRZENIKANIA PRZEZ ROGÓWKĘ (nM/min)
(Średnia ± SD)
A
10,7 ± 0,6 (n=4)*
B
17,2 ± 1,2 (n=4)*
* Różnica istotna statystycznie (p < 0,001).
6
Przykład 2
[0014]
Przygotowano
preparaty
wskazane
w
Tabeli
2A
a następnie porównywano szybkość z jaką przenikają one przez
rogówkę in vitro. Uzyskane wyniki dotyczące przenikania przez
rogówkę przedstawiono w Tabeli 2B.
TABELA 2A
PREPARAT
C
SKŁADNIK
D
E
% (wag./obj.) % (wag./obj.) % (wag./obj.)
Nepafenak
0,3
0,3
0,3
Carbopol 974P
0,35
0,35
0,5
Chlorek sodu
0,4
0,4
0,4
Mannitol
2,4
2,4
2,4
Tyloksapol
0,01
0,01
0,01
EDTA
0,01
0,01
0,01
Chlorek benzalkoniowy
0,005
0,01
0,01
q.s. pH 7,5
q.s. pH 7,5
q.s. pH 7,5
q.s. 100
q.s. 100
q.s. 100
NaOH/HCl
Oczyszczona woda
TABELA 2B
PREPARAT
SZYBKOŚĆ PRZENIKANIA PRZEZ ROGÓWKĘ (nM/min)
(Średnia ± SD)
C
63,8 ± 8,9 (n=4)*
D
65,2 ± 15,0 (n=3)*
E
61,4 ± 10,5 (n=5)*
* Brak różnicy statystycznej pomiędzy preparatami C, D i E
7
Przykład 3
[0014]
Przygotowano
preparaty
wskazane
w
Tabeli
3A
a następnie porównywano szybkość z jaką przenikają one przez
rogówkę in vitro. Uzyskane wyniki dotyczące przenikania przez
rogówkę przedstawiono w Tabeli 3B.
TABELA 3A
PREPARAT
F
SKŁADNIK
G
H
% (wag./obj.) % (wag./obj.) % (wag./obj.)
Nepafenak
0,1
0,1
0,1
Carbopol 974P
0,35
0,35
0,5
Chlorek sodu
0,4
0,4
0,4
Mannitol
2,4
2,4
2,4
Tyloksapol
0,01
0,01
0,01
EDTA
0,01
0,01
0,01
Chlorek benzalkoniowy
0,005
0,01
0,01
q.s. pH 7,5
q.s. pH 7,5
q.s. pH 7,5
q.s. 100
q.s. 100
q.s. 100
NaOH/HCl
Oczyszczona woda
TABELA 3B
PREPARAT
SZYBKOŚĆ PRZENIKANIA PRZEZ ROGÓWKĘ (nM/min)
(Średnia ± SD)
F
13,9 ± 4,4 (n=4)*
G
9,9 ± 5,87 (n=4)**
H
20,8 ± 2,4 (n=5)
Różnica istotna statystycznie pomiędzy preparatami F i H
(p = 0,02).
** Różnica istotna statystycznie pomiędzy preparatami G i H
(p = 0,007).
Brak różnicy statystycznej pomiędzy preparatami F i G.
*
8
Przykład 4
[0014]
Przygotowano
preparaty
wskazane
w
Tabeli
4A
a następnie porównywano szybkość z jaką przenikają one przez
rogówkę in vitro. Uzyskane wyniki dotyczące przenikania przez
rogówkę przedstawiono w Tabeli 4B.
TABELA 4A
PREPARAT
I
SKŁADNIK
J
% (wag./obj.) % (wag./obj.)
Nepafenak
0,1
0,1
Carbopol 974P
0,35
0,5
Chlorek sodu
0,4
0,4
Mannitol
2,4
2,4
Tyloksapol
0,01
0,01
EDTA
---
---
Chlorek benzalkoniowy
---
---
q.s. pH 7,5
q.s. pH 7,5
q.s. 100
q.s. 100
NaOH/HCl
Oczyszczona woda
TABELA 4B
PREPARAT
SZYBKOŚĆ PRZENIKANIA PRZEZ ROGÓWKĘ (nM/min)
(Średnia ± SD)
I
12,0 ± 1,9 (n=4)*
J
18,3 ± 2,20 (n=4)*
* Różnica istotna statystycznie (p = 0,005).
9
[0017] Dane przedstawione w przykładach 1 - 4 pokazują, że
w przypadku kompozycji zawierających nepafenak w stężeniu
0,3 %,
ilość
wpływu
W
karbomeru
na
nie
szybkość
przeciwieństwie
do
miała
statystycznie
przenikania
tego,
w
przez
przypadku
istotnego
rogówkę.
kompozycji
zawierających nepafenak w stężeniu 0,1 %, ilość karbomeru
miała
statystycznie
istotny
wpływ.
Spośród
kompozycji
zawierających nepafenak w stężeniu 0,1 %, te które zawierały
karbomer w stężeniu 0,5 % wykazywały znacznie wyższą szybkość
przenikania przez rogówkę w porównaniu do kompozycji, które
zawierały karbomer w stężeniu 0,35 %.
Przykład 5
Kompozycja do stosowania miejscowego do oka
[0018]
SKŁADNIK
% (wag./obj.)
Nepafenak
0,1
Chlorek benzalkoniowy
0,005
Carbomer 974P
0,5
Tyloksapol
0,01
EDTA
0,01
Mannitol
2,4
Chlorek sodu
0,4
NaOH/HCl
Oczyszczona woda
q.s. pH 7,3-7,7
q.s. do 100
20357/PE/10
EP 1 819 362 B1
Zastrzeżenia patentowe
1. Kompozycja do podawania miejscowego do oka zawierająca
a) 0,09 - 0,11 % (wag./obj.) nepafenaku;
b) 0,4 – 0,6 % (wag./obj.) karbomeru;
c) niejonowy środek powierzchniowo czynny;
d) środek
regulujący
toniczność,
w
ilości
zapewniającej kompozycji osmolalność w zakresie od
250 do 350 mOsm/kg;
e) środek
regulujący
pH
w
ilości,
zapewniającej
kompozycji pH w zakresie od 7,0 do 7,8; oraz
f) wodę,
przy czym kompozycja może dodatkowo zawierać składnik
wybrany z grupy składającej się ze środka konserwującego
i środka chelatującego.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera
0,1 % (wag./obj.) nepafenaku.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera
0,5 % (wag./obj.) karbomeru.
4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że karbomer
stanowi polimer kwasu akrylowego poprzecznie usieciowany
allilosacharozą lub allilopentaerytrytolem.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że niejonowy
środek powierzchniowo czynny stanowi tyloksapol.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera
0,01 % (wag./obj.) tyloksapolu.
11
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek
regulujący toniczność wybrany jest z grupy składającej
się z chlorków metali i mannitolu.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że środek
regulujący toniczność obejmuje chlorek sodu i mannitol.
9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera
0,3
–
0,5 %
(wag./obj.)
chlorku
sodu
i
2
–
3
%
(wag./obj.) mannitolu.
10.
Kompozycja
zawiera
0,4
według
%
zastrz.
(wag./obj.)
9,
znamienna
chlorku
sodu
tym,
i
że
2,4 %
(wag./obj.) mannitolu.
11.
Kompozycja
według
zastrz.
1,
znamienna
tym,
że
środek regulujący pH wybrany jest z grupy składającej
się z kwasu solnego i wodorotlenku sodu.
12.
Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że pH
kompozycji wynosi 7,3 – 7,7.
13.
Kompozycja
zawiera
według
zarówno
zastrz.
środek
1,
znamienna
konserwujący
jak
tym,
i
że
środek
chelatujący.
14.
Kompozycja
według
zastrz.
1,
znamienna
tym,
że
środek konserwujący wybrany jest z grupy składającej się
z
halogenków
benzalkoniowych;
polikwaternium-1
i ditlenku chloru.
15.
Kompozycja
według
zastrz.
1,
znamienna
tym,
że
środek konserwujący stanowi chlorek benzalkoniowy.
16.
Kompozycja
według
zastrz.
15,
znamienna
tym,
że
tym,
że
zawiera 0,005 % chlorku benzalkoniowego.
17.
Kompozycja
według
zastrz.
1,
znamienna
środek chelatujący wybrany jest z grupy składającej się
z
disodowej
soli
kwasu
etylenodiaminotetraoctowego,
12
trisodowej
soli
kwasu
etylenodiaminotetraoctowego,
tetrasodowej soli kwasu etylenodiaminotetraoctowego oraz
pentaoctanu dietylenoaminy.
18.
Kompozycja
według
zastrz.
17,
znamienna
tym,
że
zawiera 0,001 – 0,1 % (wag./obj.) disodowej soli kwasu
etylenodiaminotetraoctowego.
19.
Kompozycja
określona
w
zastrz.
1,
do
leczenia
stanów zapalnych oka u pacjenta.
20.
Kompozycja składająca się z
a) 0,1 % (wag./obj.) nepafenaku;
b) 0,5 % (wag./obj.) karbomeru;
c) 0,01 % (wag./obj.) tyloksapolu;
d) 0,4 % (wag./obj.) chlorku sodu;
e) 2,4 % (wag./obj.) mannitolu;
f) środka
regulującego
pH,
w
ilości
zapewniającej
kompozycji pH w zakresie od 7,3 do 7,7;
g) 0,005 % (wag./obj.) chlorku benzalkoniowego;
h) 0,01 % disodowej soli kwasu etylenodiaminotetraoctowego; oraz
i) oczyszczonej wody.
do miejscowego stosowania do oka.
20357/PE/10
EP 1 819 362 B1
DOKUMENTY PRZYTOCZONE W OPISIE
Lista przytoczonych przez Zgłaszającego dokumentów została
zamieszczona wyłącznie do informacji czytelnika i nie stanowi
części składowej europejskiego dokumentu patentowego. Została
ona
zestawiona
z
największą
starannością;
EUP
nie
ponosi
jednakże żadnej odpowiedzialności za ewentualne błędy lub
braki.
Literatura patentowa przytoczona w opisie
• US 5475034 A [0002] [0005]
• US 4313949 A [0005]
Literatura niepatentowa przytoczona w opisie
• Ke et al. Inflammation, 2000, vol. 24 (4), 371-384 [0013]